喉癌复发的免疫逃逸机制与干预策略

喉癌复发的免疫逃逸机制与干预策略演讲人喉癌复发的免疫逃逸机制与干预策略01喉癌复发的免疫逃逸干预策略02喉癌复发的免疫逃逸机制03总结与展望04目录01喉癌复发的免疫逃逸机制与干预策略喉癌复发的免疫逃逸机制与干预策略引言作为一名长期从事头颈肿瘤临床与基础研究的工作者，我在临床工作中深切体会到喉癌复发的残酷性——尽管手术、放疗、化疗等综合治疗手段不断进步，仍有约30%-40%的患者在3-5年内出现局部复发或远处转移，而复发后的5年生存率较初发患者降低50%以上。近年来，肿瘤免疫治疗的突破性进展为喉癌治疗带来了新希望，但免疫逃逸作为肿瘤逃避免疫监视的核心策略，不仅是喉癌发生发展的关键环节，更是导致治疗抵抗和复发的“幕后推手”。深入解析喉癌复发过程中的免疫逃逸机制，并据此开发精准干预策略，已成为提升喉癌长期疗效的迫切需求。本文将结合临床实践与前沿研究，系统阐述喉癌复发的免疫逃逸网络机制，并探讨多维度、个体化的干预策略，以期为临床实践提供理论参考，也为未来研究方向提供思路。02喉癌复发的免疫逃逸机制喉癌复发的免疫逃逸机制免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统识别和清除的过程，在喉癌复发过程中，这一过程呈现出“动态演变、多靶点协同”的特点。结合临床病理特征与基础研究证据，其免疫逃逸机制可归纳为以下五个核心维度，各维度间相互关联、互为因果，共同构建了复发性喉癌的“免疫保护屏障”。肿瘤微环境的免疫抑制性重塑肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）是肿瘤细胞与免疫细胞、基质细胞、细胞因子等相互作用的功能性生态系统，在喉癌复发过程中，TME会发生显著的重塑，形成抑制性免疫微环境，阻碍效应T细胞的功能发挥。肿瘤微环境的免疫抑制性重塑缺氧微环境的诱导与免疫抑制复发性喉癌常因肿瘤体积增大、血管生成相对不足而形成缺氧区域，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）作为缺氧反应的关键转录因子，在缺氧条件下激活并调控下游靶基因：一方面，HIF-1α可上调肿瘤细胞表面PD-L1的表达，通过与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞活化；另一方面，HIF-1α促进血管内皮生长因子（VEGF）分泌，诱导肿瘤相关血管异常生成，这些血管结构紊乱、通透性高，不利于效应T细胞浸润，反而促进免疫抑制性细胞（如髓源抑制细胞，MDSCs）的募集。临床研究显示，复发性喉癌组织中HIF-1α表达水平显著高于原发灶，且与缺氧区域的CD8+T细胞浸润减少呈正相关，这为我们理解“为什么复发灶对免疫治疗反应更差”提供了重要线索。肿瘤微环境的免疫抑制性重塑酸性微环境的代谢竞争肿瘤细胞的Warburg效应使其即使在氧充足情况下也优先进行糖酵解，产生大量乳酸，导致TME酸化（pH值降至6.5-7.0）。乳酸可通过多种机制抑制免疫应答：①直接抑制T细胞的功能，降低其增殖能力和细胞毒性颗粒（如穿孔素、颗粒酶B）的释放；②促进M1型巨噬细胞向M2型（肿瘤相关巨噬细胞，TAMs）极化，M2型TAMs分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子，进一步抑制T细胞活性；③诱导树突状细胞（DCs）成熟障碍，使其抗原呈递能力下降，无法有效激活初始T细胞。我们在临床工作中发现，复发性喉癌患者的肿瘤组织乳酸水平显著升高，且与患者的无进展生存期（PFS）缩短独立相关，提示酸性微环境可能是预测复发的潜在生物标志物。肿瘤微环境的免疫抑制性重塑免疫抑制性细胞因子的过度分泌复发性喉癌细胞及TME中的基质细胞会分泌大量免疫抑制性细胞因子，如转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-35（IL-35）等。