儿童耳念珠菌感染诊治进展2026

儿童耳念珠菌感染诊治进展2026耳念珠菌是一种新兴的多重耐药性真菌，2009年首次在日本被报道，2011年韩国学者通过回顾既往病例首次报道了3例耳念珠菌引起的真菌血症（其中2例为儿童），证实了耳念珠菌能够引起侵入性感染［1］。耳念珠菌存在多重耐药，可导致深部组织侵袭性感染且病死率高，在2019年被美国疾病控制与预防中心列入抗菌药物耐药性紧急威胁清单。在2022年，世界卫生组织针对侵袭性真菌病颁布了“真菌重点病原体清单”，将19种真菌病原菌划分为三个等级，其中耳念珠菌被列入最高优先级［2］。耳念珠菌感染早期诊断困难，易发生误诊、漏诊，同时由于各国检测耳念珠菌的能力存在差异，儿童耳念珠菌的感染情况可能被低估。本文对儿童耳念珠菌感染的现状与研究进展进行综述，供儿科医生参考。1

流行病学自2009年首次报道以来，耳念珠菌感染已在全球六大洲的60余个国家被报道［3］，目前在南美洲、亚洲、欧洲、非洲共报告了约300例儿童病例［4］。由于儿童病例数量有限，相关流行病学研究尚不充分。Cook等［5］开展了一项关于低收入及中等收入国家新生儿侵袭性念珠菌病的研究，其中来自印度及南非的调查表明耳念珠菌是念珠菌血症的第三大病原体（占14%），感染人群以早产儿（中位胎龄30周）为主，其中73%的患儿出生体重大于1000g，所有病例均为血流感染。该研究还提示耳念珠菌对氟康唑的耐药率为88%，对两性霉素B的耐药率为85%，对棘白菌素类药物敏感。新生儿侵袭性念珠菌病中，耳念珠菌感染的粗病死率约为45%，与非耳念珠菌感染的粗病死率（43%）相当，而延迟诊断可能导致30d病死率达到35.2%。另外，在Singhal等［6］开展的一项关于新生儿及儿童侵袭性念珠菌病的研究中，耳念珠菌已成为侵袭性念珠菌病的首要病原体，占总体病例的37%，在新生儿念珠菌感染中占比66%。所有感染耳念珠菌的新生儿胎龄均大于34周，其中50%为足月儿，且63%的感染与心脏手术相关。耐药性方面，该研究提示印度的耳念珠菌对氟康唑的耐药率为100%，对两性霉素B的耐药率为71%，而对棘白菌素类药物敏感。在新生儿及儿童的侵袭性念珠菌病中，耳念珠菌感染的病死率为30%，高于非耳念珠菌感染。南美洲儿童耳念珠菌感染的研究则提示耳念珠菌感染呈区域性爆发，以哥伦比亚（85%病例）和委内瑞拉为主要疫区。感染人群以新生儿（中位年龄16d）和早产儿（50%）为主，感染类型以血流感染为主（50%~100%）。该研究提示南美洲耳念珠菌对氟康唑的耐药率为16%~30%，对两性霉素B的耐药率为22%~100%，对棘白菌素类药物敏感。该研究还提示耳念珠菌感染30d病死率高达38%~41%［4］。我国目前共报道了3例儿童耳念珠菌感染病例。Chen等［7］报道了新生儿重症监护室2例由耳念珠菌感染引发的真菌血症病例，2例患儿分别为男性早产儿（出生体重0.94kg）与女性早产儿（出生体重0.96kg），均为血培养确诊，2例患儿均因对氟康唑治疗反应不佳，换用伊曲康唑后治愈。2株耳念珠菌经系统发育分析确认为分支Ⅲ，药敏试验显示对氟康唑耐药，对伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑及卡泊芬净敏感。Yang等［8］报道了一例14岁男性患儿，因急性髓系白血病M2型接受造血干细胞移植，出现尿液絮状物后进行尿培养，被诊断为耳念珠菌感染，该耳念珠菌经系统发育分析确认为分支Ⅰ。抗真菌药物敏感性测试表明该耳念珠菌对氟康唑耐药，对棘白菌素类药物和两性霉素B敏感。该患儿经两性霉素B治疗后好转。2

