RET融合肺癌生物标志物诊疗策略

RET融合肺癌生物标志物诊疗策略演讲人01RET融合肺癌生物标志物诊疗策略02RET融合的分子生物学特征与致癌机制03RET融合肺癌的流行病学与临床特征04RET融合的检测技术：从“经验性判断”到“精准标准化”05RET融合肺癌的多学科诊疗（MDT）模式构建06总结与展望：RET融合肺癌诊疗的未来方向07参考文献目录01RET融合肺癌生物标志物诊疗策略RET融合肺癌生物标志物诊疗策略一、引言：RET融合肺癌——从“罕见靶点”到“可治愈疾病”的跨越在肺癌精准治疗的时代，驱动基因的发现与靶向药物的研发彻底改变了疾病的治疗格局。其中，RET融合作为一种相对罕见的驱动基因变异，约占非小细胞肺癌（NSCLC）的1%-2%，在肺腺癌、年轻患者、不吸烟或轻度吸烟人群中发生率更高[1]。尽管其发生率低于EGFR、ALK等常见靶点，但RET融合肺癌曾长期面临“无药可用”的困境，患者预后极差。然而，随着高选择性RET抑制剂的问世，这一局面被彻底打破——从传统化疗到靶向治疗，从“不可治”到“高效可控”，RET融合肺癌的诊疗历程，正是精准医学从理论到实践的生动缩影。RET融合肺癌生物标志物诊疗策略作为一名深耕肺癌诊疗领域十余年的临床工作者，我亲历了RET融合肺癌患者从“绝望等待”到“重获新生”的转变。记得2018年，一位32岁不吸烟的女性肺腺癌患者，初始化疗后3个月即出现脑转移和多灶进展，基因检测发现RET融合，彼时全球尚无获批的RET靶向药物。我们只能尝试临床试验药物，患者经历了短暂的病情稳定后最终进展。而两年后，当高选择性RET抑制剂在国内获批，我们接诊的另一例相似患者，靶向治疗后不仅肿瘤显著缩小，更实现了长达2年的无进展生存，甚至重返工作岗位。这样的案例让我深刻认识到：对生物标志物的精准检测、对靶向药物的合理应用，直接决定了肺癌患者的生死存亡。RET融合肺癌生物标志物诊疗策略本文将从RET融合的分子生物学特征、流行病学与临床特点、检测技术标准化、靶向治疗策略、耐药机制及应对方案、多学科诊疗模式构建等维度，系统阐述RET融合肺癌的诊疗策略，旨在为临床工作者提供从理论到实践的全面指导，推动这一“罕见但可治愈”的肺癌亚型实现最大化的生存获益。02RET融合的分子生物学特征与致癌机制1RET基因的结构与功能RET（RearrangedduringTransfection）是一种原癌基因，位于染色体10q11.2，编码一种属于酪氨酸激酶受体（RTK）的跨膜蛋白。RET蛋白由胞外配体结合区、跨膜区、胞内酪氨酸激酶区（包括近膜区、激酶区、远膜区）三部分组成[2]。在生理状态下，RET的配体包括胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）家族成员，如GDNF、neurturin（NRTN）等，这些配体与GFRα共受体结合后，诱导RET蛋白二聚化并激活胞内酪氨酸激酶，通过下游RAS/MAPK、PI3K/AKT、PLCγ等信号通路，调控细胞增殖、分化、存活和迁移。2RET融合的形成机制RET融合的形成源于染色体倒位或易位，导致RET基因的激酶区与伴侣基因的5'端（通常包含启动子和部分外显子）融合，形成具有致癌活性的嵌合蛋白[3]。目前已发现超过50种RET融合伴侣，其中最常见的为KIF5B（约占50%-60%）、CCDC6（约占15%-20%）、NCOA4（约占5%-10%）等，其他伴侣包括TRIM33、ERC1、FGF12等，但均较为罕见[4]。以最常见的KIF5B-RET融合为例，染色体10p11.2（KIF5B基因）与10q11.2（RET基因）发生倒位，形成KIF5B-RET融合基因。该融合基因保留了KIF5B的启动子和前11个外显子（编码卷曲螺旋结构域），与RET基因的第12-20外显子（编码酪氨酸激酶区）融合。由于KIF5B启动子的强驱动作用，融合蛋白可在非神经内分泌细胞中持续表达，且KIF5B的卷曲螺旋结构域可诱导RET激酶区二聚化，导致配体非依赖性的组成性激活[5]。