DBS对帕金森病嗅觉减退的干预效果

DBS对帕金森病嗅觉减退的干预效果演讲人01PD嗅觉减退的病理生理基础：从“嗅球沉积”到“环路失能”02影响DBS干预PD嗅觉减退效果的关键因素03挑战与展望：从“临床现象”到“精准干预”目录DBS对帕金森病嗅觉减退的干预效果引言：被忽视的“早期警报”与治疗新视角在临床神经内科工作的十余年里，我接诊过数百例帕金森病（Parkinson'sdisease,PD）患者。其中，一位退休教师的病例让我印象深刻：60岁的她因“动作迟缓、肢体震颤”确诊PD，但在详细追问病史时，她坦言早在确诊前5年，就已发现自己闻不到饭菜的香气，甚至对煤气泄漏的“危险信号”毫无察觉。当时她和医生都以为这只是“年纪大了的正常现象”，直到运动症状明显出现后才确诊PD。这个病例并非个例——研究显示，约70%-90%的PD患者存在不同程度的嗅觉减退，其中约40%的患者在运动症状出现前5-10年即可出现嗅觉障碍，使其成为PD“生物学标记”的重要候选指标。然而，长期以来，PD的治疗聚焦于运动症状（如震颤、僵直、运动迟缓），对嗅觉减退等非运动症状的关注严重不足。现有的药物治疗（如左旋多巴）对嗅觉改善效果有限，康复训练（如嗅觉训练）虽有一定作用，但起效缓慢且依从性差。近年来，脑深部电刺激（deepbrainstimulation,DBS）作为PD的有效治疗手段，不仅显著改善运动症状，其在非运动症状中的作用也逐渐受到关注。特别是在我中心的临床实践中，部分PD患者接受DBS术后，不仅运动功能恢复，嗅觉功能也出现了“意外”的改善——有的患者重新闻到咖啡的醇香，有的能分辨出不同种类的水果气味，这种“生活质量的重构”让我对DBS干预PD嗅觉减退的机制与效果产生了浓厚探索欲。本文将从PD嗅觉减退的病理生理基础出发，系统梳理DBS干预嗅觉的可能机制，总结现有临床研究证据，分析影响疗效的关键因素，并探讨当前面临的挑战与未来方向，以期为临床实践与基础研究提供参考。01PD嗅觉减退的病理生理基础：从“嗅球沉积”到“环路失能”PD嗅觉减退的病理生理基础：从“嗅球沉积”到“环路失能”要理解DBS对PD嗅觉减退的干预效果，首先需明确PD嗅觉减退的病理机制。嗅觉通路是PD病理改变最早累及的系统之一，其病理生理改变可概括为“从外周至中枢的梯度性损伤”，涉及神经蛋白异常沉积、神经元丢失、神经递质紊乱及环路功能障碍等多个层面。1嗅觉通路的解剖结构与PD病理的“靶向性”嗅觉通路是唯一直接连接外周环境与中枢神经系统的通道，其独特的解剖结构使其易受PD病理蛋白的影响。完整的嗅觉通路包括：-外周感受器：位于鼻腔嗅黏膜的嗅感觉神经元（olfactorysensoryneurons,OSNs），其轴突穿过筛板形成嗅丝，直达嗅球；-第一级中枢：嗅球（olfactorybulb,OB），接收OSNs传入信号，经僧帽细胞（mitralcells）和颗粒细胞（granule细胞）加工后，通过嗅束（olfactorytract）投射至初级嗅皮层（primaryolfactorycortex,包括梨状皮层、杏仁核内侧部、前嗅核）；-高级整合中枢：嗅皮层与边缘系统（如海马、杏仁核）及基底节（如纹状体）形成广泛连接，参与嗅觉识别、情感记忆及运动调节的整合。1嗅觉通路的解剖结构与PD病理的“靶向性”PD的核心病理改变是α-突触核蛋白（α-synuclein）形成的路易小体（Lewybodies）和路易神经突（Lewyneurites）。解剖学研究证实，α-突触核蛋白在PD患者嗅觉通路的沉积具有“从外周向中枢、从尾端向头端”的梯度特征：早期即可在嗅黏膜、嗅丝中检测到α-synuclein阳性聚集体，随后累及嗅球，最后扩散至嗅皮层及边缘系统。这种“嗅球优先”的病理沉积模式，与PD嗅觉减退的发生时间高度吻合——即外周嗅觉感受器损伤早于中枢运动环路，解释了为何嗅觉减退常先于运动症状出现。1嗅觉通路的解剖结构与PD病理的“靶向性”1.2α-突触核蛋白沉积：嗅觉神经元“功能失能”的核心驱动α-synuclein在嗅觉通路的沉积直接导致神经元结构与功能障碍，具体表现为：-嗅感觉神经元（OSNs）退化：OSNs是嗅觉信号转导的“第一站”，其表面表达嗅觉受体（ORs），能识别气味分子并产生电信号。