人工合成抗菌药专家讲座

人工合成抗菌药喹诺酮类抗菌药磺胺类抗菌药其它合成类抗菌药抗菌增效剂硝基呋喃类药品硝基咪唑类药品第1页喹诺酮类（quinolones）含有4-喹诺酮母核人工合成抗菌药喹诺酮类药品分为四代第一、二代（六、七十年代）萘啶酸和吡哌酸仅对革兰阴性菌含有中等抗菌活性，仅用于泌尿道和肠道感染第三代（八十年代）诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星（早期氟喹诺酮类）对革兰阴性菌综合临床疗效已超出青霉素族，到达第一、二代头孢菌素疗效第2页喹诺酮类（quinolones）喹诺酮类药品分为四代第三代（九十年代）司帕沙星、左氧氟沙星、格帕沙星（新氟喹诺酮类）抗菌谱扩大，含有较高安全性和较长t1/2，综合临床疗效已到达或超出第三代头孢菌素第四代（九十年代后）克林沙星、加替沙星增加了抗厌氧菌活性，对绝大多数致病菌综合临床疗效已经到达或超出β内酰胺类抗生素第3页喹诺酮类（quinolones）第4页喹诺酮类（quinolones）构效关系在4-喹诺酮母核N1、C3、C6、C7、C8引入不一样基团，形成各具特点喹诺酮类增强抗菌活性：C6引入氟扩大抗菌谱：N1环丙基(支、衣，环丙、司氟、莫西、加替沙星)；C7哌嗪环(铜绿、金葡，诺氟、环丙、依诺沙星)提升药品脂溶性：C7甲基哌嗪环(F、穿透，氧氟、左氧氟沙星)；C7甲基哌嗪环及C8氯或氟(F、t1/2，洛美、氟罗沙星)第5页喹诺酮类（quinolones）构效关系与金属离子络合而降低口服F：C3羧基、C4羰基易与食物中Fe2+、Ca2+、Mg2+、Al3+等金属离子络合影响药品胃肠吸收；但又是DNA盘旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物必需基团。光敏反应：C8氯或氟(司氟、氟罗、洛美沙星)；C8甲氧基(G+、光敏，莫西、加替沙星)中枢神经系统毒性:与C7取代基团相关；与茶碱或NSAID适用时易出现第6页喹诺酮类（quinolones）体内过程吸收：口服吸收好。食物普通不影响药品口服吸收，但可使达峰时间延迟。与富含Fe2+、Ca2+、Mg2+食物同服可降低药品生物利用度分布：血浆蛋白结合率均较低。组织和体液中药品分布广泛，肺脏、肾脏、前列腺组织、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞中药品浓度均高于血药浓度。不过，脑脊液、骨组织和前列腺液中药品浓度低于血药浓度第7页喹诺酮类（quinolones）消除：药品消除方式互不相同。培氟沙星主要由肝脏代谢并经过胆汁排泄。氧氟沙星和洛美沙星主要(80%以上)以原形经肾脏排出。其它多数药品肝、肾消除两种方式均同等主要。第8页喹诺酮类（quinolones）抗菌作用第3代和第4代喹诺酮类属于广谱杀菌药抗菌谱广，杀菌浓度相当于最低抑菌浓度(MIC)2～4倍第一代：抑制部分G-细菌感染，抗菌谱窄第二代：对G-杆菌有较强作用，对G+菌也有一定抗菌活性第9页喹诺酮类（quinolones）抗菌作用第三代：抗菌谱广,抗菌作用增强对G-细菌如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、痢疾志贺菌、伤寒沙门菌、沙雷菌属、产气荚膜梭菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等含有较强抗菌作用对G+细菌如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓溶血性链球菌等都有显著抗菌作用第10页喹诺酮类（quinolones）抗菌作用第四代抗菌作用更强，保留对多数G+菌和G-菌良好抗菌活性，对G+菌作用深入增强对结核分枝杆菌、军团菌、支原体和衣原体杀灭作用深入增强尤其提升了对厌氧菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属和厌氧芽胞梭菌属抗菌活性第11页喹诺酮类（quinolones）抗菌作用特点对大多数需氧革兰阴性菌含有相同而良好抗菌活性，一些品种对铜绿假单胞菌活性增强对革兰阳性需氧菌作用显著增强对厌氧菌、分枝杆菌、军团菌及衣原体也有良好作用一些品种对含有多重耐药性菌株也有较强抗菌活性

第12页喹诺酮类（quinolones）抗菌机制G-