TGF-β是“免疫抑制的核心因子”，其通过抑制T细胞受体（TCR）信号传导、诱导Treg细胞分化、抑制NK细胞活性等多种途径，构建系统性免疫抑制状态；IL-10则可抑制DCs的抗原呈递功能和MHC-II类分子表达，使T细胞处于“无能状态”。此外，TGF-β和IL-10还可促进成纤维细胞活化，形成癌相关成纤维细胞（CAFs），CAFs通过分泌细胞外基质（ECM）成分（如胶原蛋白、纤维连接蛋白）形成物理屏障，阻碍免疫细胞浸润，同时分泌CXCL12等趋化因子，进一步招募Tregs、MDSCs等免疫抑制细胞。免疫检查点分子的异常高表达免疫检查点是免疫系统中维持自身耐受的“刹车分子”，肿瘤细胞通过高表达免疫检查点分子，与免疫细胞表面的相应受体结合，抑制其抗肿瘤活性，这一机制在喉癌复发中尤为突出。免疫检查点分子的异常高表达PD-1/PD-L1通路的持续激活程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其配体PD-L1是研究最深入的免疫检查点通路。在复发性喉癌中，PD-L1的高表达可通过“自适应免疫抵抗”机制实现：当IFN-γ等炎症因子存在时，肿瘤细胞和抗原呈递细胞（APCs）上调PD-L1表达，与T细胞表面的PD-1结合，激活SHP-2磷酸酶，抑制TCR信号通路下游的PI3K/Akt和MAPK通路，导致T细胞增殖停滞、凋亡增加，细胞因子分泌减少。临床数据显示，约40%-60%的复发性喉癌患者肿瘤组织PD-L1表达阳性（CPS≥1），且PD-L1高表达与复发风险增加、免疫治疗反应率降低显著相关。更值得关注的是，复发性喉癌中PD-L1的表达具有“异质性”——原发灶中PD-L1低表达的患者，复发灶可能出现PD-L1上调，这可能与治疗压力下肿瘤细胞的免疫逃逸选择有关。免疫检查点分子的异常高表达其他免疫检查点分子的协同作用除PD-1/PD-L1外，多种免疫检查点分子在喉癌复发中发挥协同抑制作用：①CTLA-4：主要表达在活化的Treg细胞和CD8+T细胞上，通过与APCs表面的CD80/CD86结合，竞争性抑制CD28共刺激信号，抑制T细胞活化；临床研究显示，复发性喉癌患者外周血中Treg细胞比例显著升高，且CTLA-4表达水平与Treg细胞数量正相关；②TIM-3（T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3）：可识别Galectin-9、HMGB1等配体，诱导T细胞凋亡和耗竭，复发性喉癌组织中TIM-3+CD8+T细胞的比例显著高于原发灶，且与患者预后不良相关；③LAG-3（淋巴细胞激活基因-3）：通过与MHC-II类分子结合，抑制T细胞增殖和细胞因子分泌，其表达与PD-1具有协同性，PD-1+LAG-3+双阳性T细胞在复发性喉癌中更常见，提示“联合阻断”的必要性。肿瘤抗原呈递通路的缺陷有效的抗肿瘤免疫应答依赖于肿瘤抗原的呈递和T细胞的活化，而喉癌复发过程中，肿瘤细胞通过多种机制破坏抗原呈递通路，使免疫细胞无法识别“敌情”。1.MHC-I类分子表达下调或缺失MHC-I类分子是肿瘤抗原呈递给CD8+T细胞的“关键平台”，其表达下调是肿瘤免疫逃逸的经典机制。在复发性喉癌中，MHC-I类分子表达下调可通过以下途径实现：①表观遗传沉默：如启动子区域CpG岛甲基化、组蛋白修饰异常，导致MHC-I类分子转录受阻；②抗原加工呈递相关分子（TAP、LMP）异常：TAP（抗原相关转运蛋白）负责将内源性抗原转运至内质网，LMP（低分子量多肽）参与抗原的蛋白酶解，复发性喉癌中TAP1/LMP2基因突变或表达缺失的发生率可达30%-40%，导致抗原肽-MHC-I类复合物形成障碍；③免疫编辑压力：初始治疗中，肿瘤抗原呈递通路的缺陷MHC-I类分子高表达的肿瘤细胞更易被CD8+T细胞清除，而低表达或缺失的克隆得以存活并增殖，形成“免疫逃逸优势克隆”。临床研究证实，复发性喉癌组织中MHC-I类分子表达缺失率显著高于原发灶，且与CD8+T细胞浸润减少呈正相关。