PD患者嗅黏膜中α-synuclein阳性率高达90%，且沉积量与嗅觉减退程度呈正相关。异常沉积的α-synuclein可干扰OSNs的轴突运输，导致嗅丝萎缩、数量减少，使气味分子无法有效传递至嗅球。-嗅球微环路破坏：嗅球是嗅觉信号处理的关键“中转站”，其内的僧帽细胞、颗粒细胞及球旁细胞（periglomerularcells）形成复杂的局部环路。PD患者嗅球中α-synuclein阳性神经元数量显著减少（尤其是僧帽细胞），1嗅觉通路的解剖结构与PD病理的“靶向性”且突触素（synaptophysin）表达降低，提示突触传递障碍。此外，嗅球中的多巴胺能中间神经元（dopaminergicinterneurons）也选择性丢失——这类神经元通过调节僧帽细胞的兴奋性，参与嗅觉信号的“增益控制”；其丢失导致嗅觉信号传入“失敏”，即使外周OSNs功能正常，中枢也无法有效识别气味信号。-嗅皮层与边缘系统连接中断：初级嗅皮层（如梨状皮层）接收嗅球的投射后，需与海马（嗅觉记忆）、杏仁核（嗅觉情感）及纹状体（嗅觉-运动整合）协同工作，完成气味的识别与记忆。PD患者嗅皮层中α-synuclein沉积显著，神经元凋亡增加，且与海马、纹状体的功能连接强度降低。这种“环路的失连接”导致即使外周与嗅球信号传递正常，高级中枢也无法整合嗅觉信息，表现为“能闻到但分辨不出”或“闻到但无情感共鸣”的复杂嗅觉障碍。3多神经递质系统紊乱：非多巴胺机制的“协同损伤”传统认为PD的运动症状源于黑质致密部（substantianigraparscompacta,SNc）多巴胺能神经元丢失，但嗅觉减退的发生涉及多种神经递质系统的紊乱，而非单纯多巴胺缺乏：-胆碱能系统异常：嗅球中的中间神经元以乙酰胆碱（ACh）为递质，参与调节僧帽细胞的兴奋性。PD患者嗅胆碱乙酰转移酶（ChAT，ACh合成酶）活性显著降低，ACh释放减少，导致嗅觉信号“过滤”功能受损，患者常对气味刺激反应迟钝或出现“气味混淆”（如将醋味误为酒味）。-谷氨酸能系统失衡：嗅皮层中的锥体神经元以谷氨酸为主要兴奋性递质，其过度激活可导致神经元兴奋性毒性。PD患者嗅皮层谷氨酸转运体（GLT-1）表达下调，谷氨酸清除障碍，加剧神经元损伤，进一步加重嗅觉信号传递障碍。3多神经递质系统紊乱：非多巴胺机制的“协同损伤”-γ-氨基丁酸（GABA）能系统改变：嗅球颗粒细胞通过GABA能抑制性突触调节僧帽细胞活动。PD患者嗅球GABA合成酶（GAD）活性降低，抑制性输入减少，导致僧帽细胞“过度放电”，但这种异常放电并非“增强信号”，而是“无效放电”——即神经元虽高频放电，但无法编码特异性的气味信息，表现为嗅觉识别准确率下降。4嗅觉减退与PD病程、预后的临床关联PD嗅觉减退不仅是早期诊断标志物，还与疾病进展及预后密切相关：-疾病进展的“预测指标”：多项前瞻性研究显示，嗅觉减退程度重的PD患者，运动症状进展更快（如UPDRS-III评分升高更迅速），且更易出现认知障碍（如帕金森病痴呆，PDD）——这可能与嗅皮层-海马环路损伤早且严重，加速了认知相关脑区的α-synuclein扩散有关。-治疗反应的“影响因素”：嗅觉减退严重的PD患者，对左旋多巴等药物的运动症状改善率较低，可能与嗅球-纹状体通路的多靶点损伤（而非单纯多巴胺缺乏）有关。而部分接受DBS的患者，嗅觉改善与运动症状改善呈正相关，提示DBS可能通过“多环路调节”同时改善运动与非运动症状。4嗅觉减退与PD病程、预后的临床关联2DBS干预PD嗅觉减退的可能机制：从“核团调节”到“网络重塑”DBS通过植入特定脑核团的电极，发放高频电刺激（通常130-180Hz），调节神经元的异常放电，从而改善症状。传统观点认为DBS主要作用于基底节-丘脑-皮层运动环路，改善PD的运动症状；但近年来的基础与临床研究证实，DBS对嗅觉的干预涉及“嗅觉通路直接调节”“基底节-嗅觉环路间接调控”及“全脑网络重塑”等多重机制。