CN110279678B 含大麻素的固体组合物及其制备方法和应用 （汉义生物科技（北京）有限公司）

(65)同一申请的已公布的文献号(73)专利权人汉义生物科技(北京)有限公司地址100020北京市朝阳区呼家楼(京广中心)1号楼26层13室(72)发明人谭昕范德凯王曙宾邢俊波孙武兴朱贝利(74)专利代理机构北京领科知识产权代理事务所(特殊普通合伙)11690代理人张丹A61K9/20(2006.01)A61K47/10(2006.01)A61P19/02(2006.01)A61P11/06(2006.01)A61P9/12(2006.01)A61P29/00(2006.01)A61P1/04(2006.01)A61P25/24(2006.01)A61P3/04(2006.01)A61P25/32(2006.01)(56)对比文件审查员甘露含大麻素的固体组合物及其制备方法和应用本发明公开一种含有大麻素的固体组合物，包括大麻素和药物载体，所述的药物载体与大麻素熔点相近，所述组合物中大麻素的质量百分比为1-99%,所述的固体组合物优选为圆球形丸状或滴丸状，所述组合物中药物载体的熔点与大麻载体产生的气体除去，得到纯净的大麻素，适合用于吸入给药，并且吸入过程不产生异味。21.一种含有大麻素的固体组合物，其特征在于，包括大麻素和药物载体，所述的药物载体与大麻素熔点相近，所述组合物中大麻素的质量百分比为20%,所述的药物载体与大麻素熔点相差±0-20℃,所述药物载体为易溶于水的载体，所述的药物载体选自PEG,所述的含有大麻素的固体组合物的施用方法为吸入给药，所述含大麻素的固体组合物中还包括抗氧化剂，防腐剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、pH调节剂中的一种或两种以上的组合作为药物辅2.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述大麻素选自大麻二酚、次大麻二酚、大麻萜酚、四氢次大麻酚中的一种或两种以上的组合，其中，大麻二酚的质量百分比不低于60%。3.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述大麻素为大麻二酚，所述药物或两种以上的组合。5.根据权利要求1-4任一所述的固体组合物，其特征在于，所述大麻素来源于大麻提取物，所述的大麻提取物中包含大麻二酚。6.根据权利要求1-4任一所述的固体组合物，其特征在于，所述组合物为单位制剂，所述单位制剂中含有大麻素0.1-1000mg。7.根据权利要求6所述的固体组合物，其特征在于，所述含大麻素的组合物选自丸状、8.一种制备权利要求1-4任一所述的固体组合物的方法，其特征在于，所述的方法包括：将大麻素与药物载体混匀并搅拌0.5-1h,加热至50-80℃熔融，注入圆球形模具中，滴3技术领域[0001]本发明属于生物医药领域，具体涉及一种含有大麻素的组合物及其制备方法和应背景技术[0002]大麻素是大麻植株中特有的一类物质，是大麻植物中主要的活性成分。大麻植株麻”,其生长期大麻花叶中的THC含量小于千分之三，不具备提取毒性成分四氢大麻酚的价值或直接作为毒品吸食，可以合法进行规模化种植与工业化开发利用。在本发明中所述的大麻均指工业大麻。[0003]随着大麻素的药理和生理活性越来越被世人重视，含有大麻素的药物制剂得到广泛研究。如专利文献CN201810058147.4公开了一种治疗宠物狗心脏衰竭的药物，包括主药和辅料，所述主药包括以下百分含量组分：大麻素0.5-5%、火麻油0.5-5%、几丁质0-1.2%、大麻二酚余量，其中大麻素、火麻油、大麻二酚由工业大麻提取获得，所述药物可制备成包括丸剂在内的多种剂型，用于口服给药。专利文献CN201310035771.X公开了一种用于治疗老人肾虚多尿的纯中药丸剂，主要成分及其配比为：阿胶6%、大麻仁22%、远志20%、附子25%、干姜12%、人参6%、甘草9%,将上述七味中药超细粉碎，均匀拌和，制成丸剂，饭后用开水吞服。专利文献CN201710538732.X公开的一种由大麻素类化合物或其可药用的盐制备的药物组合物用于治疗神经性皮炎。专利文献CN201710340408.7公开的一种或多种大麻素类化合物或其可药用的盐制备而成的药物组合物用于治疗肠易激综合征；专利文献CN201710487740.6公开了一种含有特定比例的大麻二酚和次大麻二酚的药物组合物用于治疗癫痫。[0004]上述的药物组合物均可制备成丸剂用于口服给药。