肿瘤抗原呈递通路的缺陷DCs的成熟障碍与功能缺陷树突状细胞是机体最强的抗原呈递细胞，其成熟状态直接决定免疫应答的启动。在复发性喉癌TME中，DCs的成熟受到多重抑制：①肿瘤细胞分泌的IL-10、TGF-β等因子可抑制DCs的表面分子（如CD80、CD86、MHC-II类分子）表达和细胞因子（如IL-12）分泌，使其处于“未成熟状态”，抗原呈递能力下降；②MDSCs可通过精氨酸酶-1（ARG1）、诱导性一氧化氮合酶（iNOS）等途径消耗微环境中的精氨酸和L-精氨酸，抑制DCs的成熟和功能；③肿瘤来源的外泌体（如含有PD-L1、TGF-βmRNA的外泌体）可被DCs摄取，诱导其产生免疫耐受表型。我们在对复发性喉癌患者外周血DCs的检测中发现，成熟DCs（CD11c+CD80+CD86+）的比例显著低于健康对照和初发患者，且其IL-12分泌能力降低，这可能是导致患者系统性免疫抑制的重要原因。免疫抑制性细胞的浸润与扩增免疫抑制性细胞是TME中“免疫抑制效应的执行者”，在喉癌复发过程中，多种免疫抑制性细胞被募集、扩增并活化，形成“免疫抑制网络”。免疫抑制性细胞的浸润与扩增Treg细胞的浸润与功能增强调节性T细胞（Tregs）通过细胞接触依赖性抑制（如CTLA-4结合CD80/CD86）、分泌抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）、消耗IL-2等机制，抑制效应T细胞的活化与增殖。在复发性喉癌中，Treg细胞的数量显著增加：一方面，肿瘤细胞分泌的CCL22、CCL28等趋化因子可招募外周血中的Treg细胞向TME浸润；另一方面，TGF-β和IL-2可在TME中诱导naiveT细胞分化为iTreg细胞。临床病理分析显示，复发性喉癌组织中CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞的浸润密度显著高于原发灶，且与肿瘤分期、淋巴结转移和复发风险呈正相关。更关键的是，复发性喉癌TME中的Treg细胞具有更强的抑制功能，其高表达CTLA-4、GITR等分子，可更有效地抑制效应T细胞活性。免疫抑制性细胞的浸润与扩增MDSCs的扩增与活化髓源抑制细胞（MDSCs）是一群未成熟的髓系细胞，包括单核型（M-MDSCs）和多核型（PMN-MDSCs），通过多种机制抑制免疫应答：①精氨酸酶-1（ARG1）分解精氨酸，抑制T细胞增殖和TCR信号；②诱导性一氧化氮合酶（iNOS）产生NO，抑制T细胞细胞毒性和DCs成熟；③reactiveoxygenspecies（ROS）导致T细胞功能障碍和凋亡。在复发性喉癌患者中，外周血和肿瘤组织中MDSCs的比例显著升高，且与肿瘤负荷、复发风险呈正相关。研究显示，放化疗等治疗手段可诱导肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），如HMGB1、ATP，这些分子可通过模式识别受体（如TLR4）激活髓系前体细胞，促进MDSCs扩增，这可能是“治疗抵抗”的重要机制之一。免疫抑制性细胞的浸润与扩增TAMs的M2型极化肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）根据极化状态可分为M1型（抗肿瘤）和M2型（免疫抑制），在复发性喉癌TME中，M2型TAMs占主导地位。M2型TAMs由多种因素诱导：①肿瘤细胞分泌的CSF-1、IL-4、IL-13等因子可促进巨噬细胞向M2型极化；②缺氧微环境可通过HIF-1α上调M2型标记物（如CD163、CD206）表达；③TGF-β可抑制M1型巨噬细胞的细胞因子分泌（如IL-12、TNF-α），促进其向M2型转化。M2型TAMs通过分泌IL-10、TGF-β、VEGF等因子，抑制T细胞活性，促进血管生成和肿瘤转移，临床研究显示，复发性喉癌组织中CD163+TAMs的浸润密度与患者预后不良显著相关。肿瘤干细胞与免疫逃逸的恶性循环肿瘤干细胞（CSCs）是肿瘤中具有自我更新、多向分化能力和治疗抵抗特性的细胞亚群，被认为是肿瘤复发和转移的“种子细胞”，其与免疫逃逸之间存在密切的相互作用。