肺癌年终盘点突变新药辈出

新药辈出，靶向治疗升级迭代肺癌篇围手术期靶向治疗1针对EGFR靶向治疗2针对ALK靶向治疗3其他靶点进展4目录CONTENTS情报大搜索

教授中国医学科学院肿瘤医院内科

、副主任医师卫计委《原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》学术委员会学术秘书北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副秘书长全国中西医肿瘤防治专家委员会常务委员兼青委会副主任委员中国医疗保健国际交流促进会健康科普分会委员中国医促会神经内分泌肿瘤分会青年委员《中国肺癌杂志》青年编委【情报员档案】PART围手术期靶向治疗1CTONG

1103：厄洛替尼新辅助治疗EGFR突变IIIA-N2期NSCLCESMO2018CTONG1103：厄洛替尼新辅助/辅助治疗IIIA-N2期EGFR阳性NSCLC较GC化疗延长PFS及MPRESMO2018PART晚期一线靶向治疗2ASCO2018ARCHER

1050：二代EGFR-TKI

Dacotinib进军EGFR突变晚期NSCLC一线入组标准EGFR敏感突变晚期NSCLC入组前未接受任何系统治疗S转移入组前未接受EGFR-TKI或者其他的TKI治疗ECOG

PS评分为0或者1分分层因素种族（亚裔vs非亚裔）EGFR突变类型（exon

19

vs

21）R1:1达克替尼45mg

PO

QD（n=27）吉非替尼250mg

PO

QD（n=27）主要研究终点独立评审委员会评估的PFS目标HR≤0.667（50%↑）90%的power单侧检验α=0.025假定中位PFS：14.3

vs9.5个月次要研究终点OSPFS（研究者评估）ORR、DOR、TTF、安全性和PROsN=452ASCO2018ARCHER

1050：PFS和OS，Dacotinib完胜GefitinibFLAURA研究：三代EGFR-TKI在一线的探索局部晚期或转移性NSCLC主要纳入排除标准：≥18岁WHOPS评分0-1Ex19del/L858R突变阳性既往未接受全身性抗肿瘤/EGFR-TKI治疗

稳定S转移奥西替尼80mgQD（n=279）EGFR-TKISoC吉非替尼250mgQD厄洛替尼150mgQD（n=277）直至PD按照RECIST1.1每6一次允SoC组进展后经中心实验室确EGFRT790M阳性，可接受奥希替尼治疗1：1随机分层因素突变状态Ex19del/L858R种族亚裔/非亚裔主要研究终点：研究者评估的PFS（按照RECIST1.1标准）次要研究终点：ORR、DCR、DoR、OS、缓解深度奥西替尼17.7mPFS个月SoC组9.7mPFS个月—奥西替尼—SoC

BICR：盲态独立中心审核主要研究终点：PFS（inv）—奥西替尼—SoC 1.00.20.40.60.80.00369121518212427奥西替尼18.9mPFS个月SoC组10.2mPFS个月疾病进展或死亡风险降低54%P＜0.0001数据截至2017年6月12日，556例患者发生342个事件：成熟度=62%奥希替尼成熟度=49%（136事件）；标准治疗成熟度=74%（206事件）FLAURAdatacut-off:12June2017;NCT02296125S.S.Ramalingam,etal,.NEnglJMed2018;378:113-25.P:113-125盲态独立中心审核的PFS（FAS集）疾病进展或死亡风险降低55%P＜0.0001FLAURA研究：三代EGFR-TKI在一线的疗效FLAURAdatacut-off:12June2017;NCT02296125S.S.Ramalingam,etal,.NEnglJMed2018;378:113-25.P:113-125奥希替尼可更好的控制脑转移病灶的进展奥希替尼可更好的控S新病灶的发生FLAURA研究：三代EGFR-TKI在一线的疗效MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.ASCO2017,Presentedby:TonyMok,AbsOral9005.FLAURA研究：三代EGFR-TKI在一线的疗效奥希替尼S进展累积发生率更低数据截止时间：2016年4月15日两个预设亚组分析：经BICR评估的在基线S转移的患者：cFAS和cEFR研究终点SORRSDoRSPFS（根据RECISTv1.1标准）关键入组标准：局部晚期或转移性NSCLC一线EGFR-TKI治疗进展后有记录的EGFR敏感突变且中心实验室组织标本确认T790M+之前接受过不超过1线的治疗症状稳定S转移患者（N=419）奥希替尼80mgPOQDn=279铂类-培美曲塞n=140S转移患者n=75(27%)S转移患者n=41(29%)≥1可测量的S转移灶n=30(11%)≥1可测量的S转移灶n=16(11%)S全分析集（cFAS）所S可测量病灶和/或不可测量病灶S转移患者S可评估疗效集（cEFR）有≥1个可测量S病灶S转移患者AURA3研究：奥希替尼在二线的探索MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.WuYL,etal.JClinOncol.2018Jul30:1-8n=116n=46AURA3是一项双盲随机对照国际多中心Ⅲ期临床研究AURA3研究：奥希替尼显著延长T790M+脑转移患者PFS相比化疗，奥希替尼能显著延长PFS达2倍奥希替尼显著降低疾病进展和死亡风险达68%无疾病进展生存概率（%）5010000369121518（月）疾病进展和死亡风险显著降低68%HR=0.32;95%CI:

0.21,

0.498.5月mPFS(95%CI:

6.8,12.3)4.2月mPFS(95%CI:

4.1,5.4)脑转移亚组**AURA3入组时伴有脑转移的患者是根S病灶部位、病史、手术、放疗等医疗记录而定MokTS,etal.NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640.▬奥希替尼80mg(n=93)▬含铂双药化疗(n=51)NEJ026研究：EGFR-TKI联合抗血管生成治疗可以延缓疾病进展，提高治疗有效率入组标准既往未接受过化疗非鳞非小细胞肺癌Ps评分为0-2分IIIB/IV期或者术后复发患者EGFR敏感突变EX

19del，Ex

21

L858R允状脑转移患者入组*排除T790M突变患者分层因素性别、吸烟状态、临床分期、EGFR突变亚型RBe联合组贝伐单抗15mg/kg

q3w+厄洛替尼150mg

qd（n=107）E单药治疗组厄洛替尼150mg

qd（n=107）ASCO2018NEJ026研究：EGFR-TKI联合抗血管，非鳞癌靶向治疗延缓疾病进展Slide4StudyPeriodDesign:NEJ026(PhaseIIIstudy)NEJ026研究：EGFR-TKI联合抗血管生成治疗可以延缓疾病进展，无论19del还是21L858R均可获益NEJ009EGFR-TKI靶向联合化疗——非鳞癌靶向延缓生存再挑战ASCO2018入组标准非鳞非小细胞肺癌入组前未接受任何治疗IIIB期，IV期或者复发肺癌年龄在20-75岁Ps评分为0-1分EGFR突变分层因素性别、年龄、EGFR突变类型、吸烟史随机1：1吉非替尼(每天）卡铂+培美曲塞（4-6，q21d）吉非替尼(每天）吉非替尼(每天）培美曲塞（q21d）铂类为基础的化疗直至进展直至进展按照研究方案推荐从2011年10月到2014年9月，共日本共47个中心、345例患者纳入该研究。2017年10月，该研究入组患者已经达到预先计划的首要研究终点事件数。NEJ009：PFS和OS均有获益，但是联合治疗毒副作用较大，可能更适合一般状态较好患者ASCO2018PART驱动基因阳性肺癌治疗进展-ALK阳性3ALEX研究：Alectinib刷新靶向无进展生存，34.8月阿来替尼(n=152)克唑替尼(n=151)HR=0.43

(95%CI:0.32–0.58)34.8(17.7–NE)10.9(9.1–12.9)020406080100第一天61218243036时间（月）预估PFS(%)ALEX研究：Alectinib刷新靶向无进展生存，创造34.8月的神话ALESIA研究：亚洲的ALEX研究入组标准IIIB期/

IV期ALK+NSCLC亚洲患者入组前未接受治疗ECOG

PS

0-2分中心实验室ALK检测（Ventana

IHC）克唑替尼250mg

po

bid(n=62)阿来替尼600mg

po

bid(n=125)随机1：1分层因素ECOG

PS基线脑转移情况（有/无）N=187不允1主要研究终点研究者评估的PFS2次要研究终点IRC评估的PFSS进展时间（IRC

RECIST

v1.1）研究者评估的ORR和DoRS的ORR安全性和耐受性生活质量药代动力学ALESIA研究：与ALEX的数据相似（生存、脑转移），有望在亚洲患者中重复ALEX研究结果ALTA-1L研究：Brigatinib在ALK-TKI

naive患者的探索——取代Crizotinib入组标准IIIB/IV期ALK+NSCLC（基于当地的ALK检测）入组前未接受ALK抑制剂治疗最多接受过一线系统治疗1:1随机Brigatinib

180mg

qd，前7天90mg

克唑替尼250mg

bidBIRC评估的进展不可耐受的毒性其他中断治疗的原因主要研究终点BIRC评估的额PFS（RECIST

1.1）次要研究终点确认的ORR颅内PFS（iPFS）OS安全性和耐受性分层因素：基线脑转移情况（y/n）之前化疗情况（y/n）第一次中期分析：共99个患者PFS达到终点事件根据之前的预设的O’Brien-Fleming法和Lan-Demets的α消耗函数,双侧检验P值为0.0031研究在2017年8月完成入组（N=275）PFS（BIRC）ALTA-1L研究：无论一线还是二线Brigatinib均完胜Crizotinib，有望新晋首选ALK-TKIWCLC2018PART驱动基因阳性肺癌治疗进展-其他靶点4三大研究汇总分析，探索Entrectinib治疗ROS1阳性患者的有效性和安全性综合分析有效人群53例ROS1阳性且未使用过ROS1抑制剂的NSCLC患者安全性人群接受了entrectinib治疗的355个患者（包括所有的肿瘤类型和基因重排）STARTRK-2II期多中心全球篮子试验60mg

qd

28天一个N=37

ROS1+

STARTRK-1I期剂量爬坡研究N=7

ROS1

+ALKA-372-001I期剂量爬坡研究N=9

ROS1

+主要研究终点*ORR和DOR次要研究终点*PFS和OS颅内ORR和DOR安全性和耐受性*独立评审委员会，RECIST

1.1患者在基线具有可测量或不可测量的脑转移病灶客观缓解率缓解持续时间三大研究汇总分析，探索Entrectinib治疗ROS1阳性患者的有效性和安全性WCLC2018三大研究汇总分析，探索Entrectinib治疗ROS1阳性患者的有效性和安全性PFS（BICR）OSWCLC2018Poziotinib