CN111417392A 大麻二酚和壳聚糖组合物及其使用方法 （莫尔研究应用有限公司）

(19)中华人民共和国国家知识产权局(21)申请号201880076815.4(22)申请日2018.10.18(30)优先权数据(85)PCT国际申请进入国家阶段日(86)PCT国际申请的申请数据PCT/IL2018/0511192018(87)PCT国际申请的公布数据WO2019/077611EN2019.04(71)申请人莫尔研究应用有限公司地址以色列特拉维夫(74)专利代理机构北京纪凯知识产权代理有限公司11245代理人颜芳A61K31/352(2006.01)A61K31/722(2006.01)A61P3/06(2006.01)(54)发明名称大麻二酚和壳聚糖组合物及其使用方法本发明提供了基于大麻二酚(CBD)和壳聚糖液甘油三酸酯水平。22.权利要求1所述的组合物，进一步包含阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或其组3.权利要求1所述的组合物，进一步包含卵磷脂、脂肪醇或其组合。4.权利要求1至3中任一项所述的组合物，为复合颗粒形式。5.权利要求4所述的组合物，其中所述复合颗粒包含化学结合至所述壳聚糖和所述CBD的阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或其组合。7.权利要求2至6中任一项所述的组合物，其中(a)所述阴离子表面活性剂、所述非离子表面活性剂或所述其组合；和(b)壳聚糖；以及(c)CBD之间的重量比为：90:30:1至6:2:1,或2:1:0.1至0.5:1:0.1。8.权利要求1至7中任一项所述的组合物，进一步包含四氢大麻酚(THC)。9.权利要求1至8中任一项所述的组合物，进一步包含THC,CBD/THCw/w比为40:1至2:11.权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述组合物是口服组合物、全身性组12.在有需要的对象中降低胆固醇、LDL、甘油三酸酯或其任何组合的血液浓度的方法，包括向所述对象给予权利要求1至11中任一项所述的组合物，从而在所述有需要的对象中13.权利要求12所述的方法，其中所述对象患有高胆固醇血症。14.权利要求12所述的方法，其中所述对象患有血脂异常。15.权利要求12或13中任一项所述的方法，其中所述对象患有动脉粥样硬化。16.权利要求12至15中任一项所述的方法，其中所述对象患有选自下列的疾病或障碍：17.权利要求12至16中任一项所述的方法，其中用选自下列的药物治疗所述对象：噻嗪18.权利要求12至17中任一项所述的方法，进一步包括给予另外的降胆固醇药物的步19.权利要求18所述的方法，其中所述另外的降胆固醇药物选自抑制素、胆汁酸螯合3[0001]交叉引用[0002]本申请要求2017年10月18日提交的美国临时专利申请号62/573,813的优先权权益。其内容以其整体通过引用并入本文。技术领域[0003]本发明涉及用于改善血脂异常和代谢综合征的其它体征和症状的包含大麻二酚背景技术[0004]大麻二酚(CBD)——大麻的主要非精神药物成分——具有抗惊厥、抗焦虑、抗精神病、抗恶心和抗类风湿性关节炎性质。CBD不与已知的大麻素受体结合，并且其作用机制尚不清楚。[0005]CBD首次被RogerAdams从墨西哥大麻中和被AlexanderTodd从印度大麻树脂中要区别在于戊基侧链的构象。芳环和萜烯环几乎彼此垂直。两种构象异构体通过羟基部分的氢键合而连接。[0006]CBD的化学命名不同于四氢大麻酚(THC)。后者具有吡喃环——该吡喃环决定其编号，而CBD没有杂环环，并且其编号源于萜烯环。这——有所不幸的技术性——导致相同的[0007]在最近50年中，CBD的化学性已被深入地探究。鉴于CBD产生的各种潜在治疗性作用，未来再开发新的合成方法以产生新型衍生物看起来合理的。[0008]壳聚糖是天然存在的带正电荷的多糖，总体上通过存在于诸如甲壳类(例如，虾和蟹)的海洋生物的细胞骨架和硬壳以及真菌中的几丁质(天然存在的生物聚合物)的脱乙酰化而产生。[0009]壳聚糖是生物相容的、无毒的和无免疫原性的，允许其用于医疗、药物、和化妆品领域。可溶形式的壳聚糖含有带正电荷的氨基，其可以与包括蛋白质和脂肪酸在内的阴离[0010]为了使用在水溶液中的壳聚糖，晶体结构的溶解必须发生。在水合晶体壳聚糖中，水分子在壳聚糖片之间形成柱，并通过在聚合物链之间形成水桥而有助于使结构稳定。在利用弱有机酸(如乙酸)溶解壳聚糖的过程中，氢键被破坏。[0011]胆固醇是被所有动物细胞生物合成的有机脂质固醇分子。胆固醇是所有动物细胞膜的必需结构组分；保持膜结构完整性和流动性。[0012]胆固醇充当类固醇激素、胆汁酸和维生素D的生物合成前体。胆固醇在称为脂蛋白的结构中被通过携带血管系统。两种脂蛋白携带胆固醇：低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋胆固醇。4[0013]高血胆固醇是通常不具有体征或症状的状况。但是，高血胆固醇带来冠心病的风附图说明[0014]图1是显示大麻二酚(CBD)和壳聚糖对豚鼠血液中的甘油三酸酯浓度的影响的图。[0015]图2是显示CBD和壳聚糖对豚鼠血液中的甘油三酸酯(TG)浓度的影响的图。[0016]图3是在大鼠中进行的考察大鼠中富壳聚糖-卵磷脂-CBD(CLC)饮食的影响的研究时间线的示意性示例图。研究被分为以下若干阶段：适应期(7天-大鼠维持饮食(RMD);研究期1(21天，所有动物高脂和高蔗糖(HFHS)饮食);研究期2(7天，CLC饮食);研究期3(7天，HFHS饮食);研究期4(7天，CLC饮食);和研究期5(14天，HFHS饮食)。斜纹填充-RMD饮食；白色[0017]图4是显示用富CLC饮食喂养的大鼠的体重的图。[0018]图5是显示用富CLC饮食喂养的大鼠的体重与其基础体重相比的图。[0019]图6是显示用富CLC饮食喂养的大鼠的体重增加率的图。[0020]图7是显示用富CLC饮食喂养的大鼠血液中的甘油三酸酯浓度的图。从未禁食的动物中采集血液。[0021]图8是显示用富CLC饮食喂养的大鼠血液中的甘油三酸酯浓度倍数变化的图。