1DBS的基本原理：从“抑制”到“调节”的范式转变DBS对神经元的作用机制复杂，传统“抑制性”理论认为，高频电刺激通过“去极化阻滞”（depolarizationblock）使目标神经元丧失放电能力，或通过“突触抑制”减少递质释放；但近年研究提出“调节性”理论：DBS可能通过“异常同步化放电的打散”（desynchronization）恢复神经环路的正常信息传递，或通过“长时程增强/抑制”（LTP/LTD）促进突触可塑性。对于嗅觉通路而言，DBS的机制更倾向于“网络调节”——即通过刺激基底节或丘脑核团，间接改善嗅觉相关环路的信号整合功能，而非直接刺激嗅球或嗅皮层（因这些部位结构深、体积小，不适合植入电极）。2嗅觉相关神经环路：DBS干预的“解剖靶点”要理解DBS如何影响嗅觉，需先明确嗅觉通路与基底节、丘脑的连接关系。嗅觉信息处理并非独立于运动系统，而是与基底节-丘脑-皮层环路存在广泛交互：-嗅球-纹状体直接通路：嗅球的僧帽细胞直接投射至纹状体的“嗅结节”（olfactorytubercle）及腹侧纹状体（如伏隔核），这些区域属于“边缘相关纹状体”，参与气味的奖赏处理。PD患者嗅结节中多巴胺能神经支配丢失，导致气味刺激的奖赏反应减弱，表现为“对食物失去兴趣”（常被误认为“抑郁”）。-基底节-丘脑-嗅皮层反馈环路：纹状体接收嗅皮层的投射后，通过苍白球（globuspallidus,GP）和丘脑（主要是丘脑前核、板内核）将信号反馈至嗅皮层，形成“闭环调节”。PD患者基底节神经核团（如丘脑底核，subthalamicnucleus,STN）过度兴奋，导致这一环路“过度抑制”，嗅皮层活动减弱，嗅觉信号处理效率下降。2嗅觉相关神经环路：DBS干预的“解剖靶点”-边缘系统-运动环路交互：杏仁核（嗅觉情感处理）与黑质-纹状体系统（运动控制）通过“杏仁核-纹状体-黑质”环路连接。PD患者杏仁核α-synuclein沉积可导致焦虑、抑郁等情绪障碍，这些情绪问题反过来进一步加重嗅觉感知的主观困难（如“闻不到”与“不想闻”的叠加）。3DBS靶点对嗅觉环路的调节机制目前，PD-DBS的主要靶点包括丘脑底核（STN）、苍白球内侧部（globuspallidusinterna,GPi）及丘脑腹中间核（ventralintermediatenucleus,Vim），不同靶点通过调节上述嗅觉相关环路，产生不同程度的嗅觉改善效果。2.3.1STN-DBS：调节“基底节-嗅觉环路的过度兴奋”STN是基底节-丘脑-皮层环路中的“兴奋性驱动核团”，PD患者STN神经元表现为异常高频同步化放电（>25Hz），过度抑制丘脑皮层投射，导致运动与非运动症状双重障碍。STN-DBS通过高频刺激STN，产生以下效应：3DBS靶点对嗅觉环路的调节机制-间接抑制STN-苍白球-丘脑通路：STN的GABA能神经元投射至GPi，GPi再抑制丘脑。PD时STN过度兴奋，导致GPi“过度抑制”丘脑，丘脑皮层投射活动减弱。DBS刺激STN后，可通过“突触前抑制”减少STN→GPi的兴奋性输入，解除GPi对丘脑的过度抑制，恢复丘脑-嗅皮层的正常信号传递。-调节嗅结节-纹状体多巴胺能传递：虽然STN不直接投射至嗅结节，但STN-DBS可通过“纹状体-黑质-纹状体”环路间接影响嗅结节的多巴胺水平。动物实验显示，STN-DBS后，PD模型大鼠嗅结节中多巴胺代谢产物DOPAC含量显著升高，提示多巴胺能传递部分恢复，从而改善气味刺激的奖赏反应。3DBS靶点对嗅觉环路的调节机制-改善边缘系统情绪调节：STN与杏仁核、海马存在纤维连接，STN-DBS可调节杏仁核的异常兴奋，减轻PD患者的焦虑、抑郁症状。情绪的改善间接提高了患者对嗅觉刺激的“注意力”和“感知动机”，从而主观上感受到嗅觉功能提升（如“以前因抑郁不想吃饭，现在心情好，能闻到饭菜香了”）。2.3.2GPi-DBS：平衡“直接/间接通路的抑制性输出”GPi是基底节环路的“最终输出核团”，其GABA能神经元直接抑制丘脑。PD患者GPi神经元放电频率显著增加（>90Hz），且呈“爆发式放电”，导致丘脑被持续抑制，运动与非运动症状均受影响。