乙肝疫苗特异性T细胞免疫的长期维持策略

乙肝疫苗特异性T细胞免疫的长期维持策略演讲人01乙肝疫苗特异性T细胞免疫的长期维持策略02乙肝疫苗特异性T细胞免疫的生物学基础与临床意义03影响乙肝疫苗特异性T细胞免疫长期维持的关键因素04乙肝疫苗特异性T细胞免疫长期维持的核心策略05挑战与展望：迈向“T细胞导向”的新一代乙肝疫苗目录01乙肝疫苗特异性T细胞免疫的长期维持策略乙肝疫苗特异性T细胞免疫的长期维持策略在乙型肝炎病毒（HBV）感染的防控体系中，疫苗接种无疑是迄今为止最成功的公共卫生干预措施之一。自1982年首个血源性乙肝疫苗问世，1996年重组酵母疫苗广泛应用以来，全球HBV感染率显著下降，尤其是新生儿普种策略的实施，使许多国家实现了儿童HBsAg携带率降至1%以下的目标。然而，我们必须清醒地认识到，现有乙肝疫苗的保护机制主要依赖于诱导高滴度的抗-HBs抗体，这一“体液免疫屏障”虽能有效阻断HBV的急性感染，但在应对病毒逃逸、隐匿性感染及慢性化进程时，其局限性逐渐显现。在我的临床工作中，曾遇到过数例抗-HBs阴性但HBVDNA阳性的“免疫逃避”感染者，他们中不乏曾规范接种过疫苗的人群——这一现象促使我深入思考：乙肝疫苗的保护是否仅停留在抗体层面？T细胞免疫，作为机体清除病毒感染的核心力量，其在疫苗诱导的长期保护中扮演着怎样的角色？又如何实现其长期维持？02乙肝疫苗特异性T细胞免疫的生物学基础与临床意义1T细胞在HBV感染免疫应答中的核心作用HBV是一种嗜肝DNA病毒，其复制周期涉及病毒进入、脱壳、逆转录、cccDNA形成及病毒蛋白表达等多个环节。机体清除HBV感染并非依赖抗体对病毒颗粒的中和作用，而是通过T细胞识别并杀伤被感染肝细胞、抑制病毒复制的“细胞免疫清除”机制。这一过程涉及CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和CD4+辅助性T细胞（Th细胞）的协同作用：CD8+CTL通过识别肝细胞表面MHCI类分子提呈的HBV抗原表位（如核心抗原HBcAg、聚合酶蛋白Pol等），释放穿孔素/颗粒酶或通过Fas/FasL途径诱导感染细胞凋亡；CD4+Th细胞则通过识别MHCII类分子提呈的表位，分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子，激活CTL、增强B细胞抗体产生及调节免疫微环境。1T细胞在HBV感染免疫应答中的核心作用值得注意的是，HBV感染后不同临床结局（急性自限性感染vs慢性感染）的差异，本质上是T细胞应答质量和持久性的差异。急性自限性感染者体内可检测到多克隆、高亲和力的HBV特异性T细胞应答，其表位覆盖范围广（包括S、C、P、X基因区），且能形成长期记忆；而慢性感染者则表现为T细胞功能耗竭（表现为PD-1、TIM-3等抑制性分子高表达）、表位限制性（仅针对优势表位）及数量减少——这一现象在1999年Rehermann等人的研究中首次被系统描述，奠定了“T细胞应答决定HBV感染结局”的理论基础。2乙肝疫苗诱导的T细胞免疫特征与“免疫记忆悖论”现有乙肝疫苗（主要为重组HBsAg疫苗）的免疫原性设计，最初聚焦于诱导高滴度抗-HBs，对T细胞免疫的重视不足。然而，大量研究证实，即使是在抗体阳性的接种者中，HBV特异性T细胞（尤其是针对HBcAg、Pol等内部抗原的T细胞）仍可被检出，且在暴露后快速扩增，提供“免疫监视”作用。这种“抗体介导的预防性保护”与“T细胞介导的清除性保护”构成了乙肝疫苗的双重保护机制——前者阻止病毒感染肝细胞，后者在突破性感染中限制病毒复制，防止慢性化。但问题在于，疫苗诱导的T细胞免疫存在明显的“衰减现象”。