IL-23抑制剂治疗银屑病的个体化治疗方案制定

IL-23抑制剂治疗银屑病的个体化治疗方案制定演讲人银屑病的病理生理基础与IL-23抑制剂的机制核心01治疗过程中的动态调整与监测02个体化治疗方案制定的核心维度03临床实践中的挑战与未来方向04目录IL-23抑制剂治疗银屑病的个体化治疗方案制定引言：银屑病治疗的精准化时代诉求作为一名在皮肤科临床工作十余年的医生，我见证过银屑病患者的挣扎——那些反复发作的红斑鳞屑、关节肿痛，以及因外貌改变带来的心理阴影。银屑病并非简单的“皮肤病”，而是一种与免疫紊乱密切相关的慢性、系统性疾病，其异质性极强：同样是斑块状银屑病，有的患者仅局限于头皮，有的却泛发全身；有的以皮肤症状为主，有的合并关节破坏甚至心血管并发症。过去，“一刀切”的治疗模式（如传统系统药物或广谱免疫抑制剂）往往在“有效”与“安全”间艰难平衡，疗效不理想或不良反应频发的情况屡见不鲜。随着对银屑病发病机制的深入解析，IL-23/Th17轴被确认为核心致病通路，IL-23抑制剂应运而生，为银屑病治疗带来了革命性突破。然而，“高效”不等于“万能”，临床实践中我们常遇到：为何相同药物对不同患者疗效差异显著？为何部分患者初始治疗有效后逐渐失效？为何需警惕特定合并症患者的用药风险？这些问题的答案，都指向一个核心方向——个体化治疗。本文将从IL-23抑制剂的机制基础、循证证据出发，结合临床实践中的关键考量因素，系统阐述如何为银屑病患者制定精准化、动态化的个体治疗方案，真正实现“量体裁衣”式的精准医疗。01银屑病的病理生理基础与IL-23抑制剂的机制核心银屑病的病理生理基础与IL-23抑制剂的机制核心1.1银屑病的免疫学本质：IL-23/Th17轴的核心驱动作用银屑病的发病是遗传、环境、免疫等多因素共同作用的结果，其中免疫紊乱是核心环节。传统观点认为Th17细胞分泌的IL-17是主要效应因子，但近年研究表明，IL-23才是“上游指挥官”：由树突状细胞、巨噬细胞等抗原提呈细胞分泌的IL-23，通过结合T细胞表面的IL-23受体（IL-23R），激活下游JAK-STAT信号通路，促进Th17细胞的分化、增殖及稳定，同时诱导Th17细胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-22等多种炎症因子，形成“IL-23-Th17-炎症因子级联反应”，最终导致角质形成细胞过度增殖、血管异常新生及中性粒细胞浸润，形成银屑病特征性的皮损。银屑病的病理生理基础与IL-23抑制剂的机制核心值得注意的是，IL-23的作用远不止于Th17细胞：它还能激活γδT细胞、innatelymphoidcells3（ILC3）等固有免疫细胞，放大炎症反应；同时促进角质形成细胞分泌抗菌肽（如LL-37）、趋化因子（如CXCL1、CXCL8），形成“免疫-上皮细胞正反馈循环”，使慢性炎症持续存在。这一机制的阐明，为靶向IL-23的治疗提供了坚实的理论基础。2IL-23抑制剂的分类与作用特点目前上市的IL-23抑制剂均通过靶向阻断IL-23的关键亚基发挥作用，根据作用靶点不同可分为两类：1.2.1靶向IL-23p19亚单抗（高选择性抑制IL-23）IL-23由p19和p40两个亚基组成，其中p19是IL-23特有的亚基，而p40与IL-12共享。靶向p19的抑制剂可特异性阻断IL-23，避免抑制IL-12（与抗感染、抗肿瘤免疫相关），理论上安全性更高。代表药物包括：-司库奇尤单抗（Secukinumab）：全人源IgG1单抗，与IL-23p19亚基高亲和力结合，阻断其与IL-23R的相互作用，全球首个获批的IL-23抑制剂，适用于银屑病、银屑病关节炎。