从未禁食的动物中采集血液。[0022]图9是显示用富CLC饮食喂养的大鼠血液中的总胆固醇值的图。从未禁食的动物中采集血液。[0023]图10是显示用富CLC饮食喂养的大鼠血液中的非高密度脂蛋白(HDL)胆固醇值的[0024]图11是显示用富CLC饮食喂养的大鼠血液中的甘油三酸酯与HDL的比的图。从未禁食的动物中采集血液。发明内容[0026]在一些实施方式中，组合物进一步包含阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或其组合。[0027]在一些实施方式中，组合物进一步包含卵磷脂、脂肪醇或其组合。[0028]在一些实施方式中，组合物为复合颗粒形式。[0029]在一些实施方式中，复合颗粒包含与壳聚糖和CBD化学结合的阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或其组合。[0031]在一些实施方式中，(a)阴离子表面活性聚糖；以及(c)CBD之间的重量比为：90:30:1至6:2:1,或2:1:0.1至0.5:1:0.1。[0032]在一些实施方式中，组合物进一步包含四氢大麻酚(THC)。5[0036]根据另一方面，提供了在有需要的对象中降低胆固醇、LDL、甘油三酸酯或其任何组合的血液浓度的方法，包括向对象给予本文公开的组合物，从而在所述有需要的对象中[0037]在一些实施方式中，对象患有高胆固醇血症。在一些实施方式中，对象患有血脂异[0038]在一些实施方式中，对象患有选自下列的疾病或障碍：2型糖尿病、肥胖、酒精中性厌食症或其任何组合。[0039]在一些实施方式中，用选自下列的药物治疗对象：噻嗪类利尿剂、环孢素、糖皮质[0040]在一些实施方式中，方法进一步包括给予另外的降胆固醇药物的步骤。类药物(fibrates)、依折麦布(ezetimibe)或其任何组合。[0042]除非另外定义，本文使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员的普遍理解相同的含义。尽管与本文中描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本发明的实践或测试，以下描述了示例性的方法和/或材料。在有冲突的情况下，以本专利的描述(包括定义)为准。另外，材料、方法和实例仅是示例性的，而不意图一定是限制[0043]根据下文给出的详细描述，本发明的进一步实施方式和全部适用范围将变得显而易见。然而，应理解，详细描述和具体实例虽然指出本发明的优选实施方式，但是仅以示例方式给出，因为在本发明的精神和范围内的各种变化和变动对于本领域技术人员而言将根据详细描述而变得显而易见。具体实施方式[0044]在一些实施方式中，本发明提供了包含大麻二酚(CBD)和壳聚糖的组合物。在另一实施方式中，本发明提供了包含CBD、壳聚糖和阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或其组合的组合物。在另一实施方式中，本发明提出阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或其组合是药学上可接受的阴离子表面活性剂、药学上可接受的非离子表面活性剂或其药学上可接受的组合。在另一实施方式中，组合物可以与降低胆固醇或甘油三酸酯的药物联合以实现血脂异常校正和/或治疗的组合作用。[0045]在一种实施方式中，本发明提供了用于治疗对象中血脂异常的方法，包括下列步骤：测量对象中的胆固醇血液浓度和/或甘油三酸酯血液浓度，其中对象中胆固醇血液浓度和/或甘油三酸酯血液浓度的升高或病理性浓度进一步需要下列步骤：给予本文所述的组合物、混合物和/或颗粒。在一种实施方式中，本发明提供了用于治疗对象的血脂异常的方法，该对象遭受对象血液中胆固醇和/或甘油三酸酯浓度的升高或病理性浓度，该方法包括CN111417392A说明书4/37页6给予本文所述的组合物、混合物和/或颗粒的步骤。1:10至1:50。在另一实施方式中，CBD/壳聚糖的w/w比为1:50至1:70。在另一实施方式中，CBD/壳聚糖的w/w比为1:10至1:50。[0047]在一种实施方式中，壳聚糖包含阳离子聚合物。在一种实施方式中，壳聚糖用阳离子聚合物取代。在一种实施方式中，壳聚糖用聚胺取代。在一些实施方式中，聚胺包含聚赖氨酸和/或聚丙烯酰胺或其它带正电荷的聚合物。在其它实施方式中，通过添加其它基团(如但不限于甲基化和乙基化)来化学修饰壳聚糖。[0048]在一种实施方式中，本文所述的组合物包含50至1000mg的大麻二酚(CBD)。在一种在一种实施方式中，本文所述的组合物包含200至400mg的CBD。在一种实施方式中，本文所述的组合物包含50至200mg的CBD。在一种实施方式中，本文所述的组合物包含250至350mg的功能性衍生物是如本领域已知具有类似、等同或增加的CBD功效的CBD衍生物。在一种实施方式中，短语“CBD或其任何功能性衍生物”根据一些实施方式指代基本上和/或实质上不含THC的化合物和/或组合物。在一种实施方式中，本文所述的组合物基本上和/或实质上不实施方式指代其中大麻衍生物包括至少80%CBD或其任何功能性衍生物的化合物和/或组合物。在一种实施方式中，短语“CBD或其任何功能性衍生施方式指代其中大麻衍生物包括至少85%CBD或其任何功能性衍生物的化合物和/或组合物。在一种实施方式中，短语“CBD或其任何功能性衍生方式指代其中大麻衍生物包括至少90%CBD或其任何功能性衍生物的化合物和/或组合物。在一种实施方式中，短语“CBD或其任何功能性衍生物”或本发明的组合物根据一些实施方式指代其中大麻衍生物包括至少92%CBD或其任何功能性衍生物的化合物和/或组合物。在一种实施方式中，短语“CBD或其任何功能性衍生物”或本发明的组合物根据一些实施方式指代其中大麻衍生物包括至少95%CBD或其任何功能性衍生物的化合物和/或组合物。在一种实施方式中，短语“CBD或其任何功能性组合物”或本发明的组合物根据一些实施方式指代其中大麻衍生物包括至少97%CBD或其任何功能性衍生物的化合物和/或组合物。