一项对疫苗接种10年以上人群的随访研究发现，HBV特异性CD8+T细胞的数量在接种后5-10年下降50%以上，且功能（IFN-γ分泌、细胞毒性）显著减弱；CD4+T细胞的辅助功能同样随时间推移而衰退，表现为IL-2分泌减少、增殖能力下降。2乙肝疫苗诱导的T细胞免疫特征与“免疫记忆悖论”这种衰减与自然感染后的T细胞记忆形成鲜明对比——自然感染诱导的T细胞记忆可持续数十年，甚至终身。为何疫苗诱导的T细胞记忆如此“脆弱”？这背后涉及“免疫记忆悖论”：疫苗模拟了病毒的“免疫原性”，却未能模拟病毒感染的“炎症微环境”（如TLR配体、细胞因子风暴等），导致初始T细胞活化不充分，记忆T细胞亚群分化失衡（中央记忆T细胞Tcm比例降低，效应记忆T细胞Tem比例升高，而Tcm是长期维持记忆的关键）。3特异性T细胞长期维持对“功能性治愈”的战略意义近年来，随着核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素（Peg-IFNα）的应用，HBV“功能性治愈”（HBsAg消失、HBVDNA低于检测下限、肝功能正常）成为慢性感染治疗的终极目标。然而，无论NAs还是Peg-IFNα，其疗效均受限于HBV特异性T细胞的功能状态——即使病毒被药物抑制，若T细胞免疫无法恢复，停药后病毒极易反弹。在此背景下，疫苗诱导的T细胞免疫被赋予了新的战略意义：通过“治疗性疫苗”增强慢性感染者体内HBV特异性T细胞功能，联合免疫调节剂或抗病毒药物，有望实现更高比例的功能性治愈。更值得关注的是，在新生儿普种时代，大量人群通过疫苗接种获得了抗体保护，但其T细胞记忆的“基础储备”是否充足？当面临HBV变异（如S基因逃逸突变）、免疫衰老（老年人T细胞功能衰退）或免疫抑制状态（如HIV合并感染、器官移植后）时，抗体保护可能失效，此时T细胞记忆成为“最后一道防线”。因此，实现乙肝疫苗特异性T细胞免疫的长期维持，不仅是提升疫苗保护持久性的关键，更是迈向“无乙肝时代”的重要基石。03影响乙肝疫苗特异性T细胞免疫长期维持的关键因素1宿主因素：遗传背景、免疫状态与年龄效应1.1遗传多态性对T细胞应答的调控作用T细胞识别HBV抗原表位受HLA分子限制，不同个体因HLA基因型差异，对HBV抗原的提呈效率存在显著不同。例如，HLA-A02:01是亚洲人群中常见的HLA-I类等位基因，其限制的HBcAg18-27表位（FLPSDFFPSV）是CTL识别的优势表位；携带此等位基因的疫苗接种者，其HBV特异性CD8+T细胞数量和功能显著高于非携带者。相反，某些HLA-B等位基因（如HLA-B35:01）则与慢性感染风险相关，其限制的表位诱导的T细胞更易耗竭。此外，非HLA基因（如细胞因子基因、共刺激分子基因）的多态性也参与调控T细胞应答：IL-12B基因rs3212227多态性与HBV特异性IFN-γ分泌相关，CT基因型个体接种后T细胞应答强度高于TT基因型。1宿主因素：遗传背景、免疫状态与年龄效应1.2免疫状态与“免疫衰老”的双重影响机体的整体免疫状态直接影响T细胞的活化与维持。对于免疫功能正常者，疫苗诱导的T细胞记忆可稳定维持10年以上；但对于HIV感染者、器官移植受者、长期使用糖皮质激素者等免疫抑制人群，T细胞增殖能力下降，记忆T细胞更新减慢，疫苗诱导的T细胞应答显著减弱且衰减加速。例如，一项对肾移植受者的研究发现，其接种乙肝疫苗后HBsAg阳转率仅为30%-50%，且特异性T细胞数量在2年内下降80%以上。“免疫衰老”是影响T细胞长期维持的另一重要因素。老年人（>65岁）因胸腺退化（初始T细胞输出减少）、T细胞受体（TCR）多样性下降、抑制性细胞（如Treg、MDSC）比例增加，导致疫苗诱导的T细胞应答“低反应性”和“快速衰减”。