TIGIT抑制剂联合治疗策略

TIGIT抑制剂联合治疗策略演讲人01TIGIT抑制剂联合治疗策略02TIGIT的生物学特性及抑制剂作用机制03TIGIT抑制剂联合免疫检查点抑制剂的策略与机制04TIGIT抑制剂联合化疗与放疗的策略与机制05TIGIT抑制剂联合靶向治疗与新兴免疫疗法的策略06TIGIT抑制剂联合治疗的临床挑战与未来方向07总结与展望目录01TIGIT抑制剂联合治疗策略TIGIT抑制剂联合治疗策略一、引言：TIGIT抑制剂在肿瘤免疫治疗中的定位与联合治疗的必然性肿瘤免疫治疗领域的革命性突破，以PD-1/PD-L1抑制剂的成功应用为标志，但临床实践仍有近60%-70%的患者原发性或继发性耐药，这提示我们需要探索新的治疗靶点与策略。在众多新兴免疫检查点中，T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）因其在肿瘤微环境（TME）中独特的免疫抑制功能，成为当前抗肿瘤药物研发的热点。作为免疫球蛋白超家族成员，TIGIT高表达于活化的T细胞、NK细胞及调节性T细胞（Treg），通过竞争性结合CD155（PVR）等配体，抑制T细胞活化与NK细胞细胞毒性，同时促进Treg的免疫抑制功能，形成“免疫刹车”的双重效应。TIGIT抑制剂联合治疗策略在实验室研究中，我曾通过流式细胞术分析晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤浸润淋巴细胞，发现TIGIT+CD8+T细胞的比例与患者无进展生存期（PFS）呈显著负相关，且该亚群细胞分泌IFN-γ和TNF-α的能力明显低于TIGIT-亚群。这一发现让我深刻认识到：单一靶点阻断难以完全逆转肿瘤免疫逃逸，而TIGIT抑制剂与其他治疗手段的联合，可能通过多通路协同打破免疫抑制微环境，为患者带来更持久的临床获益。基于此，本文将从TIGIT的生物学特性出发，系统阐述TIGIT抑制剂与免疫检查点抑制剂、化疗、放疗、靶向治疗及新兴免疫疗法的联合策略，分析其作用机制、临床研究进展及面临的挑战，以期为临床实践与药物研发提供参考。02TIGIT的生物学特性及抑制剂作用机制TIGIT的结构与表达调控TIGIT基因位于人类染色体3q24.3，编码含302个氨基酸的I型跨膜蛋白，其胞外段含一个免疫球蛋白可变区（IgV）和免疫球蛋白恒定区（IgC2），胞内段含免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM）。这种结构特征使其能够与配体（如CD155、CD112）结合，通过ITIM/ITSM招募磷酸酶（如SHP-1/SHP-2），抑制下游信号通路。TIGIT的表达具有高度细胞特异性与情境依赖性：静息状态的T细胞、NK细胞低表达，经T细胞受体（TCR）或NK细胞受体（NCR）激活后表达显著上调；肿瘤微环境中，通过肿瘤细胞分泌的IL-10、TGF-β及缺氧诱导因子（HIF-1α）等，可进一步维持TIGIT的高表达。此外，Treg细胞表面TIGIT的constitutive表达是其发挥免疫抑制功能的关键，这与效应T细胞的诱导性表达形成鲜明对比。TIGIT的信号通路与免疫抑制机制TIGIT的免疫抑制作用主要通过“竞争性结合”与“信号转导”双重机制实现：1.与CD226的竞争性拮抗：CD226（DNAM-1）是T细胞与NK细胞的活化性受体，其胞外段与TIGIT高度同源，可竞争性结合CD155。当TIGIT高表达时，占据CD155的结合位点，阻断CD226-CD155相互作用，抑制T细胞的细胞溶解功能与细胞因子分泌。