慢病管理看哮喘治疗的理想药物药理和装置培训课件

内容哮喘慢病管理时代，对治疗药物提出新要求满足哮喘长期管理需求，从药理看哮喘治疗药物满足哮喘长期管理需求，从吸入装置看哮喘治疗药物GINA二十年，

哮喘治疗已进入慢病管理时代经验时代基于专家观点1GINA1995确立了ICS地位为GINA提供了蓝本推动了对哮喘关注催生了RCTs证据时代基于RCTsGINA20022------------GINA20133提出哮喘应作为慢病加以管理，强调哮喘总体控制目标（OAC，达到当前控制同时降低未来风险）明确ICS+LABA是一线中重度哮喘控制药物探索ICS+LABA维持缓解策略，帮助实现OAC目标慢病管理时代基于CochraneGINA20144精准治疗选择：推荐首选维持治疗药物精准治疗评估：锁定四大症状紧贴哮喘临床管理KroegelC.ExpertRev.Clin.Immunol.2009;5(3):239-249GINA2002revisedGINA2013updateGINA

2014revised哮喘作为慢性疾病，需要长期管理GINA2014revised每个患者都要根据目前的哮喘控制水平，同时根据他们的哮喘控制现状的变化，持续不断地调整治疗方案调整治疗哮喘治疗药物非药物管理策略治疗可变风险因素评估诊断症状控制&风险因素（包括肺功能）吸入技术&依从性患者喜好监测治疗反应症状急性发作副作用患者满意度肺功能哮喘长期管理的目标：达到哮喘总体控制1,2GINA2014revised.BatemanED,

etal.JAllergyClinImmunol.2010;125(3):600-608.日间症状：≤2次/周夜间憋醒：无缓解药使用：≤2次/周日常活动受限：无疾病不稳定/恶化急性发作肺功能丧失药物不良反应达到定义为减少定义为症状控制未来风险哮喘总体控制(OAC)哮喘慢病管理时代对治疗药物提出新要求疗效更好兼顾安全合适的吸入装置GINA2014revised.内容哮喘慢病管理时代，对治疗药物提出新要求满足哮喘长期管理需求，从药理看哮喘治疗药物满足哮喘长期管理需求，从吸入装置看哮喘治疗药物该推荐适用于成人、青少年和≥6岁儿童*对于6-11岁儿童，不推荐使用茶碱，且STEP3的首选治疗是中等剂量ICS**对于被处方低剂量布地奈德/福莫特罗或低剂量倍氯米松/福莫特罗作为维持缓解治疗的患者，低剂量ICS/福莫特罗是缓解药物在中国不推荐18岁以下儿童和青少年使用信必可维持、缓解疗法，具体请详见产品说明书。GINA2014确立ICS+LABA在中重度成年哮喘患者中的首选控制药物地位首选控制药物STEP1STEP2低剂量ICS低剂量ICS/LABA中等/高剂量ICS/LABA参考附加治疗，如IgE抗体其他可选控制药物考虑低剂量ICS白三烯受体拮抗剂（LTRA）低剂量茶碱*中等/高剂量ICS低剂量ICS+LTRA（或+茶碱）高剂量ICS+LTRA（或+茶碱）增加低剂量OCS缓解药按需使用SABA按需使用SABA或低剂量ICS/福莫特罗STEP4STEP5STEP3低剂量ICS/LABA中等/高剂量ICS/LABAGINA2014revised同等剂量ICS基础上加用LABA，可以进一步改善哮喘症状和肺功能，降低哮喘急性发作风险。——2014GINA指南48页从药理看，

哮喘长期管理何种ICS+LABA更理想？疗效更好兼顾安全何种ICS更理想？不同ICS的药代学参数比较1参数布地奈德氟替卡松糠酸莫米松二丙酸/单丙酸倍氯米松糖皮质激素效能1,2,3中等高高极低/中等亲脂性1,3中等高高高/中等分布容积低高中等/高极低/高首过代谢率高广泛广泛低清除半衰期短长中等/长极短/短全身效能低高高中等亲脂性越高，吸收越快越多，越容易进入血液和组织1,3√√首过代谢效应越高，外周组织累积风险越小1√全身效能越低，不良事件和内源性功能抑制风险越低1LipworthBJ,etal.DrugSat.2000;23:11-33DerendorfH,etal.EurRespirJ.2006;28:1042–1050JohnsonM,etal.JAllergyclinimmunol.1998;101:S434-439亲脂性：ICS的重要药代学参数1.