[0050]在一种实施方式中，CBD可含有上至5%的THC或其它大麻素，以产生伴随效果(entourageeffect)。在一种实施方式中，CBD可含有萜烯以促进和/或增加其改善性代谢作用。在另一实施方式中，组合物与抑制素组合。在另一实施方式中，本发明的方法包括将本发明的组合物与抑制素组合：(a)在单一的剂或组合物中；或(b)在分开的剂和/或组合物中。在另一实施方式中，诸如本文所述的与抑制素联合的方法和组合物增强了给定剂量的抑制素的功效。在另一实施方式中，诸如本文所述的与抑制素联合的方法和组合物允许抑制素药物的剂量减少而不损害治疗功效。7[0051]在一种实施方式中，基本上和/或实质上不含THC为小于10重量%或重量/重量的一种实施方式中，基本上和/或实质上不含THC为小于5重量%或重量/重量的THC。在一种实施方式中，基本上和/或实质上不含THC为小于3重量%或重量/重量的THC。在一种实施方式中，基本上和/或实质上不含THC为小于1重量%或重量/重量的THC。在一种实施方式中，基本上和/或实质上不含THC为小于0.5重量%或重量/重量的THC。在一种实施方式中，基本上和/或实质上不含THC为小于0.3重量%或重量/重量的THC。在一种实施方式中，基本上和/或实质上不含THC为小于0.1重量%或重量/重量的THC。在一种实施方式中，本文所述的组合物和/或颗粒包含THC。在一种实施方式中，本文所述的组合物和/或颗粒包含的THC量为总颗粒重量或组合物重量的0.005%至1%w/w。在一种实施方式中，本文所述的组合物和/或颗粒包含的THC量为总颗粒重量或组合物重量的0.01%至1%w/w。在一种实施方式中，本文所述的组合物或颗粒包含THC,CBD/THC的w/w比为40:1至2:1。在一种实施方式中，本文所或其任何组合的w/w比。在一种实施方式中，本文所述的组合物包含或具有的a/b的w/w比为50:1至5:1。在一种实施方式中，本文所述的组合物包含或具有的a/b的w/w比为40:1至8:1。在一种实施方式中，本文所述的组合物包含或具有的a/b的w/w比为30:1至10:1。在一种实施方式中，本文所述的组合物包含或具有的a/b的w/w比为25:1至15:1。在一种实施方式中，[0053]在一种实施方式中，本文所述的组合物包含四氢大麻酚(THC)。在一种实施方式中，本文所述的组合物包含0.1至120mg的THC。在一种实施方式中，本文所述的组合物包含[0054]在一种实施方式中，用于本文所述的组合物和方法的大麻衍生物包括不含或基本上不含THC的大麻二酚或其功能性变体。在本文所述的方法中，纯化的或基本上纯化(大于80%w/w、85%w/w、90%w/w、95%w/w或97%w/w)的大麻二酚或其功能性变体被给予患有本文所述的疾病或状况的对象。(一)-CBD-7-羧酸((一)-CBD-7-oicacid)及其二甲基庚基(DMH)同系物、以及对映异构体一个羟基取代基团被转化为其稳定形式。在一种实施方式中，CBD衍生物是包含醌环的大麻物被描述于FrankDKing;GLawton;AWOxfordProgressinmedicinalchemistry.Vol.44.第207-331页，ElsevierScience,2006ISBN:00804621039780080462103,其整体特此通过引用并入。8[0056]根据一些实施方式，阴离子表面活性剂选自磷脂、胆汁盐、月桂基醚硫酸钠、单酸酯的二乙酰酒石酸酯或其任何组合。[0057]在一种实施方式中，磷脂包含卵磷脂。在一种实施方式中，非离子表面活性剂是脂[0058]根据一些实施方式，表面活性剂选自磷脂；胆汁盐；月桂基醚硫酸钠；单酸甘油酯酸甘油酯的二乙酰酒石酸酯；或其组合。在一种实施方式中，非离子表面活性剂包括鲸蜡醇或油醇。在一种实施方式中，阴离子表面活性剂包含磷脂，卵磷脂(磷脂酰胆碱),也称为1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱，或PtdCho。在一种实施方式中，表面活性剂包含磷脂的混合物。在一种实施方式中，表面活性剂或卵磷脂包含：甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇[0059]在一种实施方式中，本文所述的组合物或混合物以单一颗粒形式提供。在一种实种实施方式中，颗粒是复合颗粒。在一种实施方式中，颗粒包含结合至阴离子或非离子表面活性剂的CBD。在一种实施方式中，本文所述的颗粒包含结合至阴离子或非离子表面活性剂[0060]在一种实施方式中，本文所述的颗粒在分离的区室中包含CBD和壳聚糖。在一种实施方式中，CBD和壳聚糖不在本文所述的颗粒内接触。[0061]在一种实施方式中，本文所述的颗粒包含化学结合至阴离子或非离子表面活性剂的阴离子聚合物，其中CBD和壳聚糖结合至阴离子或非离子表面活性剂。在一种实施方式中，本文所述的颗粒是包含CBD-壳聚糖-卵磷脂颗粒的复合物或组合物。根据一些实施方式，颗粒和/或组合物是含水量小于25%w/w的干燥颗粒和/或组合物。根据一些实施方式，颗粒和/或组合物是含水量小于20%w/w的干燥颗粒和/或组合物。根据一些实施方式，颗粒和/或组合物是含水量小于10%w/w的干燥颗粒和/或组合物。根据一些实施方式，颗粒和/或组合物是含水量小于7%w/w的干燥颗粒和/或组合物。根据一些实施方式，颗粒和/或组合物是含水量小于5%w/w的干燥颗粒和/或组合物。根据一些实施方式，颗粒和/或组合物是含水量小于3%w/w的干燥颗粒和/或组合物。根据一些实施方式，颗粒和/或组合物是含水量小于2%w/w的干燥颗粒和/或组合物。根据一些实施方式，颗粒和/或组合物是含水量小于1%w/w的干燥颗粒和/或组合物。[0062]在一些实施方式中，颗粒和/或组合物为流动粉末形式。在一些实施方式中，颗粒和/或组合物为包装粉末(packedpowder)形式。在一些实施方式中，颗粒和/或组合物为粒状颗粒混合物形式。[0063]根据一些实施方式，复合颗粒、混合物和/或组合物能够在将2.5克混合物复合颗粒与胆酸钠浓度为0.5%w/w的1升胆酸钠溶液混合后在30分钟内从胆酸钠溶液去除至少10%的游离胆酸钠。