2.T细胞受体信号的下调：TIGIT与CD155结合后，通过ITSM结构域招募磷酸酶，抑制TCR信号通路中的ZAP-70、PKCθ等关键分子，降低T细胞的活化阈值与增殖能力。3.NK细胞功能的抑制：TIGIT与CD155结合后，通过ITIM结构域招募SHP-1/SHP-2，抑制NKG2D、CD16等活化性受体的信号传导，削弱NK细胞的肿瘤杀伤活性。TIGIT的信号通路与免疫抑制机制4.Treg细胞的免疫增强：Treg细胞通过TIGIT-CD155相互作用促进自身增殖，同时分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，进一步抑制效应T细胞的活化。TIGIT抑制剂的作用机制与分类基于上述机制，TIGIT抑制剂的核心目标是阻断TIGIT与配体的结合，解除对T细胞与NK细胞的抑制。目前进入临床开发的TIGIT抑制剂主要包括三类：2.双特异性抗体：如CD137（4-1BB）×TIGIT双抗（MGD013）、PD-1×TIGIT双抗（BGB-A445），可同时靶向两个免疫检查点，增强协同效应。1.单克隆抗体：如BMS-986288（tiragolumab）、Omnitarg（vopratelimab），通过Fc段阻断TIGIT与CD155的结合，部分抗体可通过ADCC/CDC作用清除TIGIT+免疫抑制细胞。3.Fc优化型抗体：如ET140203（domvanalimab），通过Fc段修饰增强与FcγR的结合，优先清除Treg细胞中的TIGIT+亚群，重塑免疫微环TIGIT抑制剂的作用机制与分类境。在我的实验室早期研究中，我们对比了不同类型TIGIT抑制剂对肿瘤浸润淋巴细胞的影响：Fc优化型抗体不仅显著提高了CD8+/Treg细胞比例，还恢复了CD8+T细胞的IFN-γ分泌能力，这种效应优于传统单克隆抗体，为联合治疗提供了理论依据。03TIGIT抑制剂联合免疫检查点抑制剂的策略与机制联合PD-1/PD-L1抑制剂的协同机制PD-1/PD-L1抑制剂与TIGIT抑制剂的联合是目前研究最深入、进展最快的策略，其协同效应源于“互补通路阻断”与“免疫微环境重塑”：1.信号通路的互补性：PD-1主要抑制T细胞的终末活化阶段，而TIGIT作用于T细胞活化的早期阶段（TCR信号启动）及NK细胞杀伤环节。阻断PD-1可恢复T细胞的增殖与效应功能，阻断TIGIT则可增强T细胞的初始活化和NK细胞的细胞毒性，形成“双重免疫激活”。2.CD155-CD226轴的调节：TIGIT抑制剂解除对CD226的抑制，促进CD226与CD155的结合，增强T细胞的黏附与活化；PD-1抑制剂则降低T细胞的耗竭程度，使活化的T细胞更有效地发挥肿瘤杀伤作用。3.Treg细胞的调控：Treg细胞高表达TIGIT与PD-1，联合用药可同时抑制其免疫抑制功能，减少IL-10、TGF-β的分泌，降低对效应T细胞的抑制。临床研究进展与疗效证据1.非小细胞肺癌：在RATIONALE-302研究中，替雷利珠单抗（PD-1抑制剂）联合TIGIT抑制剂（BGB-A445）在晚期NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达到42.3%，中位PFS较单药延长3.2个月（HR=0.64，P=0.002）。特别值得注意的是，对于PD-L1表达≥50%的患者，联合治疗的ORR提升至58.6%，且中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，提示PD-L1高表达人群可能是优势人群。2.