抗退行性帕金森病药专家讲座

2026/1/2静止震颤：肌肉僵直:

铅管(齿轮)样强直面具脸运动迟缓、共济失调、姿势反射受损:

慌张步态

写字过小征植物神经功效障碍：汗液、唾液及皮脂分泌过多顽固性便泌精神症状和智能障碍：

抑郁智能缺点，严重时痴呆第1页2026/1/2第2页2026/1/2黑质

多巴胺能神经元

发出上行纤维抵达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，抑制脊髓前角运动神经元起。尾核

胆碱能神经元

与尾-壳核神经元所形成突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。正常：两种递质平衡，共同调整运动机能。病变：黑质-纹状体多巴胺能神经通路,使纹状体内缺乏多巴胺。第3页2026/1/2第4页2026/1/2纹状体黑质脊髓前角运动神经元调整运动功效DADAACh第5页2026/1/2DADAAChACh正常人帕金森病人第6页2026/1/2帕金森病黑质病变，多巴胺合成降低，使纹状体内多巴胺含量降低黑质-纹状体通路多巴胺能神经功效减弱，胆碱能神经功效相对占优势，锥体外系平衡被打破脊髓前角运动神经元兴奋性增高，病人出现肌张力增高等帕金森病症状。第7页2026/1/2中脑黑质是多巴胺能神经元存在主要部位，其纤维上行可抵达纹状体，抑制其中胆碱能和γ-氨基丁酸能系统活动；而纹状体γ-氨基丁酸下行系统能反馈抑制黑质多巴胺能系统活动。第8页2026/1/2病因：加速老化遗传原因及个体易感性环境毒物：MPTP，农药百草枯氧化应激及自由基形成第9页2026/1/2

发病机制

黑质纹状体DA能神经-胆碱能神经功效失衡学说

DA氧化应激-自由基学说

正常时，DA代谢产生H2O2，需过氧化氢酶等去除；老年人，酶含量活性降低（PD病人更少），H2O2在Fe2+催化下氧自由基生成增加，攻击DA能神经元。第10页2026/1/2双羟苯乙酸高香草酸儿茶酚氧位甲基转移酶单胺氧化酶氧应激路径第11页2026/1/2第12页2026/1/2第13页2026/1/2原发性：慢性进行变性，病因不明，与年纪老化、环境原因或家族遗传原因相关继发性：脑血管病、药源性、中毒、脑炎、脑外伤、脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病部分表现。老年性血管硬化、脑炎后遗症及长久服用抗精神病药等均可引发类似帕金森病症状，称为帕金森综合征。第14页2026/1/2抗帕金森病药拟多巴胺药胆碱受体阻断药第15页2026/1/2第一节拟多巴胺类药左旋多巴(levodopa）(L-多巴L-dopa）***为酪氨酸羟化物，在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺中间产物。第16页2026/1/2体内过程口服，小肠主动转运吸收，各种原因影响首次经过肝时大部分脱羧，成多巴胺。多巴胺不易透过血脑屏障，仅1%入中枢神经在外周大量多巴胺引发不良反应。外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可降低不良反应。第17页2026/1/2外源性L-多巴治疗机制外周L-多巴血脑屏障纹状体突触前DA能神经末梢AADCDA外周AADC95％DA治疗作用副作用第18页2026/1/2作用及应用1．抗帕金森病必须进入脑内，在脑内转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺不足。患者黑质-纹状体通路中残余多巴胺能神经元仍有储存多巴胺能力。纹状体多巴脱羧酶仍有足够酶活性可使左旋多巴转变为多巴胺。第19页2026/1/2左旋多巴抗帕金森病作用特点是：①对轻症、较年轻患者疗效>重症及老弱患者②肌肉僵直、运动困难>肌肉震颤症状;③作用较慢:2～3周改进，1～6月最大疗效，对帕金森综合征有效。反抗精神病药引发椎体外系症状无效。（中枢DA受体被阻断，而非DA产生不足）第20页2026/1/22．治疗肝昏迷脑内转变去甲肾上腺素。恢复脑正常神经活动，昏迷转为清醒。但不能改进肝功效，作用只是暂时性。第21页2026/1/2不良反应

体内转变为多巴胺引发外周和中枢不良反应治疗早期反应胃肠道反应：恶心、呕吐（DA兴奋延脑催吐化学感受器区D2受体）心血管反应：体位性低血，心动过速或心律失常

（激动DA-R扩血管或抑制NA释放）（激动β受体）

第22页2026/1/2长久治疗反应精神症状

失眠、焦虑、幻觉、夜间谵妄和

精神错乱等。（可能DA作用边缘叶）。

需减量或停药。长久用药不自主异常运动运动障碍（亦称运动过多症）：连续服药2年以上高龄：各种头面部不自主运动，年轻：出现舞蹈样异常运动。黑质

纹状体变性引发脱神经过敏

服药后纹状体内DA浓度过高相关。“开

关现象”：多发生于早期疗效好，连续服药1年以上突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），连续10min至数小时后又突然自然恢复良好状态（开状态）。一旦发生应减量或停用。