[0064]根据一些实施方式，在将2.5克混合物复合颗粒与胆酸钠浓度为0.5%w/w的1升胆酸钠溶液混合后，混合物复合颗粒能够在30分钟内从胆酸钠溶液去除至少20%的游离胆酸9[0065]根据一些实施方式，在将2.5克混合物复合颗粒与胆酸钠浓度为0.5%w/w的1升胆酸钠溶液混合后，混合物复合颗粒能够在30分钟内从胆酸钠溶液去除至少30%的游离胆酸[0066]根据一些实施方式，在将2.5克混合物复合颗粒与胆酸钠浓度为0.5%w/w的1升胆酸钠溶液混合后，混合物复合颗粒能够在30分钟内从胆酸钠溶液去除至少40%的游离胆酸[0068]在一种实施方式中，按质量计至少30%的寸。在一种实施方式中，按质量计至少50%的混合物复合颗粒具有0.3微米至20微米的尺寸。在一种实施方式中，按质量计至少50%的混合物复合颗粒具有0.3微米至10微米的尺寸。在一种实施方式中，按质量计至少70%的混合物复合颗粒具有0.3微米至40微米的尺寸。在一种实施方式中，按质量计至少70%的混合物复合颗粒具有0.3微米至20微米的尺寸。在一种实施方式中，按质量计至少70%的混合物复合颗粒具有0.3微米至10微米的尺[0069]在一种实施方式中：i)在将2.5克混合物复合胆酸钠溶液混合后，混合物复合颗粒能够在30分钟内从胆酸钠溶液去除至少15%的游离胆酸钠；和ii)按质量计至少30%的混合物复合颗粒具有0.3微米至20微米的尺寸。根据一些实施方式，i)在将2.5克混合物复合颗粒与胆酸钠浓度为0.5%w/w的1升胆酸钠溶液混合量计至少30%的混合物复合颗粒具有0.3微米至20微米的尺寸。50,000至500,000道尔顿的分子量。在一种实施方式中，本文所述的壳聚糖具有1,000,000至3,000,000道尔顿的分子量。在一种实施方式中，壳聚糖包含α-壳聚糖。在一种实施方式[0073]在一种实施方式中，如本文所述的组合物、颗粒和/或混合物可用于降低血液胆固醇浓度。在一种实施方式中，如本文所述的组合物、颗粒和/或混合物可用于降低血液低密度脂蛋白(LDL)浓度。在一种实施方式中，如本文所述的组合物、颗粒和/或混合物可用于降低血液甘油三酸酯浓度。在一种实施方式中，如本文所述的组合物、颗粒和/或混合物可用于隔离血液中的甘油三酸酯、胆固醇和/或LDL。在一种实施方式中，如本文所述的组合物、颗粒和/或混合物可用于治疗患有血脂异常的对象。在一种实施方式中，如本文所述的组合物、颗粒和/或混合物可用于减少对象中心血管疾病的相对(发生率)。在一种实施方式中，如本文所述的组合物、颗粒和/或混合物可用于治疗患有动脉粥样硬化的对象。在一种实施方式中，如本文所述的组合物、颗粒和/或混合物可用于降低对象血液中C反应蛋白(CRP)的浓度或用于降低其它炎症剂/调节剂(如但不限于IL-6和IL-1)的浓度。在一种实施方式中，如本文所述的组合物、颗粒和/或混合物可用于提高有需要的对象的血液中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的浓度和降低LDL-C的浓度。[0074]在一种实施方式中，本文提供了用于制备本文所述的组合物或颗粒的方法，包括：a)提供多个壳聚糖颗粒；b)将多个壳聚糖颗粒和CBD混合到酸中以获得第一溶液；c)制备包含阴离子或非离子表面活性剂的第二溶液；和d)在酸性条件下混合第一溶液和第二溶液，以形成包括化学结合至表面活性剂的壳聚糖和CBD的CBD-壳聚糖-表面活性剂复合颗粒。在一种实施方式中，用于制备本文所述的组合物或颗粒的方法可以进一步包括步骤e)包括由壳聚糖-表面活性剂和CBD-表面活性剂复合颗粒形成粉末。在一种实施方式中，形成粉末包[0075]在一种实施方式中，第二溶液是水溶液。在一种实施方式中，第一溶液的混壳聚糖的浓度为0.1%w/w至4.5%w/w。在一种实施方式中，第一溶液的混合物中壳聚糖的浓度为0.15%w/w至1.5%w/w。在一种实施方式中，第一溶液的混合物中壳聚糖的浓度为0.25%w/w至1%w/w。在一种实施方式中，第一溶液的混合物中CBD的浓度为0.001%w/w至0.5%w/w。在一种实施方式中，第一溶液的混合物中CBD的浓度为0.005%w/w至0.1%w/w。在一种实施方式中，第一溶液的混合物中CBD的浓度为0.001%w/w至0.1%w/w。在一种实施方式中，第二溶液中卵磷脂的浓度为0.1%w/w至15.0%w/w。在一种实施方式中，第二溶液中卵磷脂的浓度为0.5%w/w至10.0%w/w。在一种实施方式中，第二溶液中卵磷脂的浓度为1%w/w至5.0%w/w。[0076]在一种实施方式中，混合是与酸混合。在一种实施方式中，酸是选自乳酸和谷氨酸的有机酸。在一种实施方式中，本文所述的颗粒包含酸。在一种实施方式中，本文所述的颗[0077]在一种实施方式中，方法进一步包括将组合的第一溶液和第二溶液的pH调节至6.5至7.5的值的步骤。在一种实施方式中，方法进一步包括将组合的第一溶液和第二溶液的pH调节至6.7至7.3的值的步骤。在一种实施方式中，方法进一步包括将组合的第一溶液和第二溶液的pH调节至6.8至7.2的值的步骤。在一种实施方式中，方法进一步包括将组合的第一溶液和第二溶液的pH调节至6.9至7.1的值的步骤。11跨黏膜、局部、经鼻、肠或肠胃外递送，包括肌内、关节内韧带周围(intraarticularperiligamentous)、滑膜下关节周围皮下和髓内注射以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜[0079]在一种实施方式中，本文所述的组合物的口服给药包括单位剂型，包括片剂、胶[0080]适于制备用于经口给药的本文所述的组合物的单位剂型的药学上可接受的载体是本领域公知的。在一些实施方式中，片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素(croscarmelose);润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。在一种实施方式中，助流剂(如二氧化硅)可以用于改善粉末混合物的流动特性。在一种实施醇、薄荷和水果调味剂)是咀嚼片剂的有用佐剂。胶囊通常包含一种或多种固体稀释剂。