LipworthBJ,etal.DrugSat.2000;23:11-332.EurRespirJ2006;28:1042–1050ICS的D环加上亲脂侧链可以减缓药物在含水的支气管流体中的溶解，有助于药物穿过细胞膜到达细胞内部的糖皮质激素受体2。亲脂性也可以改变ICS在全身的吸收和分布，亲脂性使药物在身体其他组织集聚，增加全身副作用的可能性2。参数布地奈德氟替卡松糠酸莫米松二丙酸/单丙酸倍氯米松亲脂性1中等高高高/中等亲脂性对血液和全身组织分布容积的影响LipworthBJ,etal.DrugSat.2000;23:11-33更大的分布容积-更高的亲脂性（如氟替卡松/莫米松）更小的分布容积-低亲脂性（如丙炎松/布地奈德）血液全身组织布地奈德亲脂性较氟替卡松更低，

使其在血浆和组织无明显积蓄KällénAetal.JPharmacokinetPharmacodyn2003;30:239–256;604020060402000 12 24 36 48 60 72 84 96 108 首次剂量后时间（小时）0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 首次剂量后时间预测量(µg)预测量(µg)布地奈德氟替卡松外周组织血浆入选21例受试者（健康受试者13例，轻度哮喘8例），随机给予氟替卡松（pMDI）、氟替卡松（准纳器）和布地奈德（都保）各100μg，bid，用药7天。外周组织血浆布地奈德一旦进入细胞内亲脂性会发生改变——细胞内酯化作用BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41①一部分布地奈德与糖皮质激素（GCS）受体结合发挥抗炎作用②未与GCS受体作用的布地奈德发生酯化作用，生成酯化布地奈德③无活性的酯化布地奈德在细胞内形成“布地奈德”池④酯化布地奈德在酯酶的作用下缓慢释放出布地奈德，再与GCS受体结合，发挥抗炎作用动物实验：布地奈德酯化作用带来的临床意义---布地奈德较氟替卡松在气道抗炎时间显著延长用药12小时后TNF-

浓度(pg/mL)3503002502001501005000.9%盐水p<0.05布地奈德

氟替卡松n=20n=23n=23MILLER-LARSSONA,etal.AmJRespirCritCareMed2000;162:1455–1461切除肾上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）气管内滴注，6小时后在气管内滴注脂多糖（LPS），再过6小时后进行气管和主支气管灌洗，检测灌注液TNF-α水平瑞典医学出生登记数据分析：孕期吸入布地奈德不产生任何与妊娠结局相关的临床作用NorjavaaraE,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:736-742/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?fr=201.57*妊娠安全分级B：动物实验阴性，无人体资料。或动物试验阳性，但大量的人体临床应用数据阴性。瑞典医学出生登记数据库：瑞典99%孕妇（1995-1998）孕早期使用布地奈德N=2968普通孕妇人群胎龄出生体重身高死胎多胎两组无差异正是基于该研究，布地奈德成为目前FDA批准的唯一妊娠安全分级B*吸入型糖皮质激素从药理看，

布地奈德是哮喘长期管理目前较为理想的ICS长效抗炎2安全性数据好4,5抗炎独特的酯化作用1与氟替卡松相比，气道内抗炎时间延长（动物实验）2全身暴露低亲脂性3与氟替卡松相比血浆和组织无明显积蓄4FDA批准的唯一妊娠安全分级B类ICS5BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41MILLER-LARSSONA,etal.AmJRespirCritCareMed2000;162:1455–1461LipworthBJ,etal.DrugSat.2000;23:11-33KällénAetal.JPharmacokinetPharmacodyn2003;30:239–256NorjavaaraE,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:736-742何种LABA更理想？不同β2受体激动剂化学结构与亲脂/亲水性沙丁胺醇：短侧链福莫特罗：中等长侧链沙美特罗：长侧链高度亲水性适中的亲水和亲脂性高度亲脂性LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11亲脂/亲水性决定起效速度和作用时间长短

——微弥散理论LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11细胞膜脂质双分子层Β2受体快速初始水扩散途径长期扩散途径沙美特罗福莫特罗沙丁胺醇适中的亲水性和亲脂性