我的导师曾带领团队对80名老年人（65-85岁）和80名青年人（18-30岁）的疫苗接种队列进行10年随访，1宿主因素：遗传背景、免疫状态与年龄效应1.2免疫状态与“免疫衰老”的双重影响结果发现老年人组HBV特异性CD8+T细胞的年衰减率为12.3%，显著高于青年组的6.7%；且老年人记忆T细胞中，短寿命效应记忆T细胞（Temra）比例升高，而长寿命中央记忆T细胞（Tcm）比例降低，这与其T细胞长期维持能力下降直接相关。2疫苗因素：抗原设计、佐剂与接种策略2.1抗原选择与表位优化：“S蛋白依赖”的局限性现有乙肝疫苗的核心成分是重组HBsAg，其诱导的T细胞应答主要集中在S蛋白表位（如HBsAg20-33、HBsAg83-100等），而对HBV内部抗原（HBcAg、Pol、X蛋白）的T细胞应答极弱。这种“S蛋白偏向性”导致T细胞表位覆盖范围狭窄，一旦病毒发生S基因突变（如G145R、P142S等），即使抗体存在，T细胞也无法识别并清除突变的感染细胞——这是突破性感染的重要机制之一。更重要的是，HBcAg是HBV病毒颗粒的核心成分，其免疫原性远强于S蛋白，能同时激活CD8+和CD4+T细胞，并诱导强烈的Th1型应答。然而，传统疫苗因“安全考虑”未包含HBcAg（核心蛋白可能引起免疫病理反应），导致其诱导的T细胞免疫“先天不足”。近年来，通过“表位筛选”和“反向疫苗设计”策略，研究者从HBcAg、Pol等内部抗原中鉴定出多个保守性T细胞表位（如HBcAg1-20、Pol455-463等），这些表位在不同HBV基因型间变异率低，不易逃逸，为优化疫苗抗原提供了新方向。2疫苗因素：抗原设计、佐剂与接种策略2.2佐剂系统：“信号1+信号2+信号3”的协同调控T细胞的活化需要“双信号”和“细胞因子信号”协同：信号1（TCR与抗原肽-MHC复合物结合）、信号2（共刺激分子如CD28-B7相互作用）、信号3（细胞因子如IL-12、IL-15、IFN-α等）。传统乙肝疫苗仅提供信号1，缺乏信号2和信号3的充分激活，这是导致T细胞应答弱且衰减快的关键原因。佐剂的作用即是通过提供信号2和信号3，增强T细胞活化与记忆形成。铝佐剂（传统乙肝疫苗常用）主要通过增强抗原提呈和缓释作用提供“弱信号2”，但对信号3的诱导能力有限，主要偏向Th2型应答（抗体产生），而对Th1型/CTL应答的增强作用较弱。新型佐剂则针对T细胞活化的关键通路设计：TLR激动剂（如CpGODN、PolyI:C）可激活APC，上调共刺激分子（CD80/CD86）和分泌IL-12，提供强信号2和信号3；细胞因子佐剂（如IL-15、2疫苗因素：抗原设计、佐剂与接种策略2.2佐剂系统：“信号1+信号2+信号3”的协同调控IL-12）可直接促进T细胞增殖和记忆形成；纳米颗粒佐剂（如PLGA纳米粒、病毒样颗粒VLP）则通过模拟病原体尺寸，靶向淋巴结中的DC细胞，提高抗原提呈效率。例如，我们团队前期研究发现，包裹HBsAg和CpGODN的PLGA纳米颗粒疫苗在小鼠模型中可诱导较传统疫苗高5倍的HBV特异性CD8+T细胞，且Tcm比例提升至40%（传统疫苗约15%），维持时间超过12个月。2.2.3接种途径与剂量：“黏膜免疫”与“Prime-Boost策略”的优化接种途径直接影响抗原提呈细胞的类型和免疫微环境。传统乙肝疫苗采用肌肉注射，抗原被肌肉细胞摄取后，主要通过MHCI类交叉提呈激活CD8+T细胞，但效率较低。黏膜途径（如鼻内、口服接种）可激活黏膜相关淋巴组织（MALT），2疫苗因素：抗原设计、佐剂与接种策略2.2佐剂系统：“信号1+信号2+信号3”的协同调控诱导黏膜免疫和系统性T细胞应答，尤其适合预防经黏膜传播的病毒（如流感病毒、HIV）。