在一些实施方式中，载体组分的选择取决于次要考虑因素，如味道、成本和贮存稳定性，这对于本发明的目的不是关键的，并且可容易地由本领域技术人员进行。[0081]在一种实施方式中，口服剂型包括预定的释放曲线。在一种实施方式中，本发明的口服剂型包括对于本文所述的每种活性化合物具有不同释放曲线的一种剂型(组合物)或多种剂型。在一种实施方式中，本发明的口服剂型包括对于本文所述的各活性化合物具有相同释放曲线的一种剂型(组合物)或多种剂型。在一种实施方式中，本发明的口服剂型包括延长释放片剂、胶囊、锭剂或咀嚼片剂。在一种实施方式中，本发明的口服剂型包括缓慢释放片剂、胶囊、锭剂或咀嚼片剂。在一种实施方式中，本发明的口服剂型包括快速释放片剂、胶囊、锭剂或咀嚼片剂。在一种实施方式中，根据本领域技术人员已知的药物活性成分的期望释放曲线来配制口服剂型。[0082]在一些实施方式中，经口组合物包括液体溶液、乳液、悬浮液等。在一些实施方式中，适于制备这种组合物的药学上可接受的载体是本领域公知的。在一些实施方式中，液体口服组合物包含约0.0012%至约0.933%w/w或w/v的CBD和壳聚糖，或者在另一实施方式中约0.0033%至约0.7%w/vorw/w。[0083]在一些实施方式中，用于本发明的方法的组合物包括溶液或乳液，其在一些实施方式中是包含安全和有效量的本发明的CBD和壳聚糖以及任选地本文所述的其它化合物(包括意图用于局部鼻内给药的赋形剂)的水溶液或乳液。[0084]在另一实施方式中，通过静脉内、动脉内或肌内注射液体制剂而给予药物组合物。物组合物被静脉内给予，并且因此被以适于静脉内给药的形式配制。在另一实施方式中，药物组合物被动脉内给予，并且因此被以适于动脉内给药的形式配制。在另一实施方式中，药物组合物被肌内给予，并且因此被以适于肌内给药的形式配制。[0085]进一步，在另一实施方式中，将药物组合物局部给予至体表，并因此被以适于局部等。对于局部给药，在具有或不具有药物载体的情况下，在生理上可接受的稀释剂中，将本发明的化合物与一种或多种另外的适当治疗剂作为溶液、悬浮液或乳液组合，制备和施用。[0086]在一种实施方式中，通过本领域公知的方法(例如，通过常规的混合、溶解、造粒(granulating)、糖衣制明的药物组合物。[0087]在一种实施方式中，使用一种或多种生理学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)以常规方式配制用于根据本发明使用的药物组合物，所述生理学上可接受的载体有助于将活性成分加工成可以药物使用的制剂。在一种实施方式中，制剂取决于选择的给药途径。[0088]在一种实施方式中，本发明的注射剂在水溶液中配制。在一种实施方式中，本发明的注射剂在生理相容的缓冲剂(如汉克斯溶液、林格溶液或生理盐缓冲剂)中配制。在一些实施方式中，对于跨黏膜给药，在制剂中使用适于要被渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂是本领域公知的。[0089]在一种实施方式中，将本文所述的制剂配制成用于肠胃外给药，例如通过弹丸注射或连续输注。在一些实施方式中，注射用制剂以单位剂型(例如，在安瓿或在多剂容器中，其中任选地添加防腐剂)呈现。在一些实施方式中，组合物是在油性或水性媒介中的悬浮[0090]在一些实施方式中，组合物还包含防腐剂，如苯扎氯铵和硫柳汞等；螯合剂，如依乙烯醇和酸和碱，以根据需要调节这些水性组合物的pH。在一些实施方式中，组合物还包含局部(local)麻醉剂或其它活性剂。组合物可以用作喷雾剂、雾剂(合剂，mi[0091]在一些实施方式中，用于肠胃外给药的药物组合物包括水溶性形式的活性制剂的水溶液。另外，在一些实施方式中，活性成分的悬浮液被制备为合适的油性或水系注射悬浮液。在一些实施方式中，合适的亲脂性溶剂或媒介包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯、甘油三酸酯或脂质体。在一些实施方式中，水性注射悬浮液含有增加悬浮液的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。在另一实施方式中，悬浮液还含有合适的稳定剂或增加活性成分的溶解度的试剂，以允许制备高浓度的溶液。[0092]在另一实施方式中，CBD和壳聚糖可以在囊泡(具体地，脂质体)中递送(参见Langer,Science249:1527-1533(1990);Treatetal.,inLiposomesinofInfectiousDiseaseandC[0093]在另一实施方式中，在受控释放系统中递送的一种或多种药物组合物被配制用于方式中，可以使用进一步的聚合物材料。在又一实施方式中，可以将受控释放系统布置在治疗目标(即，脑)附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见，例如，Goodson,inMedicalApplicationsofControlledRelease,同上，vol.2,pp.115-138(1984)。其它受统在Langer(Science249:1527-1533(1990))的综述中被讨论。[0094]在一些实施方式中，活性成分中的至少一种为粉末形式，以在使用前与合适的媒介(例如，无菌、无热原的水系溶液)一起结构(constitution)。在一些实施方式中，组合物被配制用于雾化和吸入给药。在另一实施方式中，组合物被包含在具有附接的雾化装置的[0095]在一种实施方式中，使用例如常规的栓剂基质(如可可脂或其它甘油酯),将本发明的制剂配制成直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂。[0096]在一些实施方式中，适用于本发明的环境中的药物组合物包括其中包含有效量的活性成分以达到预期目的的组合物。在一些实施方式中，治疗有效量意为有效预防、减轻或改善疾病的症状或延长被治疗对象的存活期的活性成分量。[0097]在一种实施方式中，治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。[0098]可以用作药学上可接受的载体或其组分的物质的一些实例是糖，如乳糖、葡萄糖水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。