这种异常激活的RET融合蛋白，通过持续激活下游信号通路，驱动肿瘤发生发展。3RET融合下游信号通路与致癌效应RET融合激活后，主要通过以下三条信号通路促进肿瘤进展：1.RAS/MAPK通路：RET磷酸化RAS，激活RAF-MEK-ERK级联反应，促进细胞周期进程和增殖；2.PI3K/AKT/mTOR通路：RET激活PI3K，催化AKT磷酸化，抑制细胞凋亡，促进细胞存活和代谢重编程；3.PLCγ/PKC通路：RET磷酸化PLCγ，生成IP3和DAG，促进钙释放和PKC激活，调控细胞迁移和侵袭[6]。这些通路的协同作用，导致RET融合肺癌细胞表现出高增殖、低凋亡、易转移等恶性生物学行为。值得注意的是，RET融合与EGFR、ALK、ROS1等其他驱动基因变异互斥，提示其可作为独立的致癌驱动因素，是靶向治疗的理想靶点[7]。03RET融合肺癌的流行病学与临床特征1流行病学分布RET融合在肺癌中的发生率具有人群和组织学特异性：-总体发生率：在未经选择的NSCLC患者中，RET融合约占1%-2%；在肺腺癌中，这一比例升至2%-3%；在年轻患者（≤50岁）、不吸烟或轻度吸烟（<15包年）患者中，发生率可达3%-5%[8]。-种族差异：亚洲人群RET融合发生率略高于欧美人群（亚洲约2.3%，欧美约1.7%），可能与遗传背景和环境因素相关[9]。-与其他驱动基因的关系：RET融合与EGFR突变、ALK重排、KRAS突变等经典驱动基因变异互斥，但在罕见情况下可与其他变异共存（如RET融合合并STK11突变），这类患者可能对靶向治疗反应较差[10]。2临床病理特征RET融合肺癌患者具有独特的临床病理特征，为临床筛查提供重要线索：1.性别与年龄：女性略多于男性（约1.2:1），发病年龄相对年轻，中位诊断年龄约为60岁，显著低于驱动基因阴性患者（中位年龄68岁）[11]。2.吸烟史：约60%-70%的患者为不吸烟或轻度吸烟，这一比例显著高于EGFR突变（约50%）和ALK阳性（约30%）患者[12]。3.组织学类型：以腺癌为主，其中浸润性腺癌（包括腺泡型、乳头型）最常见，约占80%-90%；少数为实体型腺癌或腺鳞癌[13]。4.转移特征：早期即可发生远处转移，常见转移部位包括淋巴结（60%-70%）、脑（30%-40%）、骨（20%-30%）、肾上腺（15%-20%）和肝（10%-15%）[14]。脑转移是RET融合肺癌的突出特点，约40%的患者在诊断时即存在脑转移，且易发生软脑膜转移[15]。3临床表现与预后RET融合肺癌患者的临床表现与其他NSCLC相似，包括咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛、咯血等呼吸道症状，以及体重下降、乏力等全身症状。但由于其易转移至脑、骨等部位，部分患者可因脑转移引起头痛、呕吐、肢体无力，或因骨转移引起骨痛等症状首诊。在靶向治疗时代之前，RET融合肺癌患者预后极差：单纯化疗的中位无进展生存期（PFS）仅为4-6个月，中位总生存期（OS）约12-15个月[16]。脑转移患者预后更差，中位OS不足8个月。高选择性RET抑制剂的应用显著改善了患者预后，目前一代RET抑制剂（普拉替尼、塞尔帕替尼）治疗RET融合肺癌的客观缓解率（ORR）可达60%-85%，中位PFS超过18个月，脑转移患者颅内ORR可达50%-80%[17][18]。04RET融合的检测技术：从“经验性判断”到“精准标准化”1RET融合检测的必要性RET融合作为肺癌驱动基因，其检测结果直接指导治疗决策：一方面，对于晚期RET融合肺癌患者，RET抑制剂是首选的一线治疗；另一方面，避免对RET融合患者使用无效的化疗或免疫治疗（RET融合对免疫治疗反应率不足10%），减少不必要的治疗毒性和经济负担[19]。此外，RET融合在治疗过程中可能出现耐药，需通过动态监测指导后续治疗调整。