但现有技术中，含有大麻素的固体组合物制备成可吸入给药的药物还未见公开。[0005]本发明提供一种含有大麻素的固体组合物，通过吸入给药的方式进行施药，患者可以以低于1min时间吸入，优选的，可以以低于30秒吸入，特别优选的，可以以低于5秒吸素的固体组合物在吸入过程中不残留异味，施用时顺应性较佳。发明内容[0006]一种含有大麻素的固体组合物，包括大麻素和药物载体，所述药物载体与大麻素熔点相近，优选的，药物载体与大麻素熔点相差±0-20℃。[0008]所述固体组合物中大麻素的质量百分比为1-99%,优选的，大麻素的质量百分比4为1-50%,在本发明的优选实施方式中，大麻素的质量百分比为20%。[0009]本发明所述的大麻素可以是化学合成产物、生物合成产物、植物提取物或采用其他方式制备得到。[0010]本发明所述大麻素选自大麻二酚、次大麻二酚、大麻萜酚或两种以上的组合，其中，大麻二酚的质量百分比不低于60%,优选的，所述大麻素中CBD的质量百分比不低于90%,最优选的，大麻素中CBD的质量百分比不低于99.7%。[0011]优选的，本发明所述的大麻素来源于大麻提取物，更优选的，所述大麻提取物中含有大麻二酚、次大麻二酚、大麻萜酚、四氢次大麻酚中的一种或两种以上的组合，特别优选的，所述的大麻提取物中CBD的质量百分比为质量百分比为1-25%,或者，所述的大麻提取物中CBG的质量百分比为1-25%,或者，所述的大麻提取物中THCV的质量百分比为0.1-20%。[0012]在本发明的一个具体实施方式中，所述的大麻素为大麻二酚。[0013]本发明所述药物载体为易溶于水的载体，优选的，所述的载体选自PEG、泊洛沙[0015]在本发明的优选实施例中，所述药物载体为PEG6000。着色剂、pH调节剂中的一种或两种以上的组合作为药物辅料。茴香醚、二丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚中的一种或两种以上的组合。[0018]所述防腐剂选自：苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、羟苯丙脂钠中的一种或两种以上的组合。种或两种以上的组合。维酮、聚乙烯醇中的一种或两种以上的组合。上的组合。钾中的一种或两种以上的组合。[0023]本发明所述的含大麻素的固体组合物选自丸状、栓状、滴丸状或微丸状。[0024]优选的，所述的含大麻素的固体组合物为丸状或滴丸状。[0025]本发明所述的含大麻素的固体组合物可以为圆球形或椭球形，更优选的，本发明所述的含大麻素的固体组合物为圆球形。[0026]在本发明的优选实施方式中，所述含大麻素的固体组合物为单位制剂，所述单位制剂中包含适当量的活性组分，单位制剂中活性组分的量可从0.001mg到1000mg之间改变5或调整，根据活性组分的效力和适用疾病而定。[0027]在本发明中，所述含大麻素的固体组合物中含有大麻素0.1-1000mg,优选的，所述含大麻素的组合物中含有大麻素10-100mg。[0028]在本发明的一个具体实施方式中，所述含大麻素的固体组合物为圆球形丸状，所述的固体组合物由大麻素和药物载体组成，所述药物载体与大麻素熔点相近，优选的，药物载体与大麻素熔点相差±0-20℃,特别优选的，所述的药物载体为PEG6000。[0029]在本发明的一个具体实施方式中，所述含大麻素的固体组合物为圆球滴丸状，所述的组合物由大麻素和药物载体组成，所述药物载体与大麻素熔点相近，优选的，药物载体与大麻素熔点相差±0-10℃,特别优选的，所述的药物载体为PEG6000。[0030]一种制备含大麻素的固体组合物的方法，包括将大麻素与药物载体混合，加热熔[0031]在本发明的一个实施方式中，所述的制备方法包括：将大麻素与药物载体搅拌0.5-1h,加热至50-80℃熔融，注入圆球形模具中，冷却1-2h后脱模，形成含大麻素的圆球形丸状固体组合物。[0032]在本发明的另一个实施方式中，所述的制备方法包括，将大麻素与药物载体混合，[0033]优选的，所述制备方法还包括除去冷却液后对滴丸状固体组合物进行干燥，筛选重量和粒径均一的滴丸状固体组合物。[0034]在本发明中，所述滴丸状固体组合物的重量为20-30000mg,粒径为2-100mm。[0035]本发明所述的冷却液选自液状石蜡、植物油、二甲硅油、水和20-70%(v/v)的乙醇溶液。[0036]一种含大麻素的固体组合物在制备治疗预防和/或治疗恶心、呕吐、HIV消耗综合功能性躯体紊乱、神经紊乱的药物中的应用。