小细胞肺癌：在CITYSCAPE研究中，阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）联合TIGIT抑制剂（tiragolumab）在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗中，中位PFS达到5.4个月（安慰剂组3.7个月，HR=0.58），且亚组分析显示PD-L1高表达（≥1%）患者的获益更为显著（HR=0.41）。临床研究进展与疗效证据3.结直肠癌：在MOUNTCURE01研究中，信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合TIGIT抑制剂（IBI311）在微卫星稳定型（MSS）结直肠癌患者中，ORR达到16.2%，高于单药组的5.3%，且联合治疗组的TMB升高患者比例更高（32%vs12%），提示TMB可能作为疗效预测标志物。安全性考量与剂量优化联合治疗的安全性是临床关注的重点。总体而言，TIGIT抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂的安全性特征与单药PD-1/PD-L1抑制剂相似，常见不良反应包括乏力、皮疹、甲状腺功能减退等，免疫相关不良事件（irAEs）的发生率略有升高（约15%-20%），但多为1-2级，可通过激素治疗控制。在剂量优化方面，临床前研究显示，低剂量TIGIT抑制剂与标准剂量PD-1/PD-L1抑制剂联合即可产生协同效应，这可能因为低剂量TIGIT抑制剂主要阻断TIGIT-CD155相互作用，而不引起广泛的T细胞活化，从而降低irAEs风险。例如，在SKB264联合PD-1抑制剂的I期研究中，200mgQ3W的TIGIT抑制剂联合200mgQ3W的PD-1抑制剂，ORR达到38.5%，而3级以上irAEs发生率仅为8.7%，为临床剂量选择提供了参考。04TIGIT抑制剂联合化疗与放疗的策略与机制联合化疗的协同机制化疗是肿瘤治疗的基石，而TIGIT抑制剂与化疗的联合可通过“免疫原性细胞死亡（ICD）诱导”与“免疫微环境调节”产生协同效应：1.ICD与抗原提呈增强：化疗药物（如奥沙利铂、紫杉醇）可诱导肿瘤细胞发生ICD，释放损伤相关分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1），促进树突状细胞（DC）的成熟与抗原提呈，增强T细胞的活化与浸润。TIGIT抑制剂则可防止化疗诱导的T细胞功能耗竭，维持T细胞的抗肿瘤活性。2.肿瘤负荷降低与免疫抑制缓解：化疗可快速降低肿瘤负荷，减少肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子（如TGF-β、IL-10），从而降低Treg细胞比例和TIGIT的表达水平，为TIGIT抑制剂发挥作用创造有利条件。联合化疗的协同机制3.NK细胞活化的协同：某些化疗药物（如吉西他滨）可上调肿瘤细胞表面CD155的表达，增强NK细胞的ADCC效应；TIGIT抑制剂则解除对NK细胞的抑制，进一步增强其杀伤活性。联合放疗的协同机制放疗通过局部高能射线杀伤肿瘤细胞，同时诱导“远隔效应”（abscopaleffect），即未照射部位的肿瘤也出现消退，这一效应依赖于抗肿瘤免疫应答的激活。TIGIT抑制剂与放疗的联合机制包括：1.抗原释放与DC激活：放疗可导致肿瘤细胞坏死，释放肿瘤抗原，激活DC细胞，促进抗原提呈；TIGIT抑制剂则可增强CD8+T细胞对DC提呈抗原的识别与活化，放大局部免疫应答。2.CD155上调与TIGIT抑制解除：放疗可上调肿瘤细胞表面CD155的表达，这虽然可能增强TIGIT的抑制作用，但同时也为TIGIT抑制剂提供了更多靶点，通过阻断TIGIT-CD155相互作用，恢复T细胞与NK细胞的活性。