使福莫特罗能够快速起效、同时具有长效作用沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗受体亲和力高高高起效速度快快慢支气管舒张作用的持续时间短长长激动剂活性完全激动剂完全激动剂部分激动剂亲脂性低中高长效速效量效LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11福莫特罗的高效能头部进一步加快起效速度福莫特罗高效能的头部，快速起效沙美特罗松散的尾部，起效慢LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11布地奈德/福莫特罗

快速扩张支气管，与沙丁胺醇相似BalanagVM,etal.PulmPhamacolTher2006;19:139-147速效随机、双盲、平行组研究，入选104例年龄≥12岁的急性哮喘需要按需药物治疗的患者，随机给予布地奈德/福莫特罗或沙丁胺醇100μg吸入，随访3小时。于基线、3,15,20,60,90,120和180分钟测定FEV1水平福莫特罗持续改善肺功能长达12小时长效PalmqvistM,etal.EurRespirJ1997;10:2484-24892520151050-5-10024681012时间（小时）与基线相比FEV1的变化（%）一项双盲、安慰剂对照、交叉研究、入选了28名哮喘患者，单次剂量给予福莫特罗6µg,12µg,24µg和安慰剂，主要终点：12小时FEV1的变化福莫特罗24µg福莫特罗12µg福莫特罗6µg安慰剂量效异丙肾上腺素福莫特罗茚达特罗沙丁胺醇沙美特罗肾上腺素1.Naunyn-schmiedarchpharmacol(2010)382:255-2632.杨世杰《药理学》,人民卫生出版社，2010第二版福莫特罗具有量效关系Emax（效应强度）（%最大异丙肾上腺素效应）Log[agonist](M)不同β2受体激动剂的效应强度比较1量效关系：在一定范围内药物（或浓度）增加或减少时，药物的效应随之增强或减弱，药物的这种剂量（或浓度）与效应之间的关系称为量效关系。2红色曲线的福莫特罗随药物浓度的增加，效应强度明显增加，而蓝色曲线的沙美特罗量效关系不明显福莫特罗全身效应短暂吸入福莫特罗以后肺部效应和全身效应示意图1.PalmqvistM,etal.EurRespirJ1997;10:2484-24892.BorgstromL,etal.AmJRespirCritCareMed1996;153:1636–16403.TottermanKJ,etal.EurRespirJ1998;12:573-579.4.RosenborgJ,etal.EurJClinPhamacol2000;56:363-370a：吸入性福莫特罗作用时间长（12小时）b：典型吸入性短效β2激动剂一般作用时间为4-6小时c和d：两个研究已经证明，福莫特罗在高剂量时全身效应时间短，与传统的吸入性β2激动剂相似，在治疗剂量时，其全身效应一般很小以致无法测量含福莫特罗治疗vs不含福莫特罗治疗相比

未增加哮喘相关或心脏相关的死亡事件荟萃分析：汇总64项为期3-12个月涉及福莫特罗的随机、对照、平行组哮喘试验数据。SearsM.R,etal.EurRespirJ2009;33:21–32事件/1000患者/年哮喘相关死亡事件RR*:1.57;95%CI:0.31-15.1心脏相关死亡事件RR*:0.35;95%CI:0.12-1.02含福莫特罗治疗组（伴或不伴ICS，n=49906）对照组（不含LABA治疗，n=18098）NSNS从药理看，

福莫特罗是哮喘长期管理目前较为理想的LABA快速扩张支气管2药效持续12小时3安全性数据好6扩张支气管速效、长效、量效1全身效应短暂4,5、未增加哮喘和心脏相关不良事件6LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11BalanagVM,etal.PulmPhamacolTher2006;19:139-147PalmqvistM,etal.EurRespirJ1997;10:2484-2489TottermanKJ,etal.EurRespirJ1998;12:573-579.RosenborgJ,etal.EurJClinPhamacol2000;56:363-370SearsM.R,etal.EurRespirJ2009;33:21–32ICS+LABA具有协同作用