病原学耳念珠菌属于棒孢酵母菌属念珠菌分支，以卵圆形或长圆形酵母孢子为形态特征，可分为聚集型及非聚集型［9］。系统发育分析已确认耳念珠菌具有6个主要进化支（CladeⅠ~Ⅵ），分布于南亚、东亚、非洲、南美、伊朗及新加坡等地［10］。耳念珠菌环境适应性强，可在37℃~42℃及含10%NaCl的高盐培养基中生长，可在塑料表面存活数周，并能分泌磷脂酶、蛋白酶及溶血素［9］。与白色念珠菌不同，耳念珠菌不依赖消化道定植，而是通过皮肤入侵引发感染。腋窝、腹股沟、鼻腔、指尖/手掌、趾蹼和肛周是主要定植部位，定植患者是重要传染源［11］。共用设备和医护人员接触为主要传播途径［12］。鸟类等迁徙动物可能是传播媒介，且在狗耳道、蝾螈皮肤等动物样本中检测到耳念珠菌序列，提示耳念珠菌存在潜在动物宿主［13］。耳念珠菌较其他常见念珠菌有显著不同，常对唑类、棘白菌素类及多烯类药物中的一种或多种耐药。耳念珠菌感染在儿科患者中有显著的重症倾向，引起重症的因素包括严重基础疾病、全肠外营养、广谱抗生素应用、早产史、低出生体重、侵入性医疗操作等［5］。系统发育分析表明国外多以分支Ⅰ和Ⅴ为主，而我国目前报道的儿童感染病例则主要为分支Ⅰ和Ⅲ［4，7-8］。既往研究揭示成人耳念珠菌感染以肾脏和心脏受累为主，儿童则以肝脏和中枢神经系统受累为主，可能与儿童肝窦内皮细胞及血脑屏障未成熟有关［14］。儿童感染以血流感染最常见，其次为皮肤定植，其他感染包括脑膜炎、心内膜炎、腹膜炎、尿路感染和中耳炎等［4］。3

致病机制耳念珠菌的致病与传播与多重耐药、免疫调节、环境适应及基因组快速进化有关。3.1

耐药机制一方面，ATP结合盒转运蛋白和主要易化子超家族转运蛋白过表达可促进药物外排，降低胞内浓度，通过DINOR应激通路调控基因组稳定性和氧化应激增强耐药性［15］；另一方面，基因突变可通过改变药物靶点介导耐药性，例如，ERG11基因突变影响唑类药物的结合能力，FKS1基因与棘白菌素类耐药相关，ERG家族基因变异则导致多烯类抗菌药物敏感性下降，而FUR1基因突变则与核苷类似物的结合能力改变有关。这些基因的结构变异和拟性重组机制不仅加速了耐药基因的传播，也增强了真菌在医院环境中的适应性进化［16］。3.2

宿主免疫调节机制耳念珠菌的细胞壁甘露聚糖具有独特的低分子量双磷酸化结构，可显著降低宿主模式识别受体的亲和力，从而降低被免疫识别的可能性。同时，β-葡聚糖可进一步降低吞噬信号激活的可能性。在细胞层面，耳念珠菌可抵抗中性粒细胞的吞噬、活性氧杀伤并影响胞外诱捕网形成，并在巨噬细胞内通过耗竭葡萄糖诱导细胞死亡，同时抑制IL-1β等炎症因子分泌。此外，耳念珠菌在皮肤和生物膜微环境中形成高负荷定植，通过胞外囊泡传递耐药因子并物理阻隔免疫攻击，利用毛囊深层定植逃避局部清除。耳念珠菌虽诱导强促炎反应，但伴随高表达IL-1RA和IL-10抑制炎症进程，使细胞因子应答失衡［11］。3.3

环境适应与传播机制耳念珠菌在环境中的持久存活与传播是其暴发流行的关键。首先，耳念珠菌在营养稀缺的表面（如医用口罩、医用手套、医用胶带等）可形成巨型脂滴，并通过储存的甘油三酯与固醇酯重塑细胞壁来增强代谢缓冲能力，这使其对高温、干燥、抗真菌药物及宿主抗菌肽的耐受性显著增强，并最终促进了耳念珠菌在肾脏、脑部及皮肤的高效定植［17］。其次，耳念珠菌在高盐环境刺激下可形成假菌丝，可增强对组织的穿透能力和对环境的适应性，并与温度耐受性协同促进对宿主的侵袭［18］。最后，耳念珠菌可通过成熟生物膜主动释放分散细胞，这些分散细胞脱离生物膜后不再恢复浮游状态，并可形成“超活性生物膜”，增强医疗器械的定植风险［19］。3.4

基因组不稳定性与进化适应性耳念珠菌通过快速的基因组进化（如单核苷酸多态性和染色体重排）来增强其致病性与耐药性。这种进化赋予了其高度的表型多样性，使其能够更好地适应宿主微环境［16］。同时，在长期药物暴露和免疫筛选下，DINOR等基因可通过调控DNA修复或表观遗传修饰进一步增强耳念珠菌的生存优势，并可驱动毒力因子富集，最终形成宿主-病原体共进化模式［15］。4

儿童耳念珠菌感染的诊断方法及进展耳念珠菌感染的快速、准确诊断对儿童患者的临床管理和感染控制至关重要。耳念珠菌血症患者的血清（1-3）-β-D-葡聚糖水平显著低于其他常见念珠菌感染患者的血清水平，且血清（1-3）-β-D-葡聚糖检测阈值较低，导致血清（1-3）-β-D-葡聚糖检测灵敏度不足，需结合分子检测以提高诊断准确性［20］。目前可选择的诊断方法包括分子生物学技术、质谱分析等。4.1