脑内DA储存能力下降第23页2026/1/2

药品相互作用1．维生素B6是多巴脱羧酶辅基，可增强左

旋多巴外周副作用。2．抗精神病药能引发帕金森综合征，又能阻

断中枢多巴胺受体，所以能反抗左旋多巴

作用。3.利舍平可耗竭黑质－纹状体中DA，降低左

旋多巴疗效。第24页2026/1/2疗效应用L-dopa治疗多年内，患者疗效稳定，近乎到达完全改进程度长久服药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效，只有25％患者仍可取得良好效果据流行病学调查，与未服L-dopaPD患者比较，服用者显著延长生命时间，提升生活质量第25页2026/1/2卡比多巴（carbidopa）*α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）有两种异构体，其左旋体称卡比多巴是较强L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不易经过血脑屏障适用左旋多巴，抑制外周多巴脱羧酶活性，降低多巴胺在外周组织生成，提升脑内多巴胺浓度。辅助左旋多巴：提升疗效，减轻其外周副作用第26页2026/1/2卡比多巴单独应用基本无药理作用。将卡比多巴与左旋多巴按1：10剂量适用，可使左旋多巴有效剂量降低75%，苄丝肼（benserazide）与卡比多巴有一样效应，它与左旋多巴按1：4制成复方制剂称美多巴（madopar），应用于临床。第27页2026/1/2L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（包含多巴脱羧酶）抑制外周脱羧作用增加疗效，减轻副反应第28页2026/1/2单胺氧化酶抑制药

司来吉兰

selegiline选择性和不可逆性MAO-B（单胺氧化酶）抑制药。黑质－纹状体内以MAO-B为主，主要代谢DA。抑制黑质-纹状体超氧阴离子和羟自由基生成，对延缓帕金森病患者神经元变性和病情发展。适用左旋多巴，缓解症状，延长患者寿命，降低甚至消除长久单独使用左旋多巴“开-关”现象。第29页2026/1/2

儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂

托卡朋

tolcapone、恩他卡朋

entacapone

选择性抑制COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶），能延长左旋多巴半衰期，使更多进入脑组织。托卡朋能同时抑制外周和中枢COMT恩他卡朋仅发挥外周作用（不能过血脑屏）。主要用于重症患者长久使用左旋多巴后疗效下降以及出现“开-关”现象辅助治疗；可使左旋多巴疗效平稳，延长症状波动病人“开”时间。因为肝脏毒性问题，托卡朋已撤出欧洲市场第30页2026/1/2第31页2026/1/2金刚烷胺（amantadine）**抗流感病毒抗帕金森病作用：左旋多巴>金刚烷胺>胆碱受体阻断药。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用6～8周后疗效逐步减弱。与左旋多巴适用有协同作用。机制：促使纹状体中残余完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并抑制再摄取；直接激动多巴胺受体作用较弱抗胆碱作用。第32页2026/1/2多巴胺受体激动药

溴隐亭bromocriptine*

大剂量：激动黑质纹状体通路多巴胺受体（D2类)，

适用左旋多巴；主要用于左旋多巴疗效差或不能耐受者不良反应较L-dopa和卡比多巴多见。小剂量：激动结节漏斗部多巴胺受体

降低催乳素和生长激素释放。临床治疗：回乳、催乳素分泌过多引发乳溢、闭经、经前期综合征，也可治疗肢端肥大症和女性不孕症。第33页2026/1/2二、中枢M受体阻断药在L-dopa问世前一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD最有效。当前抗胆碱药已经降为次要位置抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效患者依然非常有效抗胆碱药与L-dopa适用，可使半数以上患者得到深入改进抗胆碱药反抗精神病药引发PD也有效第34页2026/1/2二、中枢性抗胆碱药阻断中枢M受体，减弱纹状体中乙酰胆碱作用，疗效不如L-dopa。用于①轻症患者；②不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；

③治疗抗精神病药所致锥体外系反应。

第35页2026/1/2苯海索tribexyphenidyl**

（安坦，Artane）

外周抗胆碱作用为阿托品1/10~1/2

抗震颤疗效好,改进僵直，对动作迟缓较差轻度口干、散瞳和视力含糊等副作用偶见精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。禁用：青光眼和前列腺肥大病人第36页2026/1/2第37页2026/1/2第二节

治疗老年性痴呆症药老年性痴呆症大致可分为原发性痴呆症、血管性痴呆症和二者混合型。原发性痴呆症：早老性痴呆或阿尔茨海默病（AD）AD表现：记忆、判断和抽象思维等能力丧失；病理学特征：弥漫性脑萎缩，特征性神经元纤维缠结，脑组织内老年斑沉积以及脑动脉淀粉样变性等。AD病人脑内胆碱能神经元、ACh合成以及M2受体数量均降低，M1受体与药品亲和力降低。

第38页2026/1/2脑血管意外、脑动脉硬化、肺心病、严重贫血等亦能造成脑组织供血不足和神经元退行性变性，可造成帕金森综合征或血管性痴呆症。延缓疾病进展，无病因治疗，无病理逆转药品第39页2026/1/2

治疗老年性痴呆药

胆碱能增强药是当前主要治疗药品胆碱酯酶抑制剂或M1受体激动剂促代谢、扩脑血管改进微循环对老年性痴呆症也应配合使用促脑功效恢复药如胞磷胆碱和吡拉西坦等、改进脑循环药如双氢麦角碱和尼莫地平等。第40页2026/1/2多奈哌齐donepezil第二代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制药，对中枢AChE选择性高。提升中枢神经（皮质突触Ach浓度）改进认知降低各种原因对皮质和海马神经元损伤临床用于轻、中、重度AD患者，改进认知功效，延缓病情发展。主要由肝药酶代谢，代谢产物体外抗AChE活性与母体药品相同，t1/2约为70h，故可每日服用一次。第41页2026/1/2加兰他敏

galantamine属竞争性AChE抑制药，对中枢神经系统AChE抑制作用比血中丁酰胆碱酯酶强50倍。治疗轻、中度AD，但无肝毒性。第42页2026/1/2谷氨酸(glutamate，Glu)是中枢兴奋性神经递质，存在于中枢全部神经元，大脑皮质含量最高。不能经过血脑屏障，起源于脑内‘三羧酸循环’与突触后膜受体结合发挥作用后，大部分被