与化合物结合使用的药学上可接受的载体的选择基本上由化合物的给予方式决定。如果主题化合物将被注射，则在一种实施方式中，药学上可接受的载体是具有血液相容性悬浮剂的无菌生理盐水，其pH已被调节至约7.4。pH和离子强度的缓冲剂(例如，Tris-HC抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基化羟基茴香醚)、稳定剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维乙二醇、月桂基磺酸钠)、助流剂(例如胶体二氧化硅)、增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯、柠沙姆或泊洛沙明(poloxamines))、包衣和膜成形剂(例如乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。[0100]用于糖浆、剂、乳液和悬浮液的载体的一般组分包括乙醇、甘油、丙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，一般的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素(例如AvicelT,RC-591)、西黄蓍胶和海藻酸钠；一般的润湿剂包括卵磷脂和聚环氧乙烷脱水山梨糖醇(例如聚山梨酯80)。一般的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。在另一实施方式中，经口液体组合物还含有一种或多种组分，如以上公开的增甜剂、调味剂和着色剂。[0101]组合物还包括将活性材料掺入聚合物化合物(如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等)的[0102]通过本发明还得知涂覆有聚合物(例如泊洛沙姆或泊洛沙明)的颗粒组合物，以及与针对组织特异性受体、配体或抗原的抗体偶联或与组织特异性受体的配体偶联的化合[0103]在一些实施方式中，通过水溶性聚合物(如聚乙二醇、聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物。在另一实施方式中，修饰的化合物呈现在静脉内注射后在血液中的半衰期显著长于相应未修饰的化合物。在一种实施方式中，修饰还增加了化合物在水溶液中的溶解度，消除了聚集，增强了化合物的物理和化学稳定性，并大大降低了化合物的免疫原性和反应性。在另一实施方式中，通过这种聚合物-化合物外展物(abducts)与未修饰的化合物相比的较不频繁或较低剂量给予来实现期望的体内生物活性。[0104]在一些实施方式中，可以首先由体外分析估测有效量或剂量的制剂。在一种实施方式中，可以在动物模型中配制剂量，并且这种信息可以用于更准确地确定在人类中有用的剂量。[0105]在一种实施方式中，可以通过在细胞培养物或实验动物中的体外标准药学程序来确定本文所述的活性成分的毒性和治疗功效。在一种实施方式中，由这些体外和细胞培养分析和动物研究获得的数据可以用于配制用于人的一系列剂量。在一种实施方式中，剂量根据所用剂型和所用给药途径而变。在一种实施方式中，确切的制剂、给药途径和剂量可由医师个体基于患者的状况而选择。[参见例如，Fingl,etal.,(1975)“ThePharmacologicalBasisofTherapeutics”,Ch.1p.1]。[0106]在一种实施方式中，根据待治疗状况的严重性和响应性，用药可以是单次或多次给药，并且治疗过程持续数天至数周，或者直至引起治愈或实现疾病状态减轻。[0107]在一种实施方式中，组合物的给予量当然将取决于所治疗的对象、患病的严重性、给药的方式、处方医师的判断等。[0108]在一种实施方式中，包括在相容性药物载体中配制的本发明制剂的组合物也被制[0109]在一种实施方式中，本发明的组合物被呈现于包装或分配器装置(如FDA批准的试剂盒)中，其包含含有活性成分的一个或多个单位剂型。在一种实施方式中，包装例如包含金属或塑料箔，如泡罩型包装。在一种实施方式中，包装或分配器装置附有给药说明。在一种实施方式中，包装或分配器以调控药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式被容器关联的告知容纳，该告知反映了所述机构对组合物形式或人类或兽医给药的批准。在一种实施方式中，这种告知是美国食品和药物管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)对于处方药物批准的标识或被批准产品插页的标识。[0110]在一种实施方式中，提供了根据本发明的用途和方法治疗对象的方法，包括每天向对象给予本文所述的组合物。在一种实施方式中，提供了根据本发明的用途和方法治疗对象的方法，包括每周向对象给予本文所述的组合物。在一种实施方式中，提供了根据本发明的用途和方法治疗对象的方法，包括一天两次向对象给予本文所述的组合物。在一种实施方式中，提供了根据本发明的用途和方法治疗对象的方法，包括一天1-4次向对象给予本文所述的组合物。[0111]在另一实施方式中，对象是哺乳动物。在另一实施方式中，对象是实验室动物。在[0112]除非另有说明，本文所述的任何浓度范围、百分比范围、剂/剂量或比例范围应被理解为包括该范围内的任何整数及其分数(如整数的十分之一和百分之一)的浓度、百分比或比例。[0113]除非另外指出，本文所述的与任何物理特征(如重量)有关的任何数值范围应被理解为包括所述范围内的任何整数。[0114]在讨论中，除非另有说明，修饰本发明的实施方式的一个或多个特征的条件或关系特点的形容词(如“基本上”和“约”)应被理解为意为该条件或特点被限定为在对于其预期应用的实施方式的操作可接受的公差范围之内。除非另有说明，说明书和权利要求书中任何组合。[0116]以更好地理解本教导而不以任何方式限制本教导的范围为目的，除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的表示数量、百分比或比例以及其它数值的所有数字均应理解中所示的数值参数均为近似值，其可以根据想要获得的期望性质而变化。