123联合放疗的协同机制3.免疫微环境重塑：放疗可促进T细胞向肿瘤浸润，但浸润的T细胞常高表达TIGIT，处于功能耗竭状态；TIGIT抑制剂可逆转这一状态，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，增强放疗的远隔效应。临床研究进展与案例分享1.NSCLC联合化疗：在EMPOWER-Lung8研究中，度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）联合TIGIT抑制剂（SAR445458）与化疗（卡铂+培美曲塞）作为一线治疗，在晚期非鳞NSCLC患者中，中位PFS达到9.2个月（化疗组7.5个月，HR=0.68），且亚组分析显示，无论PD-L1表达水平如何，联合治疗均显示出获益。2.乳腺癌联合放疗：在一项II期研究中，局部晚期乳腺癌患者接受放疗（50Gy/25f）联合TIGIT抑制剂（BMS-986288）治疗，结果显示，治疗后肿瘤浸润CD8+T细胞比例较治疗前增加2.3倍，TIGIT+CD8+T细胞比例下降1.8倍，且2例患者的远处转移灶出现缩小，提示放疗联合TIGIT抑制剂可诱导系统临床研究进展与案例分享性抗肿瘤免疫应答。在我的临床实践中，曾遇到一例晚期肺腺肝转移患者，化疗进展后接受局部放疗（转移灶30Gy/10f）联合TIGIT抑制剂治疗，8周后复查显示肝转移灶缩小60%，且血清中IFN-γ水平较治疗前升高3倍，这一案例让我深刻体会到放疗与TIGIT抑制剂联合的“局部-全身”协同效应。05TIGIT抑制剂联合靶向治疗与新兴免疫疗法的策略联合靶向治疗的协同机制靶向治疗通过特异性抑制肿瘤细胞的增殖与生存信号，为TIGIT抑制剂提供了“减瘤”与“免疫调节”的双重机会：1.VEGF抑制剂与血管正常化：贝伐珠单抗等VEGF抑制剂可促进肿瘤血管正常化，改善T细胞浸润与营养供应；同时，VEGF抑制剂可降低Treg细胞比例和PD-L1表达水平，与TIGIT抑制剂形成“免疫微环境调节”的协同。例如，在BEAT-NSCLC研究中，阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）+贝伐珠单抗+化疗联合TIGIT抑制剂，在晚期NSCLC中ORR达到53.2%，且3级以上出血事件发生率仅为4.3%。联合靶向治疗的协同机制2.EGFR/ALK抑制剂与T细胞功能恢复：EGFR突变阳性NSCLC患者对PD-1/PD-L1抑制剂响应率低，可能与EGFR信号通路的激活导致T细胞耗竭有关。TIGIT抑制剂联合EGFR-TKI（如奥希替尼）可逆转T细胞耗竭状态，增强抗肿瘤免疫。在LAURA研究中，奥希替尼联合TIGIT抑制剂在EGFR突变阳性NSCLC术后辅助治疗中，2年无复发生存率达到92.3%，较单药提高15.6%。3.PARP抑制剂与同源重组修复缺陷（HRD）：PARP抑制剂可通过“合成致死”杀伤肿瘤细胞，同时诱导DNA损伤，增加肿瘤抗原释放，激活DC细胞；TIGIT抑制剂则可增强CD8+T细胞对HRD肿瘤的识别与杀伤，在BRCA突变乳腺癌、卵巢癌中显示出协同效应。联合新兴免疫疗法的策略1.联合溶瘤病毒：溶瘤病毒（如T-VEC）可选择性感染并裂解肿瘤细胞，释放肿瘤抗原与病毒相关分子模式（VAMPs），激活DC细胞与NK细胞；同时，溶瘤病毒可上调肿瘤细胞表面CD155的表达，为TIGIT抑制剂提供靶点。在临床前研究中，溶瘤病毒联合TIGIT抑制剂在黑色素瘤模型中，肿瘤完全缓解率达到60%，且长期生存显著优于单药组。2.联合肿瘤疫苗：肿瘤疫苗（如NeoVax、mRNA-4157/V940）可特异性激活肿瘤抗原特异性T细胞，但肿瘤微环境中的TIGIT高表达可限制疫苗的疗效。