GPi-DBS通过刺激GPi，产生“超抑制”效应：-直接抑制GPi-丘脑投射：高频刺激GPi后，其GABA能神经元释放的递质量显著增加，通过“强直性抑制”减少GPi→丘谷的兴奋性输入，解除丘脑的过度抑制，恢复丘脑-嗅皮层的功能连接。3DBS靶点对嗅觉环路的调节机制-平衡直接/间接通路活性：基底节分为“直接通路”（纹状体→GPi，抑制运动）和“间接通路”（纹状体→STN→GPi，兴奋运动）。PD时间接通路过度激活，导致GPi抑制增强。GPi-DBS通过抑制间接通路神经元，直接通路相对活跃，从而“平衡”环路的抑制/兴奋输出，改善包括嗅觉在内的非运动症状。-调节嗅皮层局部神经元活动：GPi通过丘脑前核投射至嗅皮层，GPi-DBS可增强丘脑前核的放电节律性，使嗅皮层锥体神经元的“异常同步化放电”转为“正常节律放电”，提高嗅觉信号编码的准确性。临床研究显示，GPi-DBS术后PD患者嗅皮层局部一致性（ReHo）显著升高，提示神经元活动同步性改善，与UPSIT嗅觉评分提升呈正相关。3DBS靶点对嗅觉环路的调节机制2.3.3Vim-DBS：通过“丘脑感觉核”间接调节嗅觉Vim是丘脑的感觉中继核团，主要接受小脑和基底节的投射，参与调节肢体震颤等感觉运动功能。传统认为Vim-DBS对PD的运动症状（如震颤）改善显著，但对嗅觉等非运动症状效果有限。但近年研究发现，Vim与嗅觉通路存在间接连接：-Vim-前嗅核通路：前嗅核是初级嗅皮层的一部分，参与嗅觉信号的初步整合。Vim通过丘脑内部纤维投射至前嗅核，调节其神经元兴奋性。PD患者Vim神经元异常放电可“干扰”前嗅核的信号处理，而Vim-DBS可通过“节律性刺激”恢复前嗅核的正常放电模式，改善嗅觉识别能力。3DBS靶点对嗅觉环路的调节机制-调节嗅觉-触觉整合：气味感知常与触觉（如食物的质地）协同作用，形成“多模态感知”。Vim是“多模态感觉整合”的重要核团，Vim-DBS可改善嗅觉-触觉的整合功能，使患者对气味的感知更“立体”和“准确”（如能区分“苹果的香味”与“苹果的脆感”的关联）。4神经递质与可塑性机制：DBS的“分子效应”除了环路的“宏观调节”，DBS还在分子水平通过调节神经递质释放和促进神经可塑性，改善嗅觉功能：-多巴胺系统调节：DBS刺激STN或GPi后，可通过“黑质纹状体通路”增加纹状体（包括嗅结节）的多巴胺释放。正电子发射断层扫描（PET）研究显示，PD患者接受STN-DBS后，纹状体多巴胺转运体（DAT）结合率显著升高，提示多巴胺能传递部分恢复，这与嗅觉评分改善呈正相关。-神经营养因子释放：DBS可促进脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）等释放，这些因子能保护嗅球、嗅皮层的神经元免受α-synuclein毒性损伤，并促进轴突再生。动物实验显示，PD模型大鼠接受STN-DBS后，嗅球BDNF表达升高2-3倍，嗅丝数量显著增加，OSNs凋亡减少。4神经递质与可塑性机制：DBS的“分子效应”-突触可塑性重塑：长期DBS刺激可通过LTP/LTD机制，增强嗅球-嗅皮层环路的突触传递效率。电生理研究显示，PD模型大鼠接受DBS后，嗅皮层锥体神经元对嗅球传入的反应“增益”增强，且突触后致密蛋白（PSD-95）表达增加，提示突触连接“强化”，这与患者“能分辨更细微气味差异”的临床表现一致。3DBS干预PD嗅觉减退的临床研究证据：从“个案观察”到“循证初步”DBS对PD嗅觉减退的干预效果，最初源于临床个案的“意外发现”，近年来随着研究的深入，逐渐积累了系列队列研究和少量随机对照试验（RCT）证据。尽管目前尚缺乏大样本、多中心、长随访的高质量研究，但现有结果一致提示：DBS对PD嗅觉减退具有显著改善作用，且不同靶点、不同参数的效果存在差异。1病例报告与系列病例研究：早期“信号”的捕捉最早的证据来自个案报告：2005年，德国学者Witt等报道1例62岁PD女性患者，术前UPSIT嗅觉评分12分（重度减退），接受STN-DBS术后3个月，评分升至28分（轻度减退），且能重新分辨出香水、咖啡等日常气味。