分子生物学技术分子生物学技术是耳念珠菌检测的核心手段。首先，对于耳念珠菌筛查，LeonhardqPCR（敏感度/特异度100%）和CHROMagarCandidaPlus培养基42℃培养（高载量下的敏感度83%）是可靠的方法。对于低流行区，首选培养法，暴发调查时需采用qPCR以提升低载量检出率［21］。其次，转录间隔区测序可快速鉴定耳念珠菌，适合常规实验室开展［22］。此外，基于GeneXpert平台的检测卡匣的临床检验技术，可实现从样本处理到核酸扩增全自动化，可进行快速（<1h）、高灵敏度/特异性的检测，适用于即时筛查，有助于感染控制与暴发预防，减少对复杂实验室设施的依赖，提升防控响应速度［23］。最后，下一代测序（nextgenerationsequencing，NGS）是一种可对数十亿个DNA片段独立和同时进行高通量、大规模并行测序的方法，包括全基因组测序（wholegenomesequencing，WGS）和宏基因组测序（metagenomicsnextgenerationsequlencing，mNGS）等。WGS是耳念珠菌基因分型的“金标准”，可区分不同进化支系及院内暴发中的特定菌株，为流行病学溯源提供证据，但成本高且检测周期长，目前主要用于科学研究或复杂病例的深入分析［4］。mNGS可实现直接对患者标本进行泛核酸检测，无需病原体的培养，对协同感染及耐药基因的检测具有明显优势，但较高的检测成本同样限制其临床应用［24］。4.2

质谱技术基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱可快速鉴定临床分离株，但其准确性高度依赖数据库的更新与完善。由于耳念珠菌与相近物种（如希木龙念珠菌）的质谱特征存在重叠，需持续优化数据库以避免误判［25］。5

儿童耳念珠菌感染的治疗及进展5.1

儿童耳念珠菌感染治疗耳念珠菌的多重耐药性使儿童患者的治疗选择受限，因此抗真菌治疗需综合考量药物安全性、耐药谱及年龄适应性［26］。目前国内暂无针对儿童耳念珠菌感染的治疗指南。结合国外指南及研究，建议对于新生儿及小于2月龄的婴儿，尤其对于可能存在中枢神经系统感染的早产儿或新生儿，首选药物为两性霉素B脱氧胆酸盐。排除中枢神经系统感染的患儿可谨慎使用棘白菌素类药物。对于大于2月龄的儿童，首选药物为棘白菌素类药物。棘白菌素治疗5d后菌血症未缓解，可换用两性霉素B脂质体。针对无并发症的侵袭性感染，治疗应持续至血培养转阴后至少2周，并结合临床效果调整治疗；对于复杂感染，治疗时间需延长（通常4~6周），具体由感染部位和疗效决定［4，27-28］。5.2

儿童耳念珠菌感染的治疗进展5.2.1

非抗真菌药物治疗首先，抗菌肽通过破坏细胞膜和干扰液泡稳态发挥强效杀菌作用［29］。其次，金属纳米颗粒、金属氧化物纳米颗粒、药物载体系统等纳米技术通过多种机制作用克服耐药性，降低毒性，并适用于局部和系统治疗［30］。另外，兰索拉唑通过干扰真菌呼吸链，恢复两性霉素B对耐药耳念珠菌的杀菌活性，降低两性霉素B的剂量需求，可能减少其肾毒性等不良反应［31］。5.2.2

抗真菌药物治疗首先，经分子对接与动力学模拟验证，通过人工智能平台设计的新型化合物Hit-960对耳念珠菌聚合酶具有高亲和力及稳定性［32］。其次，三种新型抗真菌药物（Fosmanogepix、Ibrexafungerp、Rezafungin）在体外和早期临床试验中表现出对耳念珠菌的良好抗真菌活性，可能成为耐药感染患者的重要选择［33］。另外，芳基脒类化合物T-2307，通过抑制真菌细胞呼吸链中的复合物Ⅲ和复合物Ⅳ，破坏线粒体膜电位，导致能量代谢中断，最终诱导细胞死亡，而且上述独特机制为针对耳念珠菌耐药性的药物开发提供了新路径［33］。6

儿童耳念珠菌的感染控制儿童耳念珠菌感染的控制需要采取综合性措施：（1）及时移除或更换侵入性装置以降低病死率；（2）对脓肿或积液进行外科引流或穿刺引流，以减轻真菌负荷并提升药物疗效；（3）严格管理抗生素使用，停用非必要药物、实施降阶梯治疗并优先选择窄谱抗生素；（4）逐步减量或停用糖皮质激素以降低免疫抑制风险；（5）早期启动肠内营养以