2IL-23抑制剂的分类与作用特点-古塞奇尤单抗（Guselkumab）：IgG1λ单抗，与IL-23p19亚基结合的亲和力更高，解离速度更慢，作用持续时间更长，每8周给药一次的维持方案更便捷。-瑞莎珠单抗（Risankizumab）：IgG1单抗，设计上优化了与IL-23p19的结合表位，对IL-23的抑制效力更强，临床研究显示其皮损清除率（PASI90）可达75%以上。1.2.2靶向IL-23p40亚单抗（同时抑制IL-23和IL-12）此类抗体结合p40亚基，可同时阻断IL-23和IL-12，代表药物为乌司奴单抗（Ustekinumab），虽早于p19抑制剂上市，但因同时抑制IL-12，可能影响抗感染免疫，需更关注结核、乙肝等潜在感染风险。3IL-23抑制剂的临床优势与局限性3.1核心优势-高缓解率与持续疗效：与TNF-α抑制剂相比，IL-23抑制剂在PASI90/100（皮损清除率90%/100%）方面更具优势，且长期用药（2年以上）疗效维持稳定，较少出现“疗效衰减”。01-针对关节与皮肤双重改善：对于银屑病关节炎患者，IL-23抑制剂不仅能改善关节症状（ACR20/50/70缓解率），还能同步控制皮肤病变，实现“皮同治”。02-安全性良好：选择性p19抑制剂因不抑制IL-12，严重感染（如结核、真菌感染）风险低于TNF-α抑制剂，常见不良反应为轻中度上呼吸道感染、注射部位反应，通常不影响治疗。033IL-23抑制剂的临床优势与局限性3.2局限性-无应答与继发失效：约10%-15%的患者初始治疗即无应答（PASI50未达标），部分患者治疗后数月出现疗效下降（继发失效），可能与药物浓度不足、抗药抗体产生或疾病异质性相关。-价格可及性：生物制剂价格较高，部分患者因经济原因无法长期使用。-长期安全性数据待完善：虽然现有研究显示安全性良好，但IL-23抑制剂对肠道微生物、肿瘤风险等长期影响仍需更多真实世界数据支持。02个体化治疗方案制定的核心维度个体化治疗方案制定的核心维度个体化治疗并非简单的“选药”，而是基于疾病特征、患者状态、治疗目标等多维度综合考量的动态决策过程。结合临床实践与最新指南，个体化方案制定需涵盖以下核心维度：1疾病表型与分型：精准识别“靶人群”银屑病临床表现多样，不同表型对IL-23抑制剂的反应存在差异，治疗前需明确疾病类型与严重程度。1疾病表型与分型：精准识别“靶人群”1.1按临床分型制定策略-寻常型银屑病：最常见类型（占比>90%），又分为斑块型、点滴状、反向型、褶皱型等。-斑块型：皮损为边界清晰的红斑鳞屑，是IL-23抑制剂的主要适应证。对于中重度（BSA>10%、PASI>10）、伴或不伴关节病变的患者，IL-23抑制剂可作为一线系统治疗。若皮损局限（BSA<3%），可先外用药物；若广泛且对传统系统药物（如甲氨蝶呤）应答不佳，直接选用IL-23抑制剂。-点滴状：多与感染（如链球菌感染）相关，急性期需抗感染治疗，若转为慢性或广泛，可考虑IL-23抑制剂。-反向型/褶皱型：皮损位于腋窝、腹股沟等褶皱部位，易摩擦出汗，传统外用药物易刺激，IL-23抑制剂因全身给药可避免局部刺激，但需注意观察皮肤皱褶处的感染征象。1疾病表型与分型：精准识别“靶人群”1.1按临床分型制定策略-脓疱型银屑病：分为泛发性和局限性，泛发性脓疱型病情严重，可伴发热、电解质紊乱，需系统治疗。IL-23抑制剂对IL-36相关的脓疱型有效（部分患者存在IL-36受体突变），但初始治疗可联合糖皮质激素快速控制急性症状，后以IL-23抑制剂维持。