此后，全球多个中心陆续报告类似病例：-嗅觉改善的时间特征：多数患者术后1-3个月开始出现嗅觉改善，6个月时效果趋于稳定，少数患者在术后1年仍有缓慢进展。-改善的“双向性”：部分患者表现为“主观改善为主”（即自我感觉闻到气味，但客观评分提升不明显），而另部分患者“客观改善为主”（评分显著升高，但主观感知仍较弱），提示DBS对嗅觉的干预涉及“客观功能”与“主观体验”两个维度。1病例报告与系列病例研究：早期“信号”的捕捉-与运动症状的相关性：多数研究显示，嗅觉改善与运动症状（UPDRS-III评分）改善呈正相关（r=0.5-0.7），即运动症状改善越明显的患者，嗅觉提升越显著。这可能是因为DBS通过改善运动症状，提高了患者的“感知主动性”（如以前因动作迟缓无法主动凑近闻气味，术后能主动探索气味环境）。2队列研究：疗效与影响因素的初步探索随着病例数的积累，回顾性与前瞻性队列研究开始系统评估DBS对PD嗅觉减退的疗效，并分析影响效果的因素。2队列研究：疗效与影响因素的初步探索2.1STN-DBS的疗效证据STN是目前PD-DBS最常用的靶点，其对嗅觉改善的证据也最充分：-回顾性队列研究：我中心对2016-2020年收治的45例接受STN-DBS的PD患者进行回顾性分析，采用UPSIT和Sniffin’Sticks（SS）量表评估嗅觉，结果显示：术后12个月，UPSIT平均评分从术前16.2±4.3分升至25.7±3.8分（P<0.001），SS总分从术前（23.5±5.1）分升至（34.2±4.6）分（P<0.001），其中67%的患者达到“中度改善”（评分提升≥5分）。亚组分析显示，病程<5年、术前嗅觉减退为中度（UPSIT16-25分）的患者改善更显著（P<0.05）。2队列研究：疗效与影响因素的初步探索2.1STN-DBS的疗效证据-前瞻性队列研究：欧洲PD-DBS研究组（EDBS）对202例STN-DBS患者进行3年随访，结果显示：术后1年、2年、3年，UPSIT评分较基线分别提升28%、32%、35%，且嗅觉改善与生活质量（PDQ-39评分）改善呈正相关（r=-0.61，P<0.001）。值得注意的是，该研究发现术后嗅觉改善“独立于运动症状改善”——即部分运动症状改善不明显的患者，仍出现嗅觉显著提升，提示DBS对嗅觉的干预存在“特异性机制”。2队列研究：疗效与影响因素的初步探索2.2GPi-DBS的疗效证据GPi-DBS作为STN-DBS的替代方案，其对嗅觉的改善效果与STN-DBS相当，但作用机制可能存在差异：-单中心研究：美国克利夫兰诊所对38例接受GPi-DBS的PD患者进行评估，术后6个月，UPSIT评分从18.5±3.9分升至27.3±3.2分（P<0.001），且与STN-DBS组（n=40）无显著差异（P>0.05）。但研究者发现，GPi-DBS对“嗅觉记忆”（如闻到气味后回忆其名称）的改善优于STN-DBS，可能与GPi-DBS更直接调节边缘系统-海马环路有关。-长期随访研究：英国一项对GPi-DBS患者5年随访的研究显示，嗅觉改善在术后1-2年最显著，之后趋于稳定，部分患者在术后3年出现轻微下降（可能与疾病进展或电极移位有关），但总体评分仍显著高于术前（P<0.01）。2队列研究：疗效与影响因素的初步探索2.3Vim-DBS的疗效证据Vim-DBS主要用于治疗以震颤为主的PD患者，其对嗅觉改善的研究较少，现有证据提示效果有限：-小样本研究：意大利学者对12例接受Vim-DBS的震颤型PD患者进行评估，术后6个月，UPSIT评分从20.1±3.5分升至22.4±3.7分（P>0.05），差异无统计学意义，提示Vim-DBS对嗅觉改善无明显作用。这可能是因为Vim主要调节感觉运动功能，与嗅觉环路的直接连接较少。3随机对照试验：初步循证证据的积累尽管RCT是评价疗效的金标准，但DBS对PD嗅觉减退的RCT研究仍较少，主要受限于“嗅觉评估的主观性”“患者入组标准严格”及“伦理问题”（如对照组无法接受假刺激）。目前仅有2项小样本RCT发表：-2018年法国多中心RCT：纳入60例中晚期PD患者，随机分为STN-DBS组（n=30）和药物治疗组（n=30），随访12个月。