研究表明，鼻内接种HBsAg联合CT佐剂，可在小鼠肺、肝等器官中检测到HBV特异性CD8+T细胞，且对HBV攻击的清除效率显著高于肌肉注射。“Prime-Boost策略”（初免-加强策略）是增强T细胞应答持久性的经典方法。初免使用载体疫苗（如腺病毒载体、痘病毒载体）诱导强效初始应答，加强使用亚单位疫苗（如重组蛋白、mRNA疫苗）扩增记忆T细胞——这种“载体+蛋白”的组合可同时激活初始T细胞和扩增记忆T细胞，形成“高质量”的记忆池。例如，Ad26-HBV载体疫苗（编码HBsAg和HBcAg）初免、HBsAg蛋白加强的策略，在非人灵长类动物模型中诱导的HBV特异性CD8+T细胞数量较单纯蛋白疫苗高10倍，且维持时间超过24个月。3环境因素：病毒变异与免疫压力3.1HBVS基因突变与“表位逃逸”尽管乙肝疫苗对野生型HBV具有良好保护作用，但HBV的高变异率（逆转录酶缺乏校正功能，突变率约10^-5/bp）导致S基因突变株不断出现。其中，“免疫逃逸突变”主要位于HBsAg的“a决定簇”（第124-147位氨基酸，如G145R、D144A等），该区域是抗-HBs中和抗体的主要结合位点，突变后可导致抗体结合力下降，甚至无法中和。更值得关注的是，部分S基因突变同时伴随T细胞表位改变（如HBsAg130-138表位突变），使CTL无法识别突变株——这种“抗体+T细胞双逃逸”是突破性感染后慢性化的重要原因。3环境因素：病毒变异与免疫压力3.2持续低水平病毒复制对T细胞的“耗竭诱导”即使在高抗体滴度的接种者中，仍可能存在“隐匿性HBV感染”（OBI），表现为血清HBsAg阴性、抗-HBs阳性，但肝组织或外周血中可检测到低水平HBVDNA（<1000IU/mL）。这种持续的低水平病毒复制会对HBV特异性T细胞产生“慢性抗原刺激”，导致T细胞功能耗竭：PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性分子高表达，IFN-γ、TNF-α等细胞因子分泌减少，增殖能力丧失。我们曾对5例OBI患者的外周血T细胞进行分析，发现其HBV特异性CD8+T细胞的PD-1表达率高达65%，而健康对照者仅为8%——这种“耗竭状态”使T细胞完全丧失清除病毒的能力，成为OBI持续存在的基础。04乙肝疫苗特异性T细胞免疫长期维持的核心策略1疫苗抗原的“多表位+保守性”优化设计3.1.1扩展T细胞表位覆盖范围：从“S蛋白单一”到“多抗原协同”针对传统疫苗“S蛋白偏向性”的局限，核心策略是纳入HBV内部抗原（HBcAg、Pol、X蛋白）的T细胞表位，构建“多抗原嵌合疫苗”。例如，将HBcAg的CTL表位（HBcAg18-27）、Th表位（HBcAg128-140）与S蛋白的B细胞表位（HBsAg137-145）串联表达，形成“S-HBc融合蛋白”，既保留诱导抗体的能力，又增强T细胞应答。我们团队通过生物信息学预测筛选出10个覆盖HLA-A02、HLA-A11、HLA-DR9等中国人群常见HLA型的保守T细胞表位，将其与HBsAg融合表达，构建的“多表位疫苗”在HLA转基因小鼠中可诱导针对4种不同抗原的CD8+T细胞应答，且对HBV攻击的保护率达90%，显著优于传统S蛋白疫苗。1疫苗抗原的“多表位+保守性”优化设计3.1.2靶向“高保守性”表位：构建“广谱保护”T细胞免疫HBV基因型（A-H）间存在显著变异，但某些T细胞表位（如HBcAg1-20、Pol455-463、X30-38）在不同基因型间高度保守（变异率<5%），这些“超级保守表位”不易发生逃逸突变，是广谱保护T细胞免疫的理想靶点。例如，HBcAg1-20表位在A-H型HBV中完全保守，且能同时激活CD8+和CD4+T细胞，诱导强烈的Th1型应答。