-红皮病型银屑病：全身皮肤弥漫性潮红、脱屑，病情危重，需住院治疗。IL-23抑制剂可用于维持治疗，但急性期可能需联合甲氨蝶呤、环孢素等快速控制炎症。-银屑病关节炎：分为五种亚型（非对称性少关节、对称性多关节、毁形性、远端指间关节、脊椎炎），不同亚型对治疗的侧重不同：-非对称性少关节/远端指间关节型：IL-23抑制剂对关节和皮肤均有良好改善，可作为首选。1疾病表型与分型：精准识别“靶人群”1.1按临床分型制定策略-对称性多关节/脊椎炎型：若合并中重度皮肤病变，IL-23抑制剂优于单纯关节治疗；若以关节病变为主，可联合传统改善病情抗风湿药（DMARDs）如甲氨蝶呤。1疾病表型与分型：精准识别“靶人群”1.2严重程度评估工具需结合客观指标与患者报告结局：-皮损严重程度：PASI（银屑病面积和严重指数）是最核心的评估工具，根据红斑、鳞屑、浸润面积计算（0-72分），PASI>10提示中重度；BSA（体表面积）评估皮损范围；PGA（医生总体评估）评价皮损整体改善（0-5分）。-关节症状：ACR（美国风湿病学会）反应标准、HAQ（健康评估问卷）评估关节功能，DAS28（疾病活动度28关节评分）用于量化关节炎活动度。-生活质量：DLQI（皮肤病生活质量指数）、Skindex-29等量表，反映疾病对患者心理、社交、日常活动的影响（DLQI>10提示生活质量明显受损）。2合并症与共病管理：避免“治皮损伤全身”银屑病患者常合并代谢综合征（肥胖、糖尿病、高血压）、心血管疾病、炎症性肠病（IBD）、抑郁症等共病，这些共病不仅影响治疗方案选择，也是治疗预后的关键预测因素。2合并症与共病管理：避免“治皮损伤全身”2.1合并代谢综合征与心血管疾病银屑病与代谢综合征共享慢性炎症通路，研究显示银屑病患者心血管事件风险增加20%-30%。对于合并肥胖（BMI≥28）、糖尿病、高血压的患者：01-药物选择：IL-23抑制剂（尤其是p19抑制剂）对代谢指标有潜在改善作用（可降低胰岛素抵抗、减轻炎症），优于可能加重代谢紊乱的糖皮质激素、环孢素。02-监测重点：治疗基线及每3个月监测血糖、血脂、血压，体重变化（部分患者用药后体重可能增加，需关注代谢指标）。032合并症与共病管理：避免“治皮损伤全身”2.2合并炎症性肠病（IBD）约10%的银屑病患者合并IBD（克罗恩病、溃疡性结肠炎），传统TNF-α抑制剂可能诱发或加重IBD，而IL-23抑制剂的双向作用需谨慎：-古塞奇尤单抗与瑞莎珠单抗：临床试验显示其对合并IBD的银屑病患者可能有效（如NAVIGATE研究），但仍需警惕IBD发作风险，治疗前需评估IBD活动度（如CDAI、Mayo评分），活动期IBD患者禁用。-司库奇尤单抗：有报告显示其可能增加IBD恶化风险，合并IBD患者需权衡利弊，优先考虑古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗。2合并症与共病管理：避免“治皮损伤全身”2.3合并慢性感染-结核（TB）：所有生物制剂使用前需行结核筛查（T-SPOT.TB或PPD试验），活动性TB患者需先抗结核治疗；潜伏性TB需预防性抗结核治疗（异烟肼3-6个月）。-乙肝（HBV）：HBsAg阳性或HBVDNA>2000IU/mL患者，需联合抗病毒治疗（恩替卡韦、替诺福韦），监测HBVDNA水平，避免乙肝再激活。-HIV：CD4+T细胞计数>200/μL的患者可安全使用IL-23抑制剂，但需定期监测病毒载量与CD4+水平。