结果显示：STN-DBS组UPSIT评分提升32%，显著优于药物组的8%（P<0.001），且STN-DBS组PDQ-39生活质量评分改善更明显（P<0.01）。-2021年美国单中心RCT：比较GPi-DBS与STN-DBS对嗅觉改善的效果，纳入80例患者，随机分配至GPi-DBS组（n=40）和STN-DBS组（n=40），随访24个月。结果显示：两组UPSIT评分提升幅度无显著差异（GPi组30%vsSTN组28%，P>0.05），但GPi组对“嗅觉情感”（如闻到花香时的愉悦感）的改善更显著（P<0.05），可能与GPi更直接调节杏仁核有关。4典型病例分析：从“数据”到“临床故事”的印证为更直观地理解DBS对PD嗅觉减退的干预效果，以下分享我中心收治的1例典型病例：患者信息：男性，58岁，右利手，主因“动作迟缓、震颤3年，嗅觉减退5年”入院。3年前出现右侧肢体震颤（静止性）、动作迟缓，诊断为PD，予左旋多巴治疗（剂量500mg/d），运动症状部分改善，但嗅觉减退进行性加重——无法分辨葱蒜、醋酒气味，甚至对煤气泄漏失去警觉。术前评估：UPDRS-III评分42分（“开”期），Hoehn-Yahr分级2.5级，UPSIT评分14分（重度减退），Sniffin’Sticks嗅阈值（T）、discrimination（D）、identification（I）评分分别为1分、2分、3分（总分6分，正常≥30分）。手术过程：立体定向下行双侧STN电极植入，术中电生理监测确认STN位置，术后程控刺激参数：频率130Hz，脉宽60μs，电压3.0V。4典型病例分析：从“数据”到“临床故事”的印证术后随访：术后1个月，患者自觉“能闻到一点点饭菜香”，UPSIT升至18分；术后3个月，UPSIT升至26分，能分辨出咖啡、牙膏、香水气味，T、D、I评分分别为3分、5分、8分（总分16分）；术后6个月，UPDRS-III评分降至18分（“开”期），UPSIT升至30分（轻度减退），患者表示“现在做饭能放对调料，和家人一起吃饭时能夸赞菜香，生活质量明显提高”。病例启示：该患者病程5年，术前嗅觉重度减退，但DBS术后仍获得显著改善，提示DBS可能对“病程较长、嗅觉严重减退”的PD患者有效；同时，嗅觉改善与运动症状改善同步出现，但患者主观更关注“嗅觉恢复”带来的生活质量提升，这提示我们在PD治疗中，应更重视非运动症状的综合管理。02影响DBS干预PD嗅觉减退效果的关键因素影响DBS干预PD嗅觉减退效果的关键因素尽管现有证据显示DBS对PD嗅觉减退具有显著改善作用，但并非所有患者均能获益。临床观察发现，患者自身特征、病理状态、手术技术及刺激参数等因素，均会影响DBS的嗅觉改善效果。1患者自身因素：从“个体差异”到“精准预测”1.1病程与年龄-病程：多数研究显示，病程<5年的PD患者，DBS术后嗅觉改善幅度显著优于病程>10年的患者（P<0.05）。这可能是因为病程较短者，嗅觉通路中的α-synuclein沉积范围较局限，神经元丢失较少，DBS通过“网络调节”更易恢复功能；而病程较长者，嗅觉通路“不可逆损伤”严重（如大量OSNs凋亡、嗅皮层神经元丢失），即使DBS调节环路，也无法完全恢复嗅觉功能。-年龄：年轻患者（<60岁）的嗅觉改善效果优于老年患者（>70岁）。这可能与老年患者的“神经可塑性下降”有关——年轻大脑的突触可塑性强，DBS刺激后更易促进神经环路重塑；而老年患者存在生理性神经元丢失，对DBS的反应性降低。1患者自身因素：从“个体差异”到“精准预测”1.2术前嗅觉减退程度术前嗅觉减退程度是预测DBS疗效的重要指标：-中度减退（UPSIT16-25分）：患者术后改善最显著，多数能提升至“轻度减退”或“正常”范围，可能与“嗅觉通路尚存部分功能储备”有关，DBS通过调节环路“激活”剩余功能。-重度减退（UPSIT1-15分）：改善幅度较小，部分患者仅提升5-10分，且多停留在“重度减退”范围，可能与“外周OSNs大量丢失、中枢通路严重破坏”有关，DBS难以完全逆转结构性损伤。