肿瘤干细胞与免疫逃逸的恶性循环CSCs的免疫原性低下喉癌干细胞表面表达低水平MHC-I类分子和共刺激分子（如CD80、CD86），使其不易被CD8+T细胞识别；同时，CSCs缺乏特异性抗原（如MAGE、NY-ESO-1）的表达，或通过抗原调变（antigenmodulation）逃避T细胞攻击。此外，CSCs可通过表达ABC转运蛋白（如P-gp）将外源性药物（包括化疗药物和免疫检查点抑制剂）泵出细胞外，导致治疗抵抗。临床研究显示，复发性喉癌组织中CD44+ALDH1+CSCs的比例显著高于原发灶，且与PD-L1表达和Treg细胞浸润呈正相关，提示CSCs可能通过诱导免疫微环境抑制促进自身存活。肿瘤干细胞与免疫逃逸的恶性循环CSCs诱导免疫抑制性微环境CSCs可通过分泌多种因子主动塑造免疫抑制性TME：①分泌PGE2，促进Treg细胞分化和MDSCs募集；②表达Galectin-9，与T细胞表面的TIM-3结合，诱导T细胞凋亡；③释放外泌体，含有miR-21、miR-29a等免疫抑制性miRNA，可抑制DCs成熟和T细胞功能。更关键的是，CSCs可通过“免疫编辑”过程逃避免疫监视：初始治疗中，免疫原性较强的非CSCs被清除，而免疫原性低下的CSCs存活并增殖，形成“免疫逃逸优势克隆”，导致肿瘤复发。我们在一项临床研究中发现，复发性喉癌患者外周血中CSCs标志物（如CD44）水平显著高于初发患者，且与免疫治疗反应率呈负相关，这为“靶向CSCs联合免疫治疗”提供了理论依据。03喉癌复发的免疫逃逸干预策略喉癌复发的免疫逃逸干预策略针对喉癌复发过程中复杂的免疫逃逸网络，干预策略需以“多机制阻断、多靶点协同”为原则，结合肿瘤的分子特征、免疫微环境状态和患者个体差异，制定个体化治疗方案。基于上述机制，当前干预策略可归纳为以下五个方向，部分策略已在临床前或临床研究中显示出良好前景。改善肿瘤微环境的免疫抑制状态逆转免疫抑制性TME是“唤醒”抗肿瘤免疫应答的基础，针对缺氧、酸性微环境和免疫抑制性细胞因子的干预策略已成为研究热点。改善肿瘤微环境的免疫抑制状态靶向缺氧微环境：HIF-1α抑制剂与血管正常化HIF-1α作为缺氧反应的核心调控因子，其抑制剂（如PX-478、EZN-2968）在临床前研究中显示出抗肿瘤活性：一方面，HIF-1α抑制剂可下调PD-L1表达，解除T细胞抑制；另一方面，可抑制VEGF分泌，促进肿瘤血管正常化，改善血液灌注，增加氧供和免疫细胞浸润。此外，抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可通过“血管正常化”效应，暂时改善TME缺氧状态，为免疫治疗创造条件。临床研究显示，贝伐珠单抗联合PD-1抑制剂治疗复发性头颈鳞癌的客观缓解率（ORR）可达30%-40%，显著优于单药治疗。值得注意的是，抗血管生成治疗需把握“时间窗”——过早或过量使用可能导致血管过度破坏，反而加重缺氧；临床实践中需通过影像学（如DCE-MRI）监测血管状态，优化用药方案。改善肿瘤微环境的免疫抑制状态靶向酸性微环境：乳酸代谢调节剂针对乳酸介导的免疫抑制，可通过“减少乳酸产生”和“促进乳酸清除”双管齐下：①糖酵解抑制剂：如2-DG（2-脱氧葡萄糖）可抑制己糖激酶，阻断糖酵解第一步，减少乳酸生成；临床前研究显示，2-DG联合PD-1抑制剂可显著增强抗肿瘤疗效，其机制与降低乳酸水平、恢复T细胞功能相关；②乳酸转运体抑制剂：如MCT1（单羧酸转运蛋白1）抑制剂（AZD3965）可阻断乳酸从肿瘤细胞外排，减少微环境酸化；③乳酸清除剂：如二氯乙酸（DCA）可激活丙酮酸脱氢激酶（PDH），促进乳酸氧化为丙酮酸，降低乳酸积累。此外，肿瘤细胞代谢重编程的“代谢耦合”策略也备受关注——通过增强免疫细胞的糖酵解能力（如提供外源性葡萄糖），使免疫细胞在酸性微环境中仍能维持功能，目前处于临床前探索阶段。改善肿瘤微环境的免疫抑制状态靶向酸性微环境：乳酸代谢调节剂3.