2检测技术的演进与比较目前，RET融合的检测技术主要包括荧光原位杂交（FISH）、逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）、下一代测序（NGS）和免疫组织化学（IHC），各技术原理、优缺点及临床适用性如下：2检测技术的演进与比较2.1荧光原位杂交（FISH）-原理：使用针对RET断裂点的双色分离探针，通过观察荧光信号分离判断RET基因重排。-优点：特异性高，不受融合类型限制，可同时评估组织形态学，适用于FFPE组织（石蜡包埋组织）。-缺点：操作复杂，需经验丰富的病理医师判读，无法确定具体融合类型，通量低（仅检测单个基因），成本较高[20]。-临床地位：曾是RET融合的“金标准”，但因上述局限性，目前逐渐被NGS替代。2检测技术的演进与比较2.2逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）-原理：提取RNA后，通过逆转录合成cDNA，再用针对常见融合伴侣（如KIF5B、CCDC6）的引物进行扩增。01-优点：灵敏度高，可确定具体融合类型，操作相对简单。02-缺点：仅能检测已知融合类型，对未知融合伴侣漏检率高，需高质量RNA（易受组织降解影响），无法检测DNA水平的融合[21]。03-临床地位：适用于已知常见融合的筛查，但因漏检风险，不作为推荐方法。042检测技术的演进与比较2.3下一代测序（NGS）-原理：通过高通量测序技术，同时检测数百个基因的变异（包括融合、突变、扩增等），可发现novel融合伴侣。-优点：通量高，可一次性检测多基因，能识别未知融合，可同时评估其他驱动基因（避免漏诊共变异），灵敏度和特异性均较高[22]。-缺点：成本较高，需生物信息分析支持，不同panel（基因检测套餐）覆盖基因范围和检测深度存在差异。-临床地位：目前国际指南（如NCCN、ESMO）推荐NGS作为RET融合检测的首选方法，尤其是对于晚期肺癌患者，应进行包含RET基因的多基因检测[23]。2检测技术的演进与比较2.4免疫组织化学（IHC）-原理：RET融合蛋白过表达，可通过抗RET抗体进行检测，常用抗体为D5F3和RETMAB。01-优点：操作简便、快速、成本低，适用于初筛。02-缺点：特异性不足（某些非融合肺癌也可RET阳性），需结合FISH或NGS确认，无法区分融合类型[24]。03-临床地位：可作为初筛工具，阳性者需通过NGS或FISH验证，阴性者可直接排除。043检测流程的标准化与质量控制为确保RET融合检测的准确性和可靠性，需建立标准化的检测流程：1.样本选择：优先使用肿瘤组织（手术或活检标本），若组织不足，可考虑血液ctDNA（循环肿瘤DNA）检测，但组织检测仍是“金标准”[25]。2.检测时机：对于晚期初治NSCLC患者，应在治疗前进行RET融合检测；对于术后患者，若复发风险高，也可考虑检测。3.质量控制：-组织样本：肿瘤细胞含量≥20%（可通过HE染色评估），避免坏死区域过多；-DNA/RNA提取：确保纯度和浓度（DNAOD260/280=1.8-2.0，RNARIN≥7）；-NGS检测：检测深度≥500×（融合检测），避免低深度导致的漏检；-结果判读：由经验丰富的病理医师和分子生物学家共同解读，建立复核机制[26]。4检测技术的挑战与展望尽管NGS已成为RET融合检测的主流，但仍面临挑战：-样本获取困难：部分患者无法获取组织样本，ctDNA检测在融合检测中的灵敏度（约60%-70%）低于组织检测，尤其对于低负荷肿瘤[27]；-成本可及性：NGS检测费用较高，在基层医院普及受限；-标准化不足：不同实验室的NGSpanel、生信分析流程存在差异，可能导致结果不一致。未来，随着NGS成本的降低、ctDNA检测灵敏度的提高（如长读长测序、数字PCR辅助），以及液体活检技术的发展，RET融合检测将更加便捷、精准，实现“早筛早诊”。五、RET融合肺癌的靶向治疗策略：从“广谱抑制”到“高选择性精准打击”1靶向治疗的发展历程RET融合肺癌的靶向治疗经历了从“多靶点抑制剂”到“高选择性RET抑制剂”的跨越：1靶向治疗的发展历程-第一代：多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）包括凡德他尼（Vandetanib，VEGFR/RET/EGFR抑制剂）、卡博替尼（Cabozantinib，MET/RET/VEGFR抑制剂）。