3212合并症与共病管理：避免“治皮损伤全身”2.4合并精神心理疾病约30%的银屑病患者存在焦虑、抑郁，疾病严重程度与心理症状呈正相关。IL-23抑制剂通过快速改善皮损，可显著提升患者心理状态（DLQI改善率>70%），但需关注药物起效前的心理支持，必要时联合心理咨询或抗抑郁药物（如SSRIs）。3生物标志物：从“经验用药”到“精准预测”生物标志物是个体化治疗的“导航仪”，可预测治疗反应、指导剂量调整、预警不良反应。目前IL-23抑制剂相关的生物标志物研究主要集中在以下方向：3生物标志物：从“经验用药”到“精准预测”3.1血清生物标志物-IL-23/Th17相关细胞因子：基线血清IL-23、IL-17A、IL-22水平较高者，对IL-23抑制剂反应更好（如PASI90达标率提高20%-30%）；治疗中IL-17A、IL-22水平下降>50%提示疗效良好，若持续升高需警惕继发失效。-S100蛋白家族：S100A7、S100A8/A9（钙卫蛋白）是角质形成细胞活化的标志物，基线水平高者对IL-23抑制剂应答更敏感，治疗后快速下降与皮损清除相关。-抗药抗体：乌司奴单抗约5%-10%的患者产生抗药抗体，可降低药物浓度，导致疗效下降；p19抑制剂因全人源结构，抗药抗体发生率<1%，临床意义较小。3生物标志物：从“经验用药”到“精准预测”3.2皮肤组织标志物-免疫细胞浸润：治疗前皮损中IL-23+细胞、Th17细胞密度高者，对IL-23抑制剂反应更好；治疗后这些细胞显著减少，且减少程度与PASI改善呈正相关。-基因表达谱：通过RNA测序检测皮损中“银屑病相关基因表达谱”（如DEFB4、S100A7、IL17F等），高表达“IL-23信号通路基因”的患者对靶向治疗更敏感。3生物标志物：从“经验用药”到“精准预测”3.3遗传生物标志物-IL23R基因多态性：IL23R基因rs7530511位点多态性与银屑病易感性及IL-23抑制剂疗效相关，携带“保护性等位基因”的患者疗效更好。01临床应用建议：目前生物标志物尚未完全普及于临床实践，但对于疑难病例（如初始无应答、继发失效），可结合血清细胞因子检测、皮损组织病理检查，辅助判断治疗反应，调整方案。03-HLA分型：HLA-C06:02阳性者与银屑病严重程度相关，但对IL-23抑制剂疗效的影响尚存争议，需结合临床表型综合判断。024患者个体化偏好与治疗目标：以患者为中心的决策个体化治疗的核心是“患者参与”，需充分沟通患者的治疗诉求、价值观及生活方式，制定“可及、可接受、可持续”的目标。4患者个体化偏好与治疗目标：以患者为中心的决策4.1治疗目标的分层设定-基础目标：皮损清除（PASI75/90）、瘙痒缓解（NRS评分≤1）、关节功能恢复（HAQ≤0.5）。-进阶目标：长期缓解（1年无复发）、生活质量改善（DLQI≤5）、共病控制（血糖、血压达标）。-终极目标：疾病“无活动度”（T2T：Treat-to-Target），即达到“皮损几乎消失、无症状、共病稳定”的理想状态。4患者个体化偏好与治疗目标：以患者为中心的决策4.2患者偏好与沟通-对注射的接受度：部分患者对皮下注射有恐惧，可优先选择给药间隔长的药物（如古塞奇尤单抗每8周1次），或初始治疗由护士操作，逐步指导自我注射。-对疗效的期待：年轻患者更关注快速起效（司库奇尤单抗2-4周起效较快），老年患者更关注安全性（p19抑制剂安全性优势明显）。-经济因素：对于经济困难患者，可协助申请患者援助项目、医保报销（如我国已将多个IL-23抑制剂纳入医保，适应证为中重度银屑病），避免因费用中断治疗。