中和免疫抑制性细胞因子：TGF-β抑制剂与IL-10受体拮抗剂TGF-β作为核心免疫抑制因子，其抑制剂包括：①单克隆抗体（如fresolimumab），可中和游离TGF-β；②可溶性TGF-β受体II（sTGFβRII），作为“诱饵受体”结合TGF-β；③小分子抑制剂（如galunisertib），阻断TGF-β受体I激酶活性。临床研究显示，fresolimumab联合PD-1抑制剂治疗复发性头颈鳞癌可提高T细胞浸润比例，但部分患者出现免疫相关不良反应（如肺炎、心肌炎），提示需严格筛选患者。IL-10受体拮抗剂（如clidolimumab）则可通过阻断IL-10与受体结合，恢复DCs的抗原呈递功能，目前处于II期临床研究阶段，初步结果显示其在IL-10高表达的复发性喉癌患者中具有潜在疗效。阻断免疫检查点通路：从单药到联合免疫检查点抑制剂（ICIs）是当前肿瘤免疫治疗的核心，针对喉癌复发，需根据免疫逃逸的“异质性和协同性”优化治疗策略。阻断免疫检查点通路：从单药到联合PD-1/PD-L1抑制剂的个体化应用PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗）是复发性喉癌的一线免疫治疗选择，但响应率仅为15%-20%。为提高疗效，需基于生物标志物进行个体化治疗：①PD-L1表达：CPS≥1的患者对帕博利珠单抗的响应率显著高于CPS<1者，但PD-L1阴性患者仍可能从治疗中获益，需结合其他标志物综合判断；②肿瘤突变负荷（TMB）：高TMB（≥10mut/Mb）的肿瘤具有更多新抗原，更易被ICIs识别，临床研究显示，TMB高表达的复发性喉癌患者PFS显著延长；③微卫星不稳定性（MSI-H）：MSI-H的肿瘤存在DNA错配修复缺陷（dMMR），新抗原负荷高，对ICIs响应率可达40%-50%，是免疫治疗的“黄金人群”。此外，对于PD-1/PD-L1抑制剂耐药的患者，可考虑换用其他ICIs（如CTLA-4抑制剂）或联合治疗。阻断免疫检查点通路：从单药到联合免疫检查点抑制剂的联合策略针对免疫逃逸的“多靶点协同”特点，联合治疗可提高疗效并降低耐药性：①ICIs联合化疗：化疗药物（如顺铂、紫杉醇）可诱导肿瘤免疫原性死亡（ICD），释放DAMPs（如ATP、HMGB1），激活DCs，增强抗原呈递；同时，化疗可减少免疫抑制性细胞（如Tregs、MDSCs）数量，为ICIs创造有利条件。临床研究显示，帕博利珠单联合化疗治疗复发性头颈鳞癌的ORR可达35%-45%，中位PFS较单纯化疗延长2-3个月；②ICIs联合放疗：放疗可诱导局部免疫应答，通过上调MHC-I类分子、PD-L1表达和释放肿瘤抗原，增强ICIs的“远隔效应”（abscopaleffect）；同时，放疗可打破免疫耐受，促进T细胞浸润。对于局部复发喉癌，同步放化疗联合PD-1抑制剂可提高局部控制率，降低远处转移风险；③ICIs联合靶向治疗：抗血管生成药物（如阿帕替尼）可改善TME缺氧状态，阻断免疫检查点通路：从单药到联合免疫检查点抑制剂的联合策略促进T细胞浸润；EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）可下调PD-L1表达，增强ICIs敏感性。临床研究显示，阿帕替尼联合PD-1抑制剂治疗复发性头颈鳞癌的ORR可达30%，且安全性可控；④双重免疫检查点阻断：如PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗），可同时阻断“外周耐受”（CTLA-4）和“外周耐受”（PD-1），增强T细胞活化。CheckMate141研究显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗复发性头颈鳞癌的ORR为20%，中位总生存期（OS）较单纯化疗延长4.5个月，但3-4级不良反应发生率高达45%，需严格评估患者耐受性。