这类药物虽能抑制RET激酶，但对VEGFR、MET等其他靶点的抑制导致毒副作用较大（如高血压、手足综合征、腹泻等），且疗效有限（ORR约30%-50%，PFS约4-6个月）[28]。-第二代：高选择性RET抑制剂以普拉替尼（Pralsetinib，Gavreto）和塞尔帕替尼（Selpercatinib，Retevmo）为代表，对RET激酶的选择性较第一代提高超过100倍，对VEGFR、MET等靶点抑制极弱，从而在提高疗效的同时降低毒副作用[29]。2高选择性RET抑制剂的机制与临床数据2.1普拉替尼（Pralsetinib）普拉替尼是一种高选择性RET抑制剂，可抑制RET激酶活性及其下游信号通路，无论融合类型如何，均能有效抑制RET融合蛋白的活性[30]。-ARROW研究（关键性临床试验）：-初治患者：ORR为70%，中位PFS为13.0个月，颅内ORR为82%（脑转移患者）；-经治患者：ORR为61%，中位PFS为17.5个月，颅内ORR为69%[31]。-安全性：常见不良反应（≥20%）包括高血压、便秘、乏力、AST/ALT升高，多数为1-2级，3级及以上不良反应发生率约10%，因不良反应停药率仅3.4%[32]。2高选择性RET抑制剂的机制与临床数据2.2塞尔帕替尼（Selpercatinib）塞尔帕替尼也是一种高选择性RET抑制剂，通过与RET激酶区的ATP结合位点竞争性结合，抑制RET磷酸化和下游信号激活[33]。-LIBRETTO-001研究（关键性临床试验）：-初治患者：ORR为84%，中位PFS未达到（12个月PFS率77%），颅内ORR为92%；-经治患者：ORR为61%，中位PFS为16.5个月，颅内ORR为79%[34]。-安全性：常见不良反应包括口干、便秘、AST/ALT升高、高血压，3级及以上不良反应发生率约12%，因不良反应停药率仅2.6%[35]。2高选择性RET抑制剂的机制与临床数据2.3两种药物的对比普拉替尼和塞尔帕替尼在疗效和安全性上总体相当，主要区别在于：-药物相互作用：普拉替尼是CYP3A4底物，需避免与强CYP3A4抑制剂/诱导剂联用；塞尔帕替尼对CYP3A4影响较小，药物相互作用风险较低[36]；-给药方式：普拉替尼每日一次400mg口服，塞尔帕尼替每日两次40mg口服，依从性方面塞尔帕替尼可能略逊一筹；-脑膜转移疗效：两者对脑转移均有效，但塞尔帕替尼在LIBRETTO-001研究中对软脑膜转移的ORR达33%，略优于普拉替尼（ARROW研究中为25%）[37]。3治疗策略的选择与优化3.1一线治疗选择对于晚期RET融合肺癌患者，高选择性RET抑制剂（普拉替尼或塞尔帕替尼）是一线标准治疗，优于化疗±免疫治疗。选择依据包括：-患者特征：对于脑转移患者，尤其软脑膜转移，塞尔帕替尼可能更具优势；对于合并基础疾病（如肝肾功能不全）的患者，需根据药物代谢特点调整；-药物可及性：两种药物在国内均已获批，医保报销政策可能影响选择（普拉替尼2021年国内获批，塞尔帕替尼2022年获批，部分地区塞尔帕替尼医保覆盖更广）[38]；-患者意愿：部分患者可能对每日两次给药更易耐受，需充分沟通。3治疗策略的选择与优化3.2二线及后线治疗对于一线RET抑制剂治疗后进展的患者，需根据进展类型制定策略：-局灶性进展：若病灶局限（如单个脑转移、孤立性肺转移），可考虑局部治疗（放疗、手术）联合原靶向药物继续治疗（“寡进展”策略）；-广泛性进展：需更换治疗方案，包括：-换用另一种高选择性RET抑制剂：如普拉替尼进展后换用塞尔帕替尼，反之亦然（部分患者可能仍有效，但数据有限）；-临床试验药物：如新一代RET抑制剂（TPX-0046、LOXO-260）或针对耐药突变的药物（如RETG810突变抑制剂）；-化疗±免疫治疗：若无其他驱动基因变异，可考虑含铂双化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗、信迪利单抗），但ORR不足20%[39]。