第六章-芳酸及其酯类药物的分析(new)

第六章芳酸及其酯类药物的分析AnalysisofAromaticcarboxylicacids&esters郑枫cpu_analyst@126.comContents4Chemicalstructure&feature123IdentificationDetectionofspecificimpuritiesAssay一、基本结构

均有苯环、羧(酯)基二、性质1、性状：多数是结晶性固体，少数为液体（水杨酸甲酯、苯甲酸苄酯）2、溶解性：游离芳酸类几乎不溶于水，溶于有机溶剂芳酸碱金属盐易溶于水性质与分类3、酸性：具有－COOH，显弱酸性

pKa通常在3~6之间，可以与碱成盐酸性强弱受取代基的影响而不同4、紫外吸收：具有苯环，有紫外吸收三、分类和主要理化性质分类：根据结构可分为水杨酸类、苯甲酸类、其他芳酸类其中水杨酸类和苯甲酸类苯环与羧基直接相连2、水杨酸类药物母核：水杨酸主要官能团：羧基、酚羟基、苯环2、水杨酸类药物3)典型药物水杨酸阿司匹林对氨基水杨酸salicylicacidaspirin,ASA

PAS-Na4)理化性质：酚羟基：与Fe3+显色（酸性条件）3、苯甲酸类药物母核：苯甲酸主要官能团：羧基、苯环3)典型药物甲芬那酸mefenamicacid丙磺舒probenecid苯甲酸benzoicacid

4）理化性质：与Fe3+成盐产生赭色沉淀（中性条件）赭色↓Fe3+

，中性

4.其他芳酸类：

氯贝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen总结1234均有苯环、羧酸或其酯水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连除了酸性基团外，各自具有本身的官能团分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同

苯甲酸pKa4.20水杨酸pKa2.98酸性较强羧酸邻位-OH，使酸性增加；并有氢键，更增加了其极性三氯化铁反应：水杨酸类：中性或弱酸性；与Fe3+络合；显紫色阿司匹林、贝诺酯等需先水解苯甲酸：中性或碱性；与Fe3+成盐；赭色沉淀丙磺舒：pH5.0－6.0；与Fe3+成盐；米黄色沉淀鉴别紫堇色赭色↓米黄色↓pH5.0~6.0T.S.FeCl3pH4~6中性溶液⊙重氮化偶合反应具体方法见芳香胺类药物的鉴别⊙氧化反应甲芬那酸＋H2SO4深蓝色△黄色并产生绿色荧光⊙水解反应（阿司匹林）：先碱水解，再酸化得到水杨酸白色沉淀，醋酸臭。⊙分解产物的反应阿司匹林的杂质检查AcetylSalicylicAcid副产物苯酚SAASA⊙Aspirin生产工艺苯酚副反应醋酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯溶液澄清度：利用Na2CO3溶液中溶解度差异检查酯类和苯酚副产物游离水杨酸：利用其在弱酸性溶液中与Fe3+络合显色，而阿司匹林无游离酚羟基不显色。检查项目注意：水杨酸有可能在制剂过程中水解产生，因此制剂仍需检查水杨酸杂质限量，且限量不同。主要杂质：间氨基酚（原料、降解产物）对氨基水杨酸钠的杂质检查间氨基酚检查方法双相滴定法（ChP2005）

样品3.0g用乙醚提取，加入H2O，用HCl滴定液（0.02mol/L)滴定，生成杂质·HCl（转溶入H2O相，甲基橙指示剂）。滴定液不得过0.30ml

HPLC法（USP29）

C18柱；流动相：NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L)-CH3OH(含氢氧化四丁基铵1.9g)(425:425:150)254nm检测内标：磺胺氯贝丁酯中特殊杂质检查1.主要杂质：对氯酚（原料或降解产物）、挥发性杂质(添加的反应试剂)2.检查法：GC法（ChP2005）

5％SE-30填充柱；柱温160℃；N2为载气；FID检测;对氯酚（对照品法）：样品碱化后氯仿提取，1g/ml；限量0.0025%挥发性杂质（归一化法）:10mg/ml调节灵敏度；限量0.5％羧基：酸碱滴定、非水滴定酯基：水解后剩余酸碱滴定苯环：紫外分光光度法、HPLC含量测定pKa3~6

的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定pKa6~9

的药物要用非水溶液滴定法Aspirin丙磺舒(Ch.P.BP.JP等)，苯甲酸(Ch.P等)均采用本法⊙酸碱滴定法

Acid-basetitrationmethod阿司匹林直接滴定（ChP2005）乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定过程易水解本法特点：简单，不能排除水杨酸干扰注意点：若SA不合格，不宜采用本法中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性，可消除滴定误差精密称取阿司匹林0.3972g，用氢氧化钠（0.1021mol/L）滴定,消耗反应体积21.35ml。计算每1ml标准氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）的滴定度，以及阿司匹林的含量。（分子式C9H8O4

分子量180.2）水解后剩余滴定法(USP29)

Residualtitrationafterhydrolysis方法：取本品约1.5g，精密称定，准确加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，水浴上煮沸15min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相当于45.04mg的C9H9O4两步滴定法

Two-steptitration用于Aspirin片测定片剂中有稳定剂水解产物水杨酸SAHAc枸橼酸Citricacid酒石酸Trataricacid为了避免这些酸类的干扰，采用两步滴定法第二步第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc阿司匹林片的含量测定(ChP2005)取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于阿司匹林0.3g)，置锥形瓶中，加中性乙醇(对酚酞指示剂显中性)20ml，振摇使ASA溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液(0.1mol/L)至显粉红色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加热15min，并时时振摇，迅速放冷至室温，用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，每1mlNaOH液(0.1mol/L)/硫酸滴定液（0.05mol/L）相当于18.02mg的C9H8O4标示量（%）＝

T(V空-V供)fW平均/（W取×标示量）×100%标示量百分含量公式标示量（%）＝平均每片测定含量/标示量×100%

＝（W测定×

W平均）/（W取×标示量）×100%

＝

T(V空-V供)f×W平均/（W取×标示量）×100%例题取标示量为0.5g阿司匹林10片，称得总重为5.7680g，研细后，精密称取0.3576g，按药典规定用两步滴定剩余碱量法测定。消耗硫酸滴定液（0.05020mol/L）22.92ml，空白试验消耗该硫酸滴定液39.84ml。（每1ml硫酸滴定液（0.05mol/L）相当于18.02mg的阿司匹林）（1）写出两步滴定的反应方程式（2）求阿司匹林片的标示量百分含量210.1×FNaOH×V1

0.05×FH2SO4×22.92ml（V供）210.1×FNaOH×40

0.05×FH2SO4×39.84ml（V空）FNaOH×（40-V1）=FH2SO4×（V空-V供）11W测定FNaOH×（40-V1）×

T

直接水解后两步

滴定法剩余滴定法滴定法优点操作简便水杨酸干扰少

结果准确，避免了游离

SA以及片剂中稳定剂的干扰缺点游离水杨酸不能完全操作较复杂不合格时结排除干扰果偏高⊙双相滴定法

Titrimetryintwophases

Ch.P2005用于苯甲酸钠的测定

苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法HCl乙醚(苯甲酸)H