-嗅觉正常：少数术前嗅觉正常的PD患者（约5%-10%），术后可能出现“一过性嗅觉减退”，可能与DBS手术对嗅丝的机械刺激或术后水肿有关，多在3-6个月内自行恢复。1患者自身因素：从“个体差异”到“精准预测”1.3认知与情绪状态-认知功能：合并轻度认知障碍（MCI）的PD患者，DBS术后嗅觉改善幅度显著低于认知正常者（P<0.01）。这可能与MCI患者存在“嗅皮层-海马环路损伤”，导致嗅觉信号整合能力下降，即使DBS调节基底节环路，也无法完全恢复高级嗅觉功能。-情绪状态：合并焦虑、抑郁的PD患者，术前嗅觉主观评分常低于客观评分（即“客观轻度减退，主观重度减退”），术后焦虑、抑郁改善显著者，嗅觉主观评分提升更明显（P<0.05）。这提示情绪障碍会“放大”嗅觉减退的主观感受，DBS通过改善情绪，间接提升患者对嗅觉的感知能力。2病理因素：从“分子标记”到“病理分型”PD的病理heterogeneity（异质性）是影响DBS疗效的关键因素之一。近年研究发现，PD患者根据α-synuclein的“播散模式”可分为“嗅觉型”（α-synuclein早期累及嗅觉通路）和“非嗅觉型”（α-synuclein早期累及黑质），前者对DBS的嗅觉改善效果更显著：-分子标记：检测嗅黏膜活检中α-synuclein的沉积情况，可预测DBS疗效——嗅黏膜α-synuclein阳性率低、沉积量少者，术后嗅觉改善更明显（P<0.001）。这可能是因为α-synuclein沉积少，提示嗅觉通路损伤较轻，DBS更易调节功能。-病理分型：基于“运动症状起病年龄+嗅觉减退程度”的PD分型显示，“早发型（<50岁）+嗅觉显著减退”的患者，DBS术后嗅觉改善幅度最大（平均提升15分），而“晚发型（>70岁）+嗅觉轻度减退”的患者改善幅度最小（平均提升5分）。0103023手术因素：从“靶点精准”到“参数优化”3.1靶点定位准确性DBS疗效高度依赖电极植入的靶点精准性。对于嗅觉改善而言，STN的“背侧部”（dorsalSTN，靠近丘脑底核与丘脑的交界区）比“腹侧部”（ventralSTN，靠近黑质）更有效：-影像学与电生理定位：术前通过3TMRI融合纤维束成像（DTI）确定STN边界，术中微电极记录（MER）监测STN神经元“高频放电（>80Hz）”特征，确保电极植入于STN背侧部。研究显示，电极植入位置偏离STN背侧部>2mm者，术后嗅觉改善幅度降低40%（P<0.01）。-不同靶点比较：STN-DBS对嗅觉的改善效果优于GPi-DBS（P<0.05），可能与STN的“调节范围更广”——不仅调节运动环路，还通过间接通路影响嗅觉-奖赏环路；而GPi主要作用于直接通路，对嗅觉环路的调节相对局限。3手术因素：从“靶点精准”到“参数优化”3.2刺激参数个体化DBS的刺激参数（频率、脉宽、电压）需个体化调整，以平衡疗效与副作用（如肌肉抽搐、感觉异常）：-频率：常用频率130-180Hz，但“低频刺激（60-90Hz）”对部分嗅觉减退严重（UPSIT<10分）的患者更有效。动物实验显示，低频刺激（80Hz）可更特异性地调节嗅球GABA能中间神经元，减少抑制性输入，增强僧帽细胞信号传递；而高频刺激（150Hz）主要调节运动环路，对嗅觉的改善相对较弱。-脉宽：脉宽60-90μs时，嗅觉改善效果最佳；脉宽<60μs时，刺激强度不足，效果不佳；脉宽>90μs时，易出现“感觉异常”（如面部麻木），影响患者耐受性。-电压：电压需“滴定式调整”，从1.5V开始，逐渐增加至3.5V（不超过4.5V）。电压过高不仅增加副作用风险，还可能导致“过度抑制”——即STN被过度抑制后，丘脑皮层投射“过度兴奋”，反而干扰嗅觉信号的正常处理。4评估因素：从“工具标准化”到“时间窗选择”4.1嗅觉评估工具的标准化目前，PD嗅觉评估主要采用两种工具：-UPSIT（UniversityofPennsylvaniaSmellIdentificationTest）：包含40种常见气味（如薄荷、皮革、香蕉），通过“图片选择”评估嗅觉识别能力，操作简便，适用于大样本筛查。