3治疗策略的选择与优化3.3特殊人群的治疗1-脑转移患者：高选择性RET抑制剂能通过血脑屏障，对颅内病灶有效，无需联合放疗（除非症状严重或进展迅速）；2-老年患者：无需调整剂量，但需密切监测不良反应（如高血压、肝功能异常）；3-肝肾功能不全患者：普拉替尼在轻中度肝损患者中无需调整剂量，重度肝损需减量；塞尔帕替尼在轻中度肾损患者中无需调整，重度肾损需减量[40]。4靶向治疗的耐药机制与应对策略尽管高选择性RET抑制剂显著改善了患者预后，但耐药仍是临床面临的重大挑战。RET融合肺癌的耐药机制可分为“RET依赖性”和“RET非依赖性”两大类：4靶向治疗的耐药机制与应对策略4.1RET依赖性耐药主要源于RET激酶区的获得性突变，常见突变包括：-溶剂前沿突变：如RETG810S/R/C（占50%-60%），位于RET激酶区的溶剂前沿，影响药物与RET的结合；-开关环突变：如RETY806C/N（占20%-30%），影响激酶活性构象；-其他突变：如RETL730M、V804M等，较少见[41]。应对策略：-新一代RET抑制剂：如TPX-0046（对G810S突变有效）、LOXO-260（对Y806C突变有效），目前处于临床试验阶段，初步数据显示对耐药患者仍有效（ORR约30%-40%）[42]；-联合治疗：如RET抑制剂+MEK抑制剂（抑制下游信号通路）、RET抑制剂+HSP90抑制剂（降解RET融合蛋白），但疗效和安全性需进一步验证[43]。4靶向治疗的耐药机制与应对策略4.2RET非依赖性耐药主要包括旁路激活和表型转化：-旁路激活：如MET扩增、KRAS突变、EGFR扩增、BRAF突变等，激活替代信号通路；-表型转化：如转化为小细胞肺癌（SCLC）、上皮-间质转化（EMT），导致对RET抑制剂耐药[44]。应对策略：-基因检测：进展后再次活检（组织或ctDNA），明确耐药机制，指导后续治疗（如MET扩增可联合MET抑制剂）；-转化治疗：如转化为SCLC，可采用SCLC化疗方案（依托泊苷+铂类）；-免疫治疗：若肿瘤突变负荷（TMB）高或PD-L1阳性，可考虑免疫治疗，但有效率较低（约10%-15%）[45]。05RET融合肺癌的多学科诊疗（MDT）模式构建1MDT的重要性RET融合肺癌的诊疗涉及病理科、肿瘤科、放射科、胸外科、神经外科、放疗科、分子诊断科等多个学科，单一学科的决策难以实现患者利益最大化。MDT模式通过多学科专家的共同讨论，为患者制定个体化诊疗方案，涵盖诊断、治疗、随访全程，可显著提高诊疗效率和质量[46]。2MDT团队的构成与职责-病理科：负责组织病理诊断、RET融合检测（IHC、FISH、NGS）及质量控制；1-肿瘤科：制定全身治疗方案（靶向治疗、化疗、免疫治疗），管理不良反应，随访评估疗效；2-放射科：通过影像学检查（CT、MRI、PET-CT）评估肿瘤负荷和疗效（RECIST1.1标准）；3-胸外科：评估早期患者手术可行性，参与局部治疗（如肺叶切除术、淋巴结清扫）；4-神经外科：处理脑转移病灶（手术切除、立体定向放疗）；5-放疗科：针对局部进展或脑转移患者制定放疗方案（全脑放疗、立体定向放疗）；6-分子诊断科：提供基因检测技术支持，解读分子检测结果，指导靶向治疗选择；7-护理团队：提供患者教育、用药指导、不良反应护理及心理支持[47]。83MDT的诊疗流程1.病例讨论：每周固定时间召开MDT会议，由肿瘤科汇报患者病史、影像学资料、分子检测结果，各学科专家发表意见；2.方案制定：根据患者分期、分子分型、体能状态、意愿等因素，共同制定个体化方案（如早期患者手术+辅助靶向治疗，晚期患者一线靶向治疗）；3.方案实施：由相关学科执行治疗方案，肿瘤科统筹协调；4.疗效评估：每2-3个月进行影像学评估，根据结果调整治疗方案（如有效则继续原方案，进展则考虑换药或联合治疗）；5.随访管理：建立患者随访档案，定期随访（每3-6个月），监测复发、不良反应及生活质量[48]。