医学遗传学病例分析及试题训练

医学遗传学病例分析及试题训练一、典型病例分析（一）镰状细胞贫血：单基因隐性遗传的血红蛋白病临床资料：患儿，男，5岁，因“反复乏力、黄疸伴骨骼疼痛3年”就诊。自幼面色苍白，活动后气促，曾多次因“肺炎”住院。查体：皮肤黏膜苍白，巩膜轻度黄染，肝脾肿大（肝肋下3cm，脾肋下5cm），四肢长骨有压痛。实验室检查：血常规示Hb65g/L，MCV82fL，网织红细胞12%；外周血涂片可见镰状红细胞；血红蛋白电泳示HbS占90%，HbF占8%，HbA<2%。遗传学检测：采集外周血提取基因组DNA，针对HBB基因（11号染色体）设计引物进行PCR扩增，Sanger测序显示HBB基因第6位密码子发生GAG→GTG突变（谷氨酸→缬氨酸），为纯合突变（HbSS型）。诊断依据：①慢性溶血性贫血表现（苍白、黄疸、肝脾大）；②外周血镰状红细胞；③血红蛋白电泳HbS占比高；④基因检测证实HBB基因纯合突变。遗传学机制：HBB基因编码β-珠蛋白链，突变导致β-珠蛋白链第6位氨基酸改变，使血红蛋白（HbS）在低氧环境下发生聚合，红细胞变形为镰状。镰状红细胞易破裂（溶血性贫血），并可阻塞微循环（骨骼疼痛、组织缺血）。遗传方式为常染色体隐性遗传，父母多为杂合子（HbAS，无明显症状），子女有25%概率为纯合子（发病）、50%概率为杂合子（携带者）、25%概率正常。治疗与遗传咨询：①对症治疗：输血改善贫血，镇痛处理骨骼疼痛，抗生素预防感染；②病因治疗：羟基脲诱导HbF合成，减少HbS聚合；③遗传咨询：父母再次生育时，胎儿需行产前基因诊断（绒毛或羊水穿刺），携带者筛查可用于婚前/孕前指导。（二）唐氏综合征：染色体数目异常的常见遗传病临床资料：新生儿，女，出生后因“特殊面容、肌张力低下”转入遗传科。查体：眼距宽，眼裂小，鼻梁低平，张口伸舌，双手通贯掌，双侧第5指只有一条指褶纹，肌张力明显低下。心脏超声示房间隔缺损。遗传学检测：采集外周血行染色体核型分析，结果为47,XX,+21（标准型21三体）。进一步行荧光原位杂交（FISH）验证，21号染色体特异性探针显示3个信号。诊断依据：①典型特殊面容及体征（通贯掌、肌张力低）；②心脏畸形；③染色体核型分析证实21三体。遗传学机制：生殖细胞减数分裂时，21号染色体不分离（多为母源，与母亲年龄正相关），导致配子含2条21号染色体，受精后胚胎为3条21号染色体（三体）。额外的21号染色体使基因剂量失衡，引发智力障碍、器官畸形等表型。易位型唐氏综合征（如14/21罗伯逊易位）则由染色体结构异常导致，再发风险与易位类型相关。治疗与遗传咨询：①综合干预：康复训练改善运动及认知能力，心脏手术纠正畸形；②遗传咨询：母亲年龄≥35岁、既往生育唐氏儿、家族中有染色体平衡易位者，再次妊娠需行产前诊断（绒毛、羊水或无创DNA筛查后进一步核型分析）；③产前筛查：孕中期血清学筛查（AFP、β-HCG、uE3）或无创DNA检测（针对21、18、13三体）可早期评估风险。（三）遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征：单基因显性遗传的肿瘤易感性疾病临床资料：患者，女，42岁，因“卵巢癌术后2年，发现乳腺结节”就诊。家族史：母亲45岁患乳腺癌，姐姐38岁患卵巢癌。乳腺超声示左乳实性结节（BI-RADS4C类），病理活检为浸润性导管癌。遗传学检测：送检外周血DNA行BRCA1/2基因二代测序（NGS），发现BRCA1基因第18外显子存在c.5266dupC杂合突变（移码突变），该突变已被报道为致病性突变。诊断依据：①早发性乳腺癌（<50岁）+卵巢癌个人史；②家族中多人患乳腺癌/卵巢癌（符合“癌家族”特征）；③BRCA1基因致病性突变。遗传学机制：BRCA1/2基因编码的蛋白参与DNA损伤修复（同源重组修复），突变导致修复功能缺陷，基因组不稳定性增加，细胞癌变风险升高。遗传方式为常染色体显性遗传，突变携带者终身患乳腺癌风险约60%~85%，卵巢癌风险约15%~45%（BRCA1）或10%~20%（BRCA2）。