2-受体激动剂可以增强糖皮质激素的抗炎作用糖皮质激素可以增加

2-受体表达糖皮质激素可以预防因长期使用

2-受体激动剂而产生的受体下调BarnesPJ,etal.EurRespirJ2002;19(1):182-191ICS+LABAICSLABA糖皮质激素受体抗炎作用√√支气管扩张⊕⊕体外制作鼻病毒感染的人支气管上皮细胞（BEAS-2B）和原始正常的人支气管上皮细胞（NHBE），分别使用10-6–10-10M浓度的布地奈德单药、福莫特罗单药及布地奈德/福莫特罗联合制剂进行处理。评估指标：炎症因子和重构因子的浓度变化。炎症因子1.CCL5(募集嗜酸粒细胞)2.CXCL8(募集中性粒细胞)3.CXCL10(募集淋巴细胞)4.IL-6(募集单核巨噬细胞)重构因子1.VEGF(血管内皮生长因子)2.bFGF(成纤维细胞生长因子)SkevakiCL,etal.ClinExpAllergy2009;39:1700-1710体外实验：

布地奈德/福莫特罗联合使用的协同作用75%CXCL8release%CXCL10release0100125F8F7B9F7B8F7*********755025#######§######B8F8B9F8B80100125*********755025####§###**##%VEGF8release0100125*********5025#########***####B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9CXCL8CXCL10VEGF§§§§***§P<0.05§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§**P<0.01***P<0.001(vs.阳性对照)§§P<0.01§§§P<0.001§§§§P<0.0001(vs.福莫特罗单药)#P<0.05##P<0.01###P<0.001####P<0.0001(vs.布地奈德单药)该体外实验结果显示：布地奈德/福莫特罗联合使用对CCL5、CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有协同作用，比布地奈德或福莫特罗单药更强地抑制这些炎症因子的释放体外实验结果显示：布地奈德/福莫特罗联合使用较单药治疗，更强抑制炎性因子和气道重构因子SkevakiCL,etal.ClinExpAllergy2009;39:1700-1710B8：布地奈德10-8MF7：福莫特罗10-7M布地奈德单药福莫特罗单药布地奈德/福莫特罗联合体外实验：布地奈德、福莫特罗具有协同作用观察因子布地奈德福莫特罗布地奈德/福莫特罗CCL5CXCL8IL-6CXCL10bFGFVEGF布地奈德/福莫特罗联合使用可抑制所有观察的炎性因子和气道重构因子，两药联合作用呈协同和剂量相关性。

这些实验室数据支持联合使用布地奈德和福莫特罗治疗哮喘和COPD，以及其在急性发作期间的强化作用。SkevakiCL,etal.ClinExpAllergy2009;39:1700-1710具有独特的酯化作用1，延长在气道的滞留时间（动物实验），从而长效抗炎2；同时全身效应低3布地奈德福莫特罗具有长效、速效和量效的特点4；同时全身效应短暂5,6协同作用1+1>27小结：从药理看，布地奈德+福莫特罗可满足哮喘长期治疗需求疗效好兼顾安全BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41MILLER-LARSSONA,etal.AmJRespirCritCareMed2000;162:1455–1461KällénAetal.JPharmacokinetPharmacodyn2003;30:239–256LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11TottermanKJ,etal.EurRespirJ1998;12:573-579.RosenborgJ,etal.EurJClinPhamacol2000;56:363-370BarnesPJ,etal.EurRespirJ2002;19(1):182-191内容哮喘慢病管理时代，对治疗药物提出新要求满足哮喘长期管理需求，从药理看哮喘治疗药物满足哮喘长期管理需求，从吸入装置看哮喘治疗药物肺部沉积

是吸入性药物发挥作用的绝对要求1肺部沉积

肺部沉积率：

是评估到达肺部的

药物量的重要指标2糖皮质激素吸入体内的过程3PauwelsR,etal.EurRespirJ1997;10:2127-2138BorgströmL,etal.IntJClinPract2005;59(12):1488-1495HochhausG.AnnAllergyAsthmaImmunol2007;98(Suppl2):S7–S15微粒直径无临床疗效，吞咽进胃肠道后被机体吸收>5

µm可实现有效肺部沉积，发挥理想临床疗效临床效果不明确，可被机体直接吸收，或随潮气呼吸被呼出2-5µm1-2µm临床影响沉积部位口咽和咽喉气管，支气管和细支气管毛细支气管WolffandNiven.JAerosolMed.1994;7:89-106