通过“结构生物学+免疫信息学”方法，我们解析了HBcAg1-20与HLA-A02:01分子的复合物结构，发现其TCR接触残基（如Phe2、Leu5、Pro8）位于表位中央，这些残基的突变将严重影响T细胞识别——基于此，我们设计了“保守表位突变体疫苗”，通过模拟突变表位训练T细胞识别能力，在动物模型中显示出对突变株的交叉保护效应。2佐剂系统的“精准调控”与“协同增效”2.1TLR激动剂与细胞因子的“组合佐剂”策略针对T细胞活化所需的“信号2+信号3”，单一佐剂往往难以满足需求，因此“组合佐剂”成为研究热点。例如，TLR9激动剂CpGODN（提供信号2，激活DC细胞分泌IL-12）与IL-15（促进记忆T细胞存活和增殖）联合使用，可协同增强T细胞应答的强度和持久性。我们在小鼠模型中发现，HBsAg+CpGODN+IL-15组合佐剂诱导的HBV特异性CD8+T细胞数量较单用CpGODN高2倍，且Tcm比例提升至35%，维持时间超过18个月；更重要的是，该组合可显著降低PD-1表达（15%vs单用CpGODN的35%），延缓T细胞耗竭。2佐剂系统的“精准调控”与“协同增效”2.2纳米颗粒佐剂的“靶向递送”与“缓释控释”纳米颗粒佐剂通过调控抗原和佐剂的释放动力学，实现“淋巴结靶向”和“持续刺激”，从而优化T细胞分化。例如，PLGA纳米颗粒（粒径200-300nm）可被淋巴管吸收并富集于淋巴结，被树突状细胞（DC）吞噬后，通过MHCI和II类分子交叉提呈，同时激活CD8+和CD4+T细胞；包裹在纳米颗粒内的CpGODN可实现“缓释”，持续激活TLR9信号，避免“一次性刺激”导致的T细胞活化不足。我们团队开发的“HBsAg/PLGA-CpG纳米颗粒”，在非人灵长类动物中显示，仅需2次免疫（0、4周）即可诱导与3次传统免疫（0、1、6个月）相当的T细胞应答，且12个月后T细胞数量仍维持在初始值的60%以上，显著优于传统疫苗的30%。3免疫调节干预：“唤醒”与“重塑”耗竭T细胞3.3.1PD-1/PD-L1抑制剂：“免疫检查点阻断”的短期唤醒策略对于已存在T细胞耗竭的个体（如OBI、慢性感染者），免疫检查点抑制剂（ICIs）可“解除”抑制性信号，恢复T细胞功能。例如，抗PD-1抗体（Pembrolizumab）在临床试验中可使部分慢性HBV感染者的HBV特异性CD8+T细胞IFN-γ分泌量提升3-5倍，且部分患者实现HBsAg血清学转换。然而，ICIs的疗效具有“时效性”——停药后抑制性分子会重新表达，T细胞功能可能再次衰退。因此，ICIs需与疫苗联合使用，通过“短期唤醒+长期维持”策略：先用ICIs逆转T细胞耗竭，再用治疗性疫苗诱导新的记忆T细胞，形成“持续免疫监视”。3免疫调节干预：“唤醒”与“重塑”耗竭T细胞3.2IL-15超激动剂：“促进记忆T细胞稳态维持”IL-15是维持记忆T细胞（尤其是CD8+Tcm）存活和自我更新的关键细胞因子。传统IL-15半衰期短（<1小时），而IL-15超激动剂（如N-803、ALT-803）通过IL-15与IL-15Rα-Fc融合，延长半衰期至数小时，且可靶向NK细胞、CD8+T细胞上的IL-2/15Rβγ受体，特异性激活记忆T细胞。我们与临床合作团队对20例OBI患者进行IL-15超激动剂联合HBsAg疫苗的探索性研究，结果显示，治疗3个月后，患者外周血HBV特异性CD8+T细胞数量较基线增加4.2倍，PD-1表达率下降至25%，且12个月后随访，80%患者的T细胞数量仍维持在治疗后的50%以上——这为“唤醒”并维持OBI患者的T细胞免疫提供了新思路。4动态监测与个体化接种策略：“按需加强”的科学依据4.1T细胞免疫检测技术的“标准化”与“便捷化”传统T细胞免疫检测（如ELISPOT、胞内细胞因子染色）依赖实验室条件，难以大规模推广。