喹诺酮类药品作用于DNA盘旋酶A亚基，经过抑制其切口和封口功效而妨碍细菌DNA合成，最终造成细菌死亡G+喹诺酮类药品作用于拓扑异构酶Ⅳ,经过抑制该酶，妨碍DNA复制后期姐妹染色体分离第13页喹诺酮类（quinolones）第14页喹诺酮类（quinolones）第15页喹诺酮类（quinolones）抗菌机制诱导DNASOS修复，引发DNA错误复制，从而造成基因突变，造成细菌死亡使细菌产生新肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而改变了细胞壁肽聚糖成份，最终造成细菌产生溶菌抗菌后效应第16页喹诺酮类（quinolones）耐药性及产生机制gyrA基因突变，引发细菌DNA盘旋酶A亚基变异，降低了DNA盘旋酶对喹诺酮类亲和力A亚基83位氨基酸突变为亮氨酸或色氨酸后，A亚基局部构象发生改变，形成高度耐药菌株第17页喹诺酮类（quinolones）耐药性及产生机制cfxB和nfxB基因突变，使特异孔道蛋白（喹诺酮类进入菌体通道）表示降低，细菌细胞膜通透性下降，致使喹诺酮类在菌体内蓄积量降低OmpF百分比增大时，膜通透性增高OmpC百分比增大时，膜通道关闭第18页喹诺酮类（quinolones）耐药性及产生机制norA基因高表示，其介导主动泵蛋白表示增多而将药品泵出菌体，也使喹诺酮类在菌体内蓄积降低norA蛋白在胞浆膜上形成特殊转运通道，含有将喹诺酮类自菌体内泵出功效第19页喹诺酮类（quinolones）临床应用泌尿生殖道感染环丙沙星、加替沙星和氧氟沙星与β-内酰类同为首选药，用于单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎首选药氟喹诺酮类对敏感菌所致急、慢性前列腺炎及复杂性前列腺炎都有很好疗效第20页喹诺酮类（quinolones）临床应用呼吸道感染革兰阴性菌和金黄色葡萄球菌所致肺炎和支气管感染、支气管炎左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星与万古霉素适用，首选用于治疗青霉素高度耐药肺炎链球菌感染氟喹诺酮类可替换大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引发军团病第21页喹诺酮类（quinolones）临床应用肠道感染与伤寒首选取于治疗志贺菌引发急、慢性菌痢和中毒性菌痢可首选取于鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引发胃肠炎(食物中毒)首选氟喹诺酮类或头孢曲松用于沙门菌引发伤寒或副伤寒可用于旅行性腹泻第22页喹诺酮类（quinolones）临床应用其它骨骼系统感染包含革兰阴性杆菌骨髓炎和骨关节感染皮肤软组织感染包含革兰阴性杆菌所致五官科感染和伤口感染其它培氟沙星治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致败血症第23页喹诺酮类（quinolones）不良反应胃肠道反应日服剂量大于800mg时，发生率高，常见胃部不适、消化不良、恶心、腹泻等症状。普通不严重，患者可耐受CNS毒性轻症者表现失眠、头昏、头痛，重症者出现精神异常、抽搐、惊厥等。不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史患者第24页喹诺酮类（quinolones）不良反应皮肤反应及光敏性皮炎：光敏反应呈剂量依赖性，光照部位皮肤出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落，停药后恢复对幼年动物可引发软骨组织损害，儿童使用氟喹诺酮类可出现关节痛和关节水肿其它可见肝肾功效损伤、跟腱炎、心脏毒性与眼毒性等，停药后可恢复第25页喹诺酮类（quinolones）注意事项不宜常规用于儿童、孕妇、授乳妇女，不宜用于有精神病或癫痫病史者，禁用于喹诺酮类过敏者防止与抗酸药、含金属离子药品同服。必须适用时，应间隔2～4h服用喹诺酮类与茶碱类、非甾体抗炎药同用时，可能加重喹诺酮类中枢神经系统毒性，应慎用或防止适用第26页喹诺酮类（quinolones）吡哌酸（pipemidicacid）非氟喹诺酮类药品血浆蛋白结合率较高，血中游离药品浓度较低而不足以有效治疗全身感染治疗泌尿道感染，对单纯性泌尿道感染效果显著，对复杂性泌尿道感染疗效差，也可用于治疗肠道感染第27页喹诺酮类（quinolones）诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）第一个氟喹诺酮类药品主要用于肠道和泌尿生殖道敏感菌感染，效果良好环丙沙星（ciprofloxacin，环丙氟哌酸）对革兰阴性杆菌体外抗菌活性主要治疗敏感菌引发泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染第28页喹诺酮类（quinolones）氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥）脑脊液中浓度高，尿中排出量居各种氟喹诺酮类之首主要用于敏感菌所致泌尿道感染、呼吸道感染、胆道感染、皮肤软组织感染、耳鼻喉感染及眼睛感染对结核杆菌有很好抗菌活性，对已耐链霉素、异烟肼、PAS结核杆菌仍有效，也用作治疗结核病二线药品第29页喹诺酮类（quinolones）左氧氟沙星（levofloxacin，可乐必妥）革兰阳性和革兰阴性致病菌极强抗菌活性支原体、衣原体及军团菌也有较强杀灭作用氟罗沙星（fleroxacin，多氟沙星）主要用于治疗敏感菌所致呼