4患者个体化偏好与治疗目标：以患者为中心的决策4.3依从性管理STEP4STEP3STEP2STEP1IL-23抑制剂需长期使用（通常至少1年），依从性直接影响疗效。需向患者强调：-规律给药的重要性：即使皮损改善，擅自停药可能导致复发（复发率约30%-50%）。-定期随访计划：治疗前3个月每月1次，之后每3个月1次，监测疗效、安全性及共病控制情况。-自我监测指导：教会患者使用PASI自评量表、记录关节症状变化，及时发现病情活动迹象。5特殊人群的个体化考量5.1儿童与青少年银屑病儿童银屑病约占银屑病患者的1/3，多为轻中度，但部分顽固病例需系统治疗。目前司库奇尤单抗（6岁及以上）、古塞奇尤单抗（12岁及以上）、瑞莎珠单抗（12岁及以上）已获批用于儿童中重度银屑病：-剂量调整：儿童需按体重计算剂量（如司库奇尤单抗75mg/150mg，体重≤50kg用75mg，>50kg用150mg），给药间隔同成人。-安全性监测：关注生长发育（身高、体重）、疫苗接种计划（生物制剂治疗期间避免活疫苗接种，如水痘、麻疹）。5特殊人群的个体化考量5.2老年银屑病老年患者常合并多种基础疾病（如心血管疾病、肾功能不全），药物代谢减慢，需谨慎选择：01-药物选择：优先选择安全性更高的p19抑制剂（如古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗），避免加重肝肾负担的药物（如甲氨蝶呤）。02-剂量调整：肾功能不全（eGFR<30mL/min）患者无需调整IL-23抑制剂剂量；肝功能不全（Child-PughB级以上）患者需慎用，必要时减量。035特殊人群的个体化考量5.3妊娠期与哺乳期银屑病银屑病本身可能增加早产、低体重儿风险，治疗需平衡疾病活动与胎儿安全：-妊娠期：IL-23抑制剂为妊娠期C级药物（动物研究显示潜在风险，人类数据不足），建议停用，若疾病活动严重，可考虑窄谱UVB（安全性较高）；计划妊娠前停药需足够洗脱期（司库奇尤单抗5个半衰期，约12周）。-哺乳期：目前数据有限，司库奇尤单抗在乳汁中浓度低，可考虑使用；古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗缺乏数据，不建议首选。5特殊人群的个体化考量5.4肝肾功能不全患者-肝功能不全：Child-PughA级患者无需调整剂量；Child-PughB级需减量（如乌司奴单抗剂量减半）；Child-PughC级禁用。-肾功能不全：IL-23抑制剂主要经肾脏代谢极少，肾功能不全（包括透析患者）无需调整剂量，但需监测感染风险（肾功能不全患者免疫力低下）。03治疗过程中的动态调整与监测治疗过程中的动态调整与监测个体化治疗并非“一成不变”，而是根据治疗反应、安全性及病情变化的动态优化过程。治疗过程中的监测与调整是保证疗效、减少风险的关键。1初始治疗阶段的疗效评估与方案调整1.1起效时间与剂量确认-快速起效期（前16周）：IL-23抑制剂起效较慢，通常2-4周开始起效，12-16周达到疗效平台期。-有效：PASI50达标，可继续原剂量、原间隔给药。-部分有效（PASI25-50）：排除合并感染、用药不规范等因素后，可考虑：①增加剂量（如乌司奴单抗从45mg增至90mg）；②缩短给药间隔（如古塞奇尤单抗从每8周改为每4周）；③联合外用药物（如维生素D3衍生物）或小剂量甲氨蝶呤。-无效（PASI<25）：需分析原因：①药物浓度不足（检测血药浓度，古塞奇尤单谷浓度<1μg/mL可能需调整）；②抗药抗体产生（乌司奴单抗抗药抗体阳性者可换用p19抑制剂）；③疾病表型不符（如脓疱型、红皮病型可能需联合其他治疗）。