治疗与遗传咨询：①肿瘤治疗：乳腺癌行手术+放化疗，卵巢癌术后维持治疗；②风险降低策略：BRCA1/2突变携带者可考虑预防性乳腺切除（降低乳腺癌风险）、预防性卵巢输卵管切除（降低卵巢癌风险）；③遗传咨询：家族成员（尤其是一级亲属）需行BRCA1/2基因检测，突变携带者需定期筛查（乳腺钼靶、MRI，卵巢超声+CA125），生育时可选择胚胎植入前遗传学检测（PGT）避免突变传递。二、试题训练：从基础到临床的能力提升（一）选择题（每题1分，共5分）1.镰状细胞贫血的遗传方式及突变类型为：A.常染色体显性，错义突变B.常染色体隐性，错义突变C.常染色体显性，移码突变D.常染色体隐性，移码突变答案：B解析：镰状细胞贫血由HBB基因纯合突变（父母为杂合子，常染色体隐性遗传），突变类型为错义突变（GAG→GTG，谷氨酸→缬氨酸），故选B。移码突变常见于插入/缺失导致阅读框改变，如BRCA1的c.5266dupC。2.唐氏综合征标准型的染色体核型是：A.46,XY,-14,+t(14;21)B.47,XX,+21C.46,XX/47,XX,+21D.45,XY,-21答案：B解析：标准型唐氏综合征为21号染色体三体，核型为47,XX(XY),+21（B）。A为罗伯逊易位型（14/21易位），C为嵌合型，D为21单体（致死性）。3.BRCA1基因突变与肿瘤风险的关系，错误的是：A.增加乳腺癌风险B.增加卵巢癌风险C.突变携带者需终身筛查D.遗传方式为X连锁显性答案：D解析：BRCA1/2突变遗传方式为常染色体显性（D错误），而非X连锁。突变显著增加乳腺、卵巢癌风险，携带者需终身筛查。4.产前诊断染色体病的金标准是：A.无创DNA检测B.血清学筛查C.染色体核型分析D.超声检查答案：C解析：染色体核型分析可直接观察染色体数目/结构，是染色体病产前诊断的金标准（C）。无创DNA为筛查手段，血清学筛查是唐筛，超声为结构畸形筛查。5.常染色体隐性遗传病的特点，正确的是：A.患者双亲多为患者B.男女发病概率不等C.近亲结婚发病率升高D.代代相传答案：C解析：常染色体隐性遗传中，患者双亲多为携带者（A错），男女发病概率相等（B错），近亲结婚因携带者相遇概率高，发病率升高（C对），常为隔代遗传（D错，代代相传常见于显性遗传）。（二）病例分析题（共15分）病例：患儿，男，1岁，因“生长发育迟缓、癫痫发作”就诊。查体：小头畸形，眼睑下垂，特殊面容（眼距宽、鼻梁低、耳位低）。实验室检查：血氨升高，乳酸升高。家族史：父母非近亲结婚，无类似疾病史。1.该患儿最可能的遗传方式及疾病类型？（3分）答：常染色体隐性遗传（或X连锁隐性，需结合后续检测），先天性代谢病（如尿素循环障碍、线粒体病）或染色体病。依据：①生长发育迟缓、癫痫、特殊面容提示遗传综合征；②血氨、乳酸升高提示代谢紊乱；③父母无病史，提示隐性遗传（或新发突变）。2.需进一步完善哪些遗传学检测？（4分）答：①染色体核型分析（排查染色体病，如18三体、13三体等）；②代谢组学检测（血/尿串联质谱，分析氨基酸、有机酸等代谢物）；③基因检测：先证者行全外显子测序（WES），排查单基因代谢病（如鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、丙酮酸脱氢酶缺乏症）；若怀疑线粒体病，可行mtDNA测序。3.若基因检测发现OTC基因（鸟氨酸氨甲酰转移酶）存在X连锁隐性突变，遗传咨询要点？（8分）答：①遗传方式：X连锁隐性遗传，男性患者（半合子）发病，女性携带者多无症状（或轻度）；②再发风险：母亲为携带者（X^AX^a），父亲正常（X^AY），再次生育儿子有50%概率患病（X^aY），女儿有50%概率为携带者（X^AX^a）；③产前诊断：再次妊娠时，孕10-13周绒毛或孕16-22周羊水穿刺，行OTC基因检测，选择无突变的胚胎；④治疗与管理：患儿需低蛋白饮食、补充精氨酸，急性高氨血症时予苯甲酸钠/苯乙酸钠降氨；携带者女性需定期监测血氨、肝功能，避免高蛋白饮食及诱因（感染、饥饿）。三、总结与实践建议医学遗传学病例分析需结合临床表型-实验室检查-遗传检测的“三角验证”，从宏观（染色体）到微观（基因）逐步定位病因。试题训练应注重知识点的临床转化，如遗传方式对再发风险的影响、检测