吸系统、泌尿生殖系统、胃肠道及皮肤软组织感染第30页喹诺酮类（quinolones）洛美沙星（lomefloxacin，罗氟沙星）二氟喹诺酮类口服抗菌药对繁殖期细菌和蛋白质合成抑制期细菌均显示快速杀菌作用，并含有显著PAE主要用于治疗敏感菌引发呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤、软组织和骨组织感染，并获良好疗效第31页磺胺类(sulfonamides)体内过程——吸收用于全身性感染磺胺类，口服后快速由小肠上段吸收用于肠道感染药品极少吸收，主要在小肠下段及结肠内形成较高浓度，必须在肠腔内水解使对位氨基游离后才能发挥抗菌作用第32页磺胺类(sulfonamides)体内过程——分布长期有效磺胺类血浆蛋白结合率高磺胺嘧啶血浆蛋白结合率低，易于经过血脑屏障，进入脑脊液，治疗流行性脑脊髓膜炎体内过程——生物转化肝脏代谢为无抗菌活性乙酰化代谢产物。与葡糖醛酸结合，结合后药品溶解度增大，有利于药品从肾脏排泄第33页磺胺类(sulfonamides)体内过程——消除肾脏以原形药、乙酰化代谢产物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄脂溶性高磺胺类易在肾小管重吸收，药品作用时间长蛋白结合率高磺胺类不易从肾小球滤过，排泄速度慢，作用时间长磺胺类及其乙酰化物在碱性尿中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，结晶物可造成肾损害。乙酰化代谢产物溶解度低于原形药品，更易结晶析出第34页磺胺类(sulfonamides)抗菌作用与机制细菌叶酸合成利用对氨苯甲酸(PABA)和二氢蝶啶在二氢蝶酸合酶催化下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶作用形成四氢叶酸及活化型四氢叶酸，后者是一碳单位转移酶辅酶，参加嘌呤和嘧啶合成第35页磺胺类(sulfonamides)第36页磺胺类(sulfonamides)抗菌作用与机制磺胺类药品与PABA结构相同，可与PABA竞争二氢蝶酸合成酶，因而阻止了细菌二氢叶酸合成，进而抑制了细菌生长繁殖人类则不能合成而必须从食物中得到叶酸，所以磺胺类药品不影响人体细胞叶酸代谢第37页磺胺类(sulfonamides)耐药性细菌二氢叶酸合成酶经突变或质粒转移造成对磺胺类亲和力降低，因而不能有效地与PABA竞争一些抗药菌株对磺胺类通透性降低磺胺类对二氢蝶酸合成酶抑制作用，被微生物经过选择或突变而增加天然底物PABA所抵消第38页磺胺类(sulfonamides)不良反应泌尿系统损害

结晶尿、血尿、疼痛和尿闭等。增加饮水量并同服等量碳酸氢钠以碱化尿液，服药超出一周患者，应定时检验尿液过敏反应局部用药或服用长期有效制剂易发生。药热和皮疹，偶见多形性红斑和剥脱性皮炎，可致死亡第39页磺胺类(sulfonamides)不良反应血液系统反应长久使用可抑制骨髓造血功效，造成白细胞降低症、血小板降低症甚至再障黄疸在新生儿、早产儿，磺胺类与胆红素竞争结合血浆白蛋白，造成血中游离胆红素浓度增加而出现黄疸，并可进入中枢神经系统造成核黄疸第40页磺胺类(sulfonamides)不良反应消化系统反应口服磺胺类可引发恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不振，餐后服或同服碳酸氢钠可减轻反应。亦可致肝损害，严重者出现急性肝坏死，肝功效受损者应防止使用神经系统反应少数病人出现头晕、头痛、乏力、萎靡、失眠等症状，用药期间不应从事高空作业和驾驶第41页惯用磺胺类药品全身感染用药磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度80%。是治疗流行性脑脊髓膜炎首选药品，首选治疗诺卡菌属所致肺部感染、脑膜炎、脑脓肿但在尿中易析出结晶，需注意对肾损害第42页惯用磺胺类药品全身感染用药磺胺甲恶唑（SMZ，新诺明）半衰期与甲氧苄啶(TMP)相近，两药适用血浓度时程一致，且发挥协同作用脑脊液中浓度低于SD，仍可用于预防流脑，也可用于大肠埃希菌等所致泌尿道感染第43页惯用磺胺类药品全身感染用药磺胺异恶唑(SIZ)抗菌效力较强，在尿中浓度比SMZ高，乙酰化率低，在尿中不易析出结晶适合用于泌尿系统感染缺点是排泄快，半衰期短，消化道反应发生率较高第44页惯用磺胺类药品肠道感染用药柳氮磺吡啶（SASP）口服吸收少，大部分药品集中在小肠远端和结肠药品本身无抗菌活性，在肠道碱性条件下和局部微生物作用下分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐5-氨基水杨酸有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。适于治疗溃疡性结肠炎，节段性回肠炎，且可预防复发第45页惯用磺胺类药品外用磺胺药磺胺米隆（SML，甲磺灭脓）抗菌谱广，抗菌活性不受脓