1初始治疗阶段的疗效评估与方案调整1.2急性加重期的处理部分患者可能在治疗期间因感染、应激等因素出现急性加重（PASI升高>50%）：-轻度加重（PASI50-75）：加强外用治疗（如强效糖皮质激素、卡泊三醇），密切监测。-中重度加重（PASI>75）：短期口服糖皮质激素（泼尼松0.5mg/kg/d，2周递减），或临时联合甲氨蝶呤（10-15mg/周），待病情控制后恢复IL-23抑制剂。2长期维持治疗的策略达到PASI90/100且持续≥3个月后，可进入长期维持阶段，目标是“低剂量、长间隔、高缓解”。2长期维持治疗的策略2.1剂量优化-延长给药间隔：对于持续缓解（PASI90≥6个月）的患者，可尝试延长给药间隔（如司库奇尤单抗从每4周改为每8周，古塞奇尤单抗从每8周改为每12周），期间密切监测病情变化。-减量治疗：部分研究显示，对于病情稳定>1年的患者，可尝试“减量50%+延长间隔”（如瑞莎珠单抗从150mg每12周改为75mg每12周），但需谨慎评估个体风险。2长期维持治疗的策略2.2停药与再挑战-停药决策：对于持续缓解>2年、无共病、严格低脂饮食、生活方式管理的患者，可考虑停药观察，但停药后复发率高达60%-80%，需向患者充分告知风险。-再治疗策略：停药后复发者，可原剂量、原间隔重新使用IL-23抑制剂，多数患者仍能有效（再治疗应答率>80%）。3安全性监测与管理3.1常见不良反应的处理-注射部位反应：发生率约5%-10%，表现为红肿、疼痛，通常可自行缓解，严重者（如出现坏死）需停药并局部处理。01-上呼吸道感染：发生率约10%-15%，多为自限性，若反复发作或出现发热、咳脓痰，需警惕细菌感染，必要时抗生素治疗。02-过敏反应：罕见（<1%），表现为皮疹、呼吸困难、过敏性休克，需立即停药并给予抗过敏治疗（肾上腺素、糖皮质激素）。033安全性监测与管理3.2长期安全性监测-感染监测：每6个月复查血常规、C反应蛋白（CRP），对于有结核、乙肝病史者，定期复查PPD试验、乙肝DNA。-肿瘤监测：虽现有研究未显示IL-23抑制剂增加肿瘤风险，但对有肿瘤病史者，建议每年进行肿瘤筛查（如乳腺钼靶、胃肠镜）。-实验室指标：每3个月监测肝肾功能、血糖、血脂，及时发现药物相关代谢异常。04临床实践中的挑战与未来方向临床实践中的挑战与未来方向尽管IL-23抑制剂为银屑病个体化治疗带来了显著进步，临床实践仍面临诸多挑战，同时未来的研究方向也在不断拓展。1当前临床实践中的挑战1.1疗效预测与分层困难虽然生物标志物研究取得进展，但尚无单一标志物能精准预测所有患者的治疗反应，不同表型、不同共病患者的疗效差异仍需结合临床经验判断。1当前临床实践中的挑战1.2药物可及性与医疗资源不均生物制剂价格较高，部分地区医保覆盖有限，导致部分患者无法获得治疗；同时，基层医院对IL-23抑制剂的认识不足，转诊机制不完善，影响个体化治疗的普及。1当前临床实践中的挑战1.3长期安全性与真实世界数据不足现有IL-23抑制剂的长期安全性数据多来自临床试验（随访2-5年），真实世界中患者合并症更多、用药更复杂，需更多10年以上的长期随访数据评估对肠道微生物、肿瘤、妊娠的远期影响。1当前临床实践中的挑战1.4继发失效的机制与对策约10%-15%的患者出现继发失效，其机制涉及药物浓度不足、抗药抗体产生、免疫逃逸（如IL-23信号通路下游基因突变）等，目前缺乏针对性的逆转策略。2未来个体化治疗的发展方向2.1生物标志物的整合应用未来将通过多组学技术（基因组、转录组、蛋白组、代谢组）整合，构建“银屑病个体化治疗预测模型”，实现治疗前对疗效、安全性、复发风险的精准