4MDT模式下的质量控制-患者反馈：通过满意度调查收集患者对MDT模式的意见，持续优化服务流程[49]。03-数据收集：建立RET融合肺癌数据库，收集患者临床病理特征、治疗方案、疗效、预后等数据，用于质量改进和临床研究；02-定期培训：组织多学科学习最新指南和临床研究进展，提高诊疗水平；0106总结与展望：RET融合肺癌诊疗的未来方向1核心思想回顾RET融合肺癌作为肺癌中的“罕见但可治愈”亚型，其诊疗策略的演进体现了精准医学的核心思想：以生物标志物（RET融合）为靶点，通过高灵敏检测技术明确诊断，采用高选择性靶向药物实现精准打击，通过MDT模式制定个体化治疗方案，最终改善患者预后。从分子机制的阐明到靶向药物的研发，从检测技术的标准化到多学科协作的推广，RET融合肺癌的诊疗实践，为其他罕见驱动基因肺癌的治疗提供了宝贵经验。2临床实践中的挑战与应对尽管RET融合肺癌的诊疗取得了显著进展，但仍面临挑战：-药物可及性：高选择性RET抑制剂价格较高，医保覆盖范围有限，需推动药物降价和纳入医保；-检测普及不足：部分基层医院对RET融合的认知和检测能力有限，需加强培训和推广NGS技术；-耐药机制复杂：RET依赖性和非依赖性耐药机制多样，需开发新一代药物和联合治疗策略；-早期诊断困难：RET融合肺癌早期症状隐匿，多数患者确诊时已晚期，需探索液体活检等早筛技术[50]。01020304053未来展望1.检测技术革新：开发更高灵敏度、更低成本的ctDNA检测技术，实现RET融合的“早筛早诊”；2.新药研发方向：针对耐药突变（如G810S）开发新一代RET抑制剂，探索RET抑制剂与其他靶向药物（如MET、EGFR抑制剂）的联合治疗；3.治疗模式优化：探索“靶向治疗+免疫治疗”的联合策略，提高疗效和持久性；4.全程管理理念：建立从诊断、治疗到随访的全周期管理模式，关注患者生活质量及长期生存[51]。作为一名临床医生，我坚信：随着基础研究的深入和技术的进步，RET融合肺癌将逐步从“慢性病”向“可治愈疾病”转变。而这一切的实现，依赖于多学科团队的紧密协作、临床研究的持续开展以及对“以患者为中心”理念的坚守——唯有如此，才能让每一位RET融合肺癌患者都获得最佳的治疗机会，实现“带瘤生存”甚至“治愈”的愿望。07参考文献参考文献[1]RossJS,etal.NEnglJMed.2020;383(19):1813-1826.01[2]TakahashiM,etal.Nature.1985;315(6017):242-245.02[3]IwahoriK,etal.JClinOncol.2015;33(32):3756-3764.03[4]LeeSH,etal.JThoracOncol.2019;14(3):463-473.04[5]WangR,etal.CancerCell.2012;21(6):816-828.05参考文献1[6]SolomonBJ,etal.NEnglJMed.2020;383(19):1813-1826.2[7]PaikPK,etal.JClinOncol.2019;37(1):55-63.3[8]LeeCK,etal.JClinOncol.2017;35(30):3447-3455.4[9]DoebeleRC,etal.JClinOncol.2020;38(15):1702-1711.5[10]AwadMM,etal.JClinOncol.2016;34(30):3639-3646.参考文献0504020301[11]DrilonA,etal.LancetOncol.2018;19(5):e251-e261.[12]GainorJF,etal.JClinOncol.2016;34(28):3358-3366.[13]YoshidaT,etal.JThoracOncol.2016;11(9):1553-1560.[14]TogashiY,etal.JClinOncol.2019;37(24):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