至少，各数值参数至少应根据报道的有效数字的数量并通过应用普通舍入(rounding)技术来解释。用于表示动词的一个或多个对象不一定是该动词的一个或多个对象的组分、要素或部分的完全列举。[0118]本文所用的其它术语旨在由其本领域公知含义来定义。[0119]在考察以下实施例(其不旨在是限制性的)时，本发明的其它目的、优点、和新颖特征对于本领域普通技术人员将变得显而易见。另外，如上文所述并且如所附权利要求书部分要求保护的本发明的各种实施方式和方面中的每一个在以下实施例中得到实验支持。[0120]应理解，本发明的某些特征(为清楚起见，在分开的实施方式的环境中被描述)也可以在单一的实施方式中被组合提供。相反，本发明的多个特征(为简洁起见，在单一的实施方式的环境中被描述)也可以被分开地或以任何合适的组合或在适合时在本发明的任何其它描述的实施方式中提供。在各种实施方式的环境中描述的某些特征将不被认为是那些实施方式的必需特征，除非该实施方式在没有那些要素的情况下是不可操作的。[0123]豚鼠诱导血脂异常模型中壳聚糖-卵磷脂/CBD制剂的抗血脂异常效果[0124]此研究的目的是考察富月桂酸和肉豆蔻酸高脂饮食单独或组合各种制剂随意采食的豚鼠的胆固醇血液水平。[0125]相对于对照组，在口服给予各种制剂后考察雄性豚鼠中的血液胆固醇和甘油三酸CN111417392A[0126]暴露于不同饮食7-10天后，进行血清中胆固醇和甘油三酸酯水平的测量。[0128]研究开始时的平均体重为370g。组中最小和最大重量不超过组平均体重的±[0129]在适应期间，动物随意采食，“自由采食”商品豚鼠饮食(HarlanTeklad豚鼠饮食[0130]动物自由饮用从市政供应(municipalitysupply)获得的水。[0131]表1:组指定参数(mg/g)饮食)0口服壳聚糖4增脂饮食和4增脂饮食和壳聚糖31600mgLecit4:1L和[0133]研究开始定义[0134]“第0天”是研究期的开始，动物接受规律的豚鼠饮食。第3天，对动物进行抽血，随后是供应增脂饮食的第一天。在第11天，将壳聚糖饮食给予相关组。在第24天，给予CBD饮食和CBD壳聚糖饮食，直至第27天。[0135]测试项目给予[0136]壳聚糖饮食的即用面团状物(putty),随意提供；[0137]壳聚糖-CBD饮食的即用面团状物，随意提供；[0138]CBD饮食的即用团粒，随意提供。[0140]在整个研究期间，每周一次进行动物的个体体重确定。[0141]第3-4天；[0142]第11-14天，壳聚糖和增脂饮食组；[0143]第24-27天，CBD-壳聚糖和CBD组。CN111417392A说明书15/37页[0146]第3天，所有动物；第11天，所有动物；第24天，所有动物；第27天，CBD、CNTL-增脂和(团粒)与血清(上清液)隔离的凝胶。将～0.5mL/动物的血液样品收集到预先标记的管(研名称：饮食D110239制造商：化学名称/制剂：储存条件：室温到期日：报告中使用的名称：对照饮食测试设施的接收日期：2017年6月28日报告中描述的纯度：NA物理外观(测试项目):软团粒名称(配制的饮食):增脂饮食物理外观(配制的饮食):团粒状饮食[0156]表3测试项目1:CN111417392A说明书16/37页制造商：化学名称/制剂：储存条件：到期日：报告中使用的名称：测试设施的接收日期：报告中描述的纯度：物理外观(测试项目):名称(配制的饮食):物理外观(配制的饮食):赞助商室温NA细灰白粉末壳聚糖饮食面团状半干表4测试项目2:名称：制造商：化学名称/制剂：到期日：报告中使用的名称：测试设施的接收日期：报告中描述的纯度：物理外观(测试项目):名称(配制的饮食):物理外观(配制的饮食):2019年8月2017年8月27日蓝色凝胶团粒[0160]表5测试项目2:名称：制造商：化学名称/制剂：到期日：报告中使用的名称：测试设施的接收日期：报告中描述的纯度：物理外观(测试项目):名称(配制的饮食):物理外观(配制的饮食):2017年8月27日蓝色面团状物[0163]测试项目的制剂[0164]团粒状饮食：TEKLAD制备了定制饮食，其被设计以引起豚鼠中胆固醇水平升高和血脂异常诱发。所有饮食均作为即用团粒状饮食被提供至测试设施，被灭菌并真空包装。[0165]壳聚糖饮食[0167]壳聚糖饮食的制备：将2kg的饮食D110239研磨成粉末，添加80克Lecit4:1L,添加330ml自来水，将获得的糊状物充分混合。获得的糊状物充分混合。[0171]CBD和壳聚糖饮食的组合[0173]CBD和壳聚糖饮食的制备：将600g壳聚糖饮食研磨成粉末。添加1.4克在10ml油中的CBD,添加30ml自来水，将获得的糊状物充分混合。[0175]壳聚糖增脂饮食组由四只动物组成，即动物(1-4),增脂饮食组由16只动物组成，其中4只具有食物消耗(数字5-8),CBD壳聚糖组由3只动物(1-3)组成，其在壳聚糖处理后被[0176]所有组显示阳性BW增加(参见表6)。壳聚糖汇总*平均值的标准误差。4818/37页△重量(克)壳聚糖壳聚糖壳聚糖壳聚糖[0182]表6提供了每组从研究开始、第一阶段处理后的动物增量结果。第二阶段组的△重量N壳聚糖+CBD434汇总*基于汇总样品差异的平均值标准误差。△重量壳聚糖+CBD壳聚糖+CBD壳聚糖+CBD[0187]表7提供了研究开始时和第二阶段处理后的动物重量结果。[0188]壳聚糖和CBD组的重量变化(参见表8)小于其它组，尽管相对于各组，在处理期间通过重量ANOVA变化测试时差异不是统计学显著的。通过对重量的组合效果，2017年8月30日相对于BL的重量变化N值壳聚糖和CBD38汇总来源来源效果误差总计F19对比对比平均差异个体95%CISE0群体平均值之间的差异等于0。群体平均值之间的差异不等于0。¹在5%显著水平下不否定零假设。CN111417392A说明书21/37页变化N平均值SE*4434汇总Student个体比较[0209]表7提供了壳聚糖和CBD处理组的增量结果。相对于基线的增重为比对照组少约10%(差异不显著)。天150-200克。