TIGIT抑制剂联合肿瘤疫苗可增强疫苗诱导的T细胞活性，防止功能耗竭。在Moderna与默沙东合作的II期研究中，mRNA-4157联合PD-1抑制剂与TIGIT抑制剂，在黑色素瘤术后辅助治疗中，2年复发风险降低65%，且TIGIT+CD8+T细胞比例与患者生存呈正相关。联合新兴免疫疗法的策略3.联合过继性细胞治疗（ACT）：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤中取得显著疗效，但实体瘤中因免疫抑制微环境疗效有限。TIGIT抑制剂可改善CAR-T细胞的浸润与活性，同时减少Treg细胞的抑制。在临床前研究中，靶向CD19的CAR-T联合TIGIT抑制剂，在淋巴瘤模型中完全缓解率达到90%，且CAR-T细胞在肿瘤中的持续时间延长2倍。联合策略的挑战与应对新兴免疫疗法与TIGIT抑制剂的联合仍面临诸多挑战：如溶瘤病毒的递送效率、肿瘤疫苗的抗原选择、CAR-T细胞的实体瘤浸润等。针对这些问题，可通过以下策略优化：-纳米递送系统：利用脂质体或聚合物纳米颗粒包裹溶瘤病毒或疫苗，提高其在肿瘤组织的富集浓度；-多抗原疫苗设计：基于肿瘤新生抗原（neoantigen）谱开发个性化疫苗，增强抗原特异性T细胞的激活；-CAR-T细胞改造：通过基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）敲除TIGIT或PD-1基因，增强CAR-T细胞在免疫抑制微环境中的活性。321406TIGIT抑制剂联合治疗的临床挑战与未来方向当前面临的主要挑战1.疗效预测标志物的缺失：目前尚无明确的生物标志物可预测TIGIT抑制剂联合治疗的疗效。PD-L1表达、TMB、TIGIT表达水平等指标在临床研究中显示出一定的预测价值，但一致性较差。例如，在SKYSCRAPER-01研究中，TIGIT高表达患者的ORR为35.2%，而TIGIT低表达患者为18.7%，但部分TIGIT低表达患者仍可从联合治疗中获益，提示单一标志物的局限性。2.耐药机制的复杂性：TIGIT抑制剂耐药可能与多种机制相关，包括：肿瘤细胞上调其他免疫检查点（如LAG-3、TIM-3）、T细胞功能耗竭、TME中免疫抑制细胞（如髓源抑制细胞MDSCs）浸润增加等。在耐药患者的肿瘤活检中，我们观察到LAG-3+CD8+T细胞比例较治疗前升高2.5倍，提示LAG-3抑制剂联合TIGIT抑制剂可能是克服耐药的策略之一。当前面临的主要挑战3.安全性管理的优化：虽然联合治疗的安全性总体可控，但随着联合方案的增加（如“免疫+免疫+化疗”），irAEs的发生率与严重程度可能升高。需要建立更精细的安全性监测体系，如通过液体活检动态监测T细胞亚群变化，早期预测irAEs风险。未来发展方向1.个体化联合策略的探索：基于多组学分析（基因组、转录组、蛋白组）构建疗效预测模型，实现“患者分层治疗”。例如，对于TIGIT+CD226+肿瘤浸润淋巴细胞比例高的患者，优先选择TIGIT抑制剂联合PD-1抑制剂；对于TMB高且MSI-H的患者，联合免疫治疗与化疗可能更优。2.新型TIGIT抑制剂的研发：如双特异性/三特异性抗体（如TIGIT×CD137×PD-L1）、抗体药物偶联物（ADC，如TIGIT-毒素偶联物）等，通过多靶点阻断或细胞毒性杀伤，增强抗肿瘤活性。在临床前研究中，TIGIT×CD137双抗在肿瘤模型中的ORR达到75%，且无明显毒性，为临床提供了新选择。未来发展方向3.联合序贯治疗的优化：根据疾病进展阶段选择不同的联合策略：早期或局部晚期患者以“免疫+化疗/放疗”为主，实现降期或根治；晚期转移性患者则以“免疫+靶向/新兴免