吸入药物的有效药物微粒直径2-5µm，

可实现有效肺部沉积MengX,etal.EnvironHealthPerspect.2013Oct;121(10):1174-8<1µm直达气泡都保®装置

有效药物微粒输出率高于其他干粉吸入装置OlssonB.JAerosolMed1995;8(suppl3):S13-S19微颗粒剂量(<5mm)占标识剂量的百分比吸气力布地奈德都保®

(40,60,80L/分)BDPChiesi吸入装置

(19,29,38L/分)BDP准纳器™

(79,118,158L/分)氟替卡松

准纳器™

(61,91,122L/分)研究分析了在不同吸气力（轻、中、重）下，布地奈德都保、BDPChiesi吸入装置、BDP准纳器、氟替卡松准纳器的有效药物颗粒输出情况。有效微颗粒输出量的定义为：微颗粒剂量(<5mm)占标识剂量的百分比ThorssonL,etal.IntJPharmaceut1998;168:119-127都保vs.pMDI：肺部沉积显著更高

pMDIpMDI+

Nebuhaler®都保肺部沉积:11.9%肺部沉积:26.1%P=0.0005

哮喘患者(N=8)，吸入布地奈德

99mTc示踪、闪烁扫描法研究为一项开放、交叉、随机试验，纳入了8例哮喘患者，患者接受了单剂量布地奈德的pMDI、pMDI加Nebuhaler和都保的治疗，每次2吸，每吸200μg，用99mTc示踪、闪烁扫描法评估药物的肺部沉积情况在不同剂量水平上，

都保的平均肺部沉积率几乎均是pMDI的两倍

随机、双盲双模拟、四期交叉研究：中度哮喘患者(FEV1为预计值的59%，N=13)，分别通过都保或pMDI装置吸入0.25mg或0.5mg的特布他林，用药代动力学方法评估肺部沉积率。肺部沉积率（%）BorgströmL,etal.AmJRespirCritCareMed.1996May;153(5):1636-40.都保vs.准纳器：肺部沉积率更高ThorssonL,etal.BrJClinPharmacol2001;52(5):529-538

在瑞典进行的交叉研究：13名健康志愿者和8名哮喘患者

准纳器为氟替卡松准纳器，都保为布地奈德都保评估指标：血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）、稳态分布容积、清除率、平均滞留时间、平均吸收时间、系统生物利用率。肺部利用率、肺部沉积率等肺部吸收（nmol）3.4倍各种人群中，

都保的肺部沉积率均高于准纳器BorgströmL,etal.IntJClinPract2005;59(12):1488-1495布地奈德都保的肺部沉积率氟替卡松准纳器的肺部沉积率健康成人3613成人哮喘患者3814儿童哮喘患者318无论健康人，还是哮喘患者；无论成人，还是儿童；无论放射性标记成像技术，还是药代动力学方法；都保装置一致性显示肺部沉积率高总结：布地奈德+福莫特罗，

从药理到装置满足哮喘长期管理需求疗效好兼顾安全都保装置高肺部沉积率8,9具有独特的酯化作用1，延长在气道的滞留时间（动物实验），从而长效抗炎2；同时全身效应低3布地奈德福莫特罗具有长效、速效和量效的特点4；同时全身效应短暂5,6协同作用1+1>27BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41MILLER-LARSSONA,etal.AmJRespirCritCareMed2000;162:1455–1461KällénAetal.JPharmacokinetPharmacodyn2003;30:239–256LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11TottermanKJ,etal.EurRespirJ1998;12:573-579.RosenborgJ,etal.EurJClinPhamacol2000;56:363-370BarnesPJ,etal.EurRespirJ2002;19(1):182-191ThorssonL,etal.IntJPharmaceut1998;168:119-127ThorssonL,etal.BrJClinPharmacol2001;52(5):529-538布地奈德/福莫特罗简明处方资料Symbicort_V(3)2010-11-22布地奈德/福莫特罗简明处方资料

[成分]本品为复方制剂，其组份为布地奈德和富马酸福莫特罗。

[规格]（1）80微克/4.5微克/吸，60吸/支

（2）160微克/4.5微克/吸，60吸/支

[适应症]1.哮喘

本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。

注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。

2.慢性阻塞性肺病（慢阻肺）

针对患有慢阻肺（FEV1≤预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。

[用法用量]1.哮喘