[0037]本发明所述的含大麻素的固体组合物的施用方法，包括固体组合物在100-400℃下加热汽化/雾化，气体/雾粒经过过滤冷却后被吸入，吸入时间低于1分钟，本发明所述施用方法可用于治疗目的或非治疗目的。[0038]优选的，一种含大麻素的固体组合物的施用方法，包括将固体组合物在加热装置中加热汽化/雾化，气体/雾粒经过输送装置进入过滤冷却装置，过滤除去药物载体和/或药物辅料加热产生的气体/雾粒，剩余的大麻素气体/雾粒通过吸入装置被吸入。[0039]优选的，所述加热装置的加热温度为100-400℃,优选的，加热温度为150-300℃。[0040]优选的，加热汽化/雾化产生的气体/雾粒流经过滤液进行过滤冷却，所述过滤液选自水，所述的水温度为1-40℃,最优选的，所述的水温度为1-25℃。[0041]本发明的优势在于，所述含有大麻素的固体组合物中药物载体的熔点与大麻素熔点相近但同种介质中的溶解度不同，本发明选择温度为1-40℃的水为过滤液，使得汽化/雾化后的气体在通过过滤装置后可将药物载体和/或药物辅料产生的气体除去，得到纯净的6大麻素气体用于吸入给药，不产生任何异味，提高了使用的顺应性；所述含有大麻素的固体组合物为单位制剂，单次给药剂量准确。附图说明[0042]图1本发明所述的含有大麻素的圆球形丸状固体组合物的工艺流程图[0043]图2本发明所述的含有大麻素的滴丸状固体组合物的制备工艺流程图具体实施方式[0044]下面将对本发明实施例中的技术方案进行清例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。[0045]实施例1含大麻素(20%)的圆球形丸状固体组合物的制备[0046]a,将大麻素20份(CBD的质量百分比为99.7%)、药物载体PEG600080份加入搅拌容器中，边搅拌边加热至65℃,使加入的物料熔融成料液，搅拌30min直至均匀；[0047]b,将料液注入提前准备好的直径为10mm的球形模具内，待其冷却至室温成型；[0048]c,1h后脱去模具，取出成形的圆球形丸状固体组合物。[0049]实施例2含大麻素(10%)的圆球形丸状固体组合物的制备[0050]a,将大麻素10份(CBD的质量百分比为99.7%)、药物载体PEG600090份加入搅拌容器中，边搅拌边加热至65℃,使加入的物料熔融成料液，搅拌30min直至均匀；[0051]b,将料液注入提前准备好的直径为10mm的球形模具内，待其冷却至室温成型；[0052]c,1h后脱去模具，取出成形的圆球形丸状固体组合物。[0053]实施例3含大麻素(30%)的圆球形丸状固体组合物的制备[0054]a,将大麻素30份(CBD的质量百分比为99.7%)、药物载体PEG600070份加入搅拌容器中，边搅拌边加热至65℃,使加入的物料熔融成料液，搅拌30min直至均匀；[0055]b,将料液注入提前准备好的直径为10mm的球形模具内，待其冷却至室温成型；[0056]c,1h后脱去模具，取出成形的圆球形丸状固体组合物。[0057]实施例4含大麻素(50%)的圆球形丸状固体组合物的制备[0058]a,将大麻素50份(CBD的质量百分比为99.7%)、药物载体PEG600050份加入搅拌容器中，边搅拌边加热至65℃,使加入的物料熔融成料液，搅拌30min直至均匀；[0059]b,将料液注入提前准备好的直径为10mm的球形模具内，待其冷却至室温成型；[0060]c,1h后脱去模具，取出成形的圆球形丸状固体组合物。[0061]实施例5含有大麻素(20%)的圆球形丸状固体组合物的制备[0062]a,将大麻素20份(CBD的质量百分比为60.6%、CBDV30.8%、CBN30.1%)、药物载体泊洛沙姆80份加入搅拌容器中，边搅拌边加热至60℃,使加入的物料熔融成料液，搅拌30min直至均匀；[0063]b,将料液注入提前准备好的直径为10mm的球形模具内，待其冷却至室温成型；[0064]c,1h后脱去模[0065]实施例6含大麻素的圆球形丸状固体组合物中药物载体的选择[0066]按照实施例1公开的制备方法和物料比，在大麻素不变的情况下，分别制备药物载7物，检测5种圆球形丸状固体组合物的成形性，表面光滑度，药物载体转移率等指标，结果如表1所示。将5种圆球形丸状固体组合物置入加热装置中升温至300℃加热，将圆球形丸状固体组合物雾化，雾化产生的气体通过过滤装置进行过滤冷却，除去药物载体加热产生的气体，过滤液选自2℃的水，检测过滤冷却后的气体中大麻素和药物载体产生的气体的比例，结果如表2所示。