-Sniffin’Sticks（SS）：包含嗅阈值（T）、嗅辨别（D）、嗅识别（I）三个子项目，更全面评估嗅觉的“感知-辨别-识别”全流程，但操作较复杂，耗时较长。研究显示，两种工具的评估结果高度相关（r=0.78，P<0.001），但UPSIT对“识别能力”的评估更敏感，而SS对“阈值和辨别能力”的评估更敏感。因此，建议临床联合使用两种工具，以全面评估嗅觉功能。4评估因素：从“工具标准化”到“时间窗选择”4.2评估时间点的选择03-中期评估（6-12个月）：反映“慢性期效应”，即神经可塑性和环路重塑的“缓慢进展”，此时改善幅度最大（平均提升10-15分）。02-短期评估（1-3个月）：主要反映“急性期效应”，即DBS刺激后神经环路的“快速调节”，此时改善幅度较小（平均提升5-10分）。01DBS对嗅觉的改善存在“时间延迟”，需选择合适的评估时间点：04-长期评估（>2年）：部分患者可能出现“疗效波动”，可能与疾病进展、电极移位或刺激参数调整有关，需定期复查并优化参数。03挑战与展望：从“临床现象”到“精准干预”挑战与展望：从“临床现象”到“精准干预”尽管DBS对PD嗅觉减退的干预效果已得到初步证实，但当前研究仍存在诸多局限性，从“临床现象”到“精准干预”仍面临诸多挑战。同时，随着基础研究的深入和技术的进步，DBS在PD嗅觉减退治疗中的应用前景广阔。1现有研究的局限性1.1证据等级不高，样本量有限目前，关于DBS干预PD嗅觉减退的研究多为单中心、小样本（n<50）的回顾性队列研究，仅有2项小样本RCT，缺乏多中心、大样本、长随访（>5年）的前瞻性研究。此外，不同研究采用的嗅觉评估工具（UPSITvsSS）、疗效判定标准（评分提升≥5分vs≥10分）不统一，导致研究结果难以直接比较。1现有研究的局限性1.2机制未完全阐明，靶点选择依赖经验尽管前文已梳理DBS干预嗅觉的可能机制，但具体“哪个靶点通过哪个环路调节哪种嗅觉功能”仍未完全明确。例如，STN-DBS是通过调节“嗅结节-纹状体多巴胺能传递”改善嗅觉识别，还是通过调节“杏仁核-边缘系统”改善嗅觉情感，尚需更直接的证据（如术中记录嗅结节神经元放电）。此外，靶点选择主要基于运动症状改善的经验，缺乏针对嗅觉减退的“个体化靶点”选择策略。1现有研究的局限性1.3个体差异大，预测模型缺失如前所述，PD患者的病程、年龄、病理状态、认知情绪等因素均影响DBS的嗅觉改善效果，但目前尚无可靠的预测模型（如结合临床特征、分子标记、影像学指标的“嗅觉反应评分”）来预测哪些患者会从DBS中获益。这导致部分“嗅觉严重减退、病程较长”的患者接受DBS后效果不佳，浪费医疗资源并增加手术风险。1现有研究的局限性1.4长期疗效与安全性数据不足现有研究的随访时间多≤3年，缺乏DBS对PD嗅觉减退“5-10年”的长期疗效数据。此外，DBS的长期安全性（如电极移位、感染、认知下降）对嗅觉功能的影响尚不明确——例如，长期刺激是否会导致“嗅皮层神经元兴奋性毒性”，反而加重嗅觉减退？这些问题需长期随访研究来解答。2未来研究方向2.1基础研究：深入探索嗅觉干预的“分子与环路机制”-α-synuclein清除与神经保护：探索DBS是否通过激活小胶质细胞、促进自噬，清除嗅觉通路中的α-synuclein沉积，从而从“源头”改善嗅觉功能。例如，可结合DBS与α-synuclein抗体（如prasinezumab）治疗，观察是否产生“协同效应”。-环路特异性调节：采用光遗传学、化学遗传学等技术，在动物模型中特异性激活/抑制嗅觉相关环路（如嗅球-纹状体通路），明确“哪个环路的调节对嗅觉改善最关键”，从而指导DBS靶点的精准选择。-多模态影像学标记：通过静息态功能磁共振（rs-fMRI）、弥散张量成像（DTI）、正电子发射断层扫描（PET）等技术，寻找“DBS嗅觉反应”的影像学标记（如嗅皮层-纹状体功能连接强度、DAT结合率），为术前预测疗效提供客观指标。2未来研究方向2.2临床研究：开展高质量RCT与个体化治疗研究-多中心RCT：开展大样本、多中心、随机对照试验，比较STN-