恢复肿瘤抗原呈递功能增强肿瘤抗原的呈递是激活特异性抗肿瘤免疫应答的前提，针对MHC-I类分子表达下调和DCs功能障碍的干预策略可“解锁”免疫细胞的识别能力。1.表观遗传调控：恢复MHC-I类分子表达针对MHC-I类分子表观遗传沉默，可使用DNA甲基化抑制剂（如阿扎胞苷）或组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如伏立诺他）：DNA甲基化抑制剂可逆转MHC-I类分子启动子区域的甲基化，恢复其转录；组蛋白去乙酰化酶抑制剂可增加组蛋白乙酰化水平，开放染色质结构，促进MHC-I类分子表达。临床前研究显示，阿扎胞苷联合PD-1抑制剂可显著上调复发性喉癌组织中MHC-I类分子表达，增强CD8+T细胞浸润，提高抗肿瘤疗效。目前，此类联合策略已进入I期临床研究，初步结果显示在MHC-I类分子低表达患者中具有良好前景。恢复肿瘤抗原呈递功能DCs疫苗与过继性细胞治疗通过体外扩增、活化DCs并负载肿瘤抗原，可增强其抗原呈递功能，诱导特异性T细胞应答。针对喉癌，DCs疫苗的抗原来源包括：①肿瘤抗原肽（如MAGE-A3、NY-ESO-1）；②肿瘤裂解物；③mRNA疫苗。临床研究显示，负载NY-ESO-1mRNA的DCs疫苗治疗复发性头颈鳞癌可诱导特异性CD8+T细胞反应，疾病控制率（DCR）达25%-30%。此外，过继性细胞治疗（ACT）如肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法，可从肿瘤组织中分离浸润的TILs，体外扩增后回输患者，目前已用于复发性头颈鳞癌的治疗，ORR可达20%-30%，但技术难度和成本较高，需进一步优化。清除免疫抑制性细胞减少免疫抑制性细胞的数量和功能是打破免疫抑制网络的关键，针对Tregs、MDSCs和TAMs的干预策略可“释放”效应T细胞的抑制。清除免疫抑制性细胞Tregs靶向清除：CCR4抑制剂与抗CTLA-4抗体Tregs通过CCR4受体向TME募集，CCR4抑制剂（如mogamulizumab）可阻断Tregs的趋化迁移，减少其在肿瘤组织的浸润。临床研究显示，mogamulizumab联合PD-1抑制剂治疗复发性头颈鳞癌可降低Tregs比例，提高CD8+/Tregs比值，ORR达25%-35%。此外，抗CTLA-4抗体（如伊匹木单抗）可通过ADCC效应清除Tregs，但其同时也会激活效应T细胞，需权衡疗效与不良反应。2.MDSCs靶向抑制：ARG1/iNOS抑制剂与CSF-1R抑制剂针对MDSCs的免疫抑制功能，可使用ARG1抑制剂（如CB-1158）或iNOS抑制剂（如L-NMMA），阻断其抑制T细胞的代谢途径；CSF-1R抑制剂（如pexidartinib）可抑制髓系前体细胞的分化，减少MDSCs的生成。清除免疫抑制性细胞Tregs靶向清除：CCR4抑制剂与抗CTLA-4抗体临床前研究显示，CB-1158联合PD-1抑制剂可显著降低复发性喉癌小鼠模型中MDSCs比例，增强T细胞功能，抑制肿瘤生长。目前，CSF-1R抑制剂联合PD-1抑制剂的I期临床研究正在进行中，初步结果显示在MDSCs高表达患者中具有潜在疗效。3.TAMs靶向重极化：CSF-1R抑制剂与CD40激动剂TAMs的M2型极化是免疫抑制的重要来源，CSF-1R抑制剂（如PLX3397）可阻断CSF-1/CSF-1R信号，减少M2型TAMs的生成；CD40激动剂（如selicrelumab）可激活M1型巨噬细胞，促进其吞噬肿瘤细胞和分泌IL-12，增强抗肿瘤免疫。临床研究显示，PLX3397联合PD-1抑制剂治疗复发性头颈鳞癌可降低M2型TAMs比例，提高CD8+T细胞浸润，ORR达30%-40%。此外，TAMs的“重编程”策略（如使用TLR激动剂激活M1型极化）也备受关注，目前处于临床前探索阶段。靶向肿瘤干细胞联合免疫治疗清除肿瘤干细胞是预防复发的根本，针对CSCs的免疫原性低和诱导免疫抑制的干预策略可“斩草除根”。靶向肿瘤干细胞联合免疫治疗CSCs靶向药物：联合免疫治疗增强疗效CSCs的生存依赖于特定信号通路，