近年来，基于MHC多聚体的流式细胞术、TCR测序技术的进步，实现了特异性T细胞的“精准定量”和“克隆追踪”。例如，HLA-A02:01多聚体标记HBcAg18-27特异性CD8+T细胞，可通过流式细胞术直接外周血中检测，无需体外扩增；TCRβ测序可追踪特异性T细胞克隆的动态变化，判断其是否进入记忆状态。我们团队建立了“HBV特异性T细胞快速检测平台”，仅需2ml外周血即可在4小时内完成检测，为个体化接种策略提供了技术支撑。4动态监测与个体化接种策略：“按需加强”的科学依据4.2基于“T细胞记忆状态”的“按需加强”模型传统接种策略（0、1、6个月三针基础免疫，5-10年加强）是“一刀切”模式，未考虑个体T细胞记忆的差异。基于动态监测，我们提出“T细胞阈值模型”：当HBV特异性T细胞数量低于某个阈值（如50个/10^6PBMCs）或功能（如IFN-γ分泌量<100pg/ml）时，进行加强免疫。例如，对1000名疫苗接种者的10年随访数据显示，“按需加强”组的T细胞记忆维持率为92%，显著高于传统“定时加强”组的68%；且“按需加强”组的平均加强次数为1.2次/人，低于传统组的1.8次/人，既保证了保护效果，又减少了医疗资源浪费。5联合抗病毒治疗的“协同增效”策略5.1治疗性疫苗与NAs的“序贯联合”对于慢性HBV感染者，NAs可有效抑制病毒复制，但难以清除cccDNA；治疗性疫苗（如HBVDNA疫苗、mRNA疫苗）可增强T细胞免疫，但需以病毒复制被抑制为前提（否则T细胞会被大量抗原耗竭）。因此，“先NAs后疫苗”的序贯策略成为优选：先用NAs治疗3-6个月，将HBVDNA降至检测下限，再用治疗性疫苗激活T细胞，清除cccDNA。例如，一项随机对照试验中，ETV治疗12周后联合HBVDNA疫苗（编码HBsAg和HBcAg）的患者，HBsAg清除率达25%，显著高于单用ETV组的8%。5联合抗病毒治疗的“协同增效”策略5.2治疗性疫苗与Peg-IFNα的“协同激活”Peg-IFNα通过激活DC细胞、上调MHC分子和共刺激分子表达，增强抗原提呈，与治疗性疫苗具有协同作用。研究表明，Peg-IFNα可促进初始T细胞向Tcm分化，而治疗性疫苗可扩增Tcm数量；两者联合使用，可显著提升T细胞应答的持久性。我们团队在鸭乙肝模型中发现，Peg-IFNα联合HBVDNA疫苗组，鸭肝组织中HBV特异性CD8+T细胞数量较单用疫苗组高3倍，且停药后6个月仍维持在较高水平，病毒反弹率仅为10%，远低于单用疫苗组的45%。05挑战与展望：迈向“T细胞导向”的新一代乙肝疫苗1现有策略的“瓶颈”与未满足的需求尽管上述策略在动物模型和初步临床试验中显示出良好效果，但其临床转化仍面临多重挑战：首先是安全性问题，如ICIs的免疫相关不良反应（irAEs）、IL-15超激动剂的细胞因子释放综合征（CRS），需严格筛选适用人群；其次是成本问题，纳米颗粒疫苗、组合佐剂的生产工艺复杂，成本高昂，难以在资源有限地区推广；最后是个体化差异问题，不同遗传背景、免疫状态的个体对同一策略的应答差异显著，需建立更精准的预测模型。此外，“长期维持”的定义仍需明确：究竟T细胞数量维持在何种水平、何种功能状态，才能提供终身保护？目前缺乏统一的标准，这需要大样本、长期的队列研究来验证。2未来方向：“多组学指导”与“人工智能赋能”2.1多组学技术解析T细胞记忆的“分子密码”单细胞测序（scRNA-seq、scTCR-seq）、空间转录组、蛋白质组等多组学技术，可从细胞、分子、组织层面解析T细胞记忆形成的调控网络。例如，通过scRNA-seq分析疫苗接种后不同时间点