[0067]表1圆球形丸状固体组合物制备中药物载体筛选光滑度中溶解度好不溶于水混合脂肪酸甘油酯好不溶于水不光滑易溶于水好易溶于水好易溶于水[0069]表2圆球形丸状固体组合物施用中药物载体筛选药物载体可可脂混合脂肪酸甘油酯[0071]根据检测结果可以看出，当药物载体为可可脂、混合脂肪酸甘油酯、甘露醇、PEG4000或PEG6000时，圆球形丸状固体组合物的药物转移率均相同，由于甘露醇粘度较大，使得圆球形丸状固体组合物成形性表面光滑度受影响。另外，药物载体在水中的溶解度，PEG6000在水中溶解度最好。将圆球形丸状组合物加热雾化，产生的气体通过过滤冷却装置，经检测药物载体为PEG6000时，过滤气体中大麻素的含量最高，达到96%。因此，本发明的药物载体优选为PEG6000。[0072]实施例7大麻素圆球形丸状固体组合物载药量的选择[0073]选择PEG6000为药物载体，分别加入10%、20%、30%、50%质量的大麻素，按照实施例1公开的制备方法制备圆球形丸状固体组合物，通过脱模效果，成形性两个指标考核，8筛选圆球形丸状固体组合物的最佳载药量，结果如表3所示。[0074]表3圆球形丸状固体组合物载药量筛选大麻素%脱模效果5顺畅好顺畅好好脱不下不成形[0076]通过上述实验结果我们发现大麻素的含量对于圆球形丸状固体组合物的制备有一定的影响，当大麻素含量过高如50%时，制备过程中脱模效果差，且不成形，当大麻素含量为30%时，脱模效果和成形性依然不佳，当大麻素含量为20%时能实现脱模顺畅且成形性好的最大载药量。[0077]实施例8不同剂型和药物载体异味对比测试[0078]在大麻素载药量为20%的前提下将其制备成含有大麻素的胶囊剂、片剂、圆球形丸状固体组合物，制备中使用不同的药物载体，如下表所示，胶囊剂中动物胶囊壳辅料为明胶、植物胶囊壳辅料为羟丙基纤维素；片剂中辅料为微晶纤维素、预交化淀粉、羧甲基纤维素钠；圆球形丸状固体组合物中辅料为PEG6000、混合脂肪酸甘油酯，用大上述大麻素制剂在加热装置中进行加热，温度为300℃,雾化后烟雾经水过滤，记录加热过程中产生的气味，结果如表4所示。[0079]表4不同剂型的大麻素药物加热烘烤实验结果剂型味道结果明胶不合格不合格片剂微晶纤维素、预交化淀粉、羧甲不合格圆球形丸状圆球形丸状泊洛沙姆圆球形丸状混合脂肪酸甘油酯不合格圆球形丸状无[0081]根据上述实验结果可以看到，当药物载体为PEG6000或泊洛沙姆时，大麻素药物制9剂加热后产生的气体无味。当药物载体为明胶或混合脂肪酸甘油酯时，加热后会产生动物油脂味，而药物载体为纤维素类或淀粉类材料时，加热产生焦糊味，都会影响吸入给药时患者的感官感受。综上，将大麻素制备成载体为PEG6000和泊洛沙姆的圆球形丸状组合物是最佳选择。[0082]实施例9含大麻素的滴丸状固体组合物的制备[0083]a,将大麻素20份(CBD的质量百分比为99.7%)、药物载体PEG600080份加入搅拌容器中，边搅拌边加热至65℃,使加入的物料熔融成料液，搅拌30min直至均匀；[0084]b,用内径为1cm的滴管将料液滴入液体石蜡冷却液中，冷凝成丸，用毛边纸吸去粘附的液体石蜡；[0085]c,将滴丸进行干燥，选择重量和粒径均一的滴丸进行包装。[0086]实施例10含大麻素的圆球形丸状和滴丸的质量对比[0087]将实施例1制备的含大麻素的丸状组合物(以下简称丸)和实施例9制备的含大麻素的滴丸状组合物(以下简称滴丸)分别进行外观与药物分散情况、重量差异检查、融变时[0088]1,外观与药物分散状况：分别取丸或滴丸10粒，检查其外观是否完整，表面亮度是[0089]2,重量差异检查：分别取丸或滴丸10粒，精密称定总重量，求得平均粒重后，再分别精密称定各粒的重量，每粒重量与平均重量相比，超出重量差异限度的药剂不得多于1粒，并不得超出限度一倍。(重量差异限度见中国药典2005年版二部附录)。[0090]3,融变时限检查：分别取丸或滴丸3粒，在室温放置1h后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套筒内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处。容器中装一转动3粒均应在60min内全部溶解。[0091]表5含大麻素的丸和滴丸的区别外观性状物分散均匀表面光滑完整，无斑点和气泡，药物分散均匀重量差异差异限度±10%,符合要求融变时限[0093]根据上述对比结果可以看出，含大麻素的丸状固体组合物和滴丸状固体组合物虽然在制备方法上存在差异，但是外观均平整光滑，重量差异均符合药典规定，融变时限方[0094]实施例11不同大麻素丸/滴