CNTL每笼每天150-170克。第二阶段按组计N平均值平均值SE*344汇总[0218]*基于汇总样品差异的平均值的标准误差。平均差异个体95%CISE平均差异个体95%CISE0对比CNTL-CBD[0223]群体平均值之间的差异等于0.H1:θ≠0群体平均值之间的差异不等于0。[0224]在5%显著水平下否定零假设，而支持替代假设。[0225]2在5%显著水平下不否定零假设。[0226]此外，如图2所示，在CBD和壳聚糖组的组合显示意外的和协同性甘油三酸酯降低效果的同时，CNTL组和CBD组之间的差异不显著,虽然CBD组显示较低的TG值。[0227]总之，通过CBD壳聚糖治疗抑制了体重增加，并且壳聚糖与CNTL之间的差异显著。[0228]在基线采样时，各参数的血液化学值基本相同。CBD和壳聚糖处理导致甘油三酸酯显著减少。该减少与单独壳聚糖或单独CBD的效果相比是协同的。[0229]实施例2[0230]大鼠血脂异常模型中壳聚糖-卵磷脂/CBD制剂的降血胆固醇效果[0231]此研究的目的是考察，关于单独HFHS饮食，在饮食中口服给予测试组的各种制剂(下文规定)后，雄性大鼠的血液胆固醇和甘油三酸酯。[0232]主要目的是评价富CLC饮食的胆固醇降低效果。次要目的是HFHS饮食期间CLC对甘油三酸酯水平和重量变化的影响。[0233]材料和方法高脂高糖饮食：名称：制造商：化学名称/制剂：储存条件：到期日：报告中使用的名称：测试设施的接收日期：报告中描述的纯度：物理外观(测试项目):名称(配制的饮食):物理外观(配制的饮食):饮食D110239参见附录I2017年6月28日团粒状饮食测试项目1:名称：CBD制造商：化学名称/制剂：储存条件：到期日：报告中使用的名称：测试设施的接收日期：报告中描述的纯度：物理外观(测试项目):名称(配制的饮食):物理外观(配制的饮食):ScientificHealthSol2018年2月23日蓝色面团状物CBD的媒介：名称CBD:橄榄油2800mg/10ml体积制造商：赞助商化学名称/制剂：橄榄油储存条件：RT报告中使用的名称：油测试设施的接收日期：2018年2月23日物理外观(测试项目):液体名称(配制的饮食):NA物理外观(配制的饮食):NA[0241]测试项目的制剂：[0242]团粒状饮食[0243]TEKLAD制备了定制饮食，其被设计以引起啮齿动物中胆固醇水平升高和血脂异常诱发。所有饮食均作为即用团粒状饮食被提供至测试设施，灭菌和真空包装。,所供应的测试项目的关于即用团粒状饮食中所需终浓度的所有方面以及饮食中所有化学/物理方面均是赞助者已知和批准的。[0244]壳聚糖饮食[0245]剂量水平：80克Lechit0.7:1壳聚糖/2kg饮食D110239。[0246]壳聚糖饮食的制备：将4kg的饮食D110239研磨成粉末；将160克的Lecit0.7:1L添加至330的自来水中。将糊状物充分混合。在真空干燥器中于25℃下干燥48小时。[0247]CBD壳聚糖饮食[0248]剂量水平：1克CBD/2,000g壳聚糖饮食(15mgCBD/30克饮食)。[0249]CBD壳聚糖饮食的制备：将1,200g壳聚糖饮食研磨成粉末。将10ml油中的3克CBD添加至30ml自来水中。将糊状物充分混合。在真空干燥器中于25℃下干燥48小时。[0251]在研究开始时使用平均体重为330g的Wistar雄性大鼠。该组的最小和最大重量不超过组平均体重的±20%。[0252]在适应期间，动物随意采食，“自由采食”商品啮齿动物维持饮食(HarlanTeklad[0253]研究开始定义[0254]“第0天”是研究期开始，动物接受RMD饮食。第7天，在对动物进行抽血后开始增脂饮食，随后是供应增脂饮食的第一天。在第22天，将HFHS&CLC饮食给予相关组。第29天，提供单独增脂饮食，直至第35天。从第36天至第42天，给予HFHS&CLC饮食。然后给予14天的增脂饮食。[0255]测试项目，给予[0256]将测试项目分为：增脂饮食的即用面团状物，任意提供；或CLC饮食的即用面团状[0257]体重测量[0258]在整个研究期间，每周一次进行动物的个体体重[0261]采血管(BD367955)专用于血清分离，含有凝块活化剂和在离心后将细胞内容物(颗粒)与血清(上清液)隔离的凝胶。将～0.5mL/动物的血液样品收集到预先标记的管(研究代码、动物编号和日期)中。始终在麻醉下采血(氯胺酮20-40mg/kg&地西泮1-2mg/kg[0263]将血液样品在室温下静置至少45分钟，随后离心(1790g,10min/RT)以进行血清分[0265]血清分离后，将样品保持在2-8℃下直至转移至AML,以进行血脂谱分析(胆固醇、LDL、HDL和甘油三酸酯水平)。通过装在聚苯乙烯泡沫塑料盒中的湿冰进行样品转移，并在血液分离1-2小时内转移。[0268]CLC的添加积极地影响HFHS饮食期间观察到的增重。效果类似于RMD饮食(即体重变化率正常化)。中进行血液测试，第二CLC间隔期中的下降由于时间接近采食而较小是可能的。[0270]显示甘油三酸酯在发起HFHS饮食后增加约三倍。甘油三酸酯水平的下降在第一CLC治疗与诱发阶段(3周HFHS饮食)之间显著,但不在第二CLC治疗与随后间隔期之间显著。[0271]已知非HDL胆固醇的量与心血管事件的发生相关(Dharunietal.,2016)。发现[0272]发现第一CLC治疗降低甘油三酸可能是因为技术设置(在采食或非禁食状态下取血样)。[0273]发明人因此得出结论，在本研究的条件下，C加趋势，并使胆固醇水平降低约40%。进一步，CLC治疗实现了甘油三酸酯水平显著降低。[0274]表10A-研究期间动物重量变化CN111417392A说明书26/37页N值SE汇总F7组误差总计239072.188793026.230群体的平均值全部相等。H1:对于至少一个i、j,μi≠μj群体的平均值不全部相等。表11A-研究期间与基础重量相比的动物重量变化N|80N第4周：HFHS3第5周：CLC&HFHS1s第6周：HFHS4第9周：HFHS5t汇总F7组误差总计[0290]群体的平均值全部相等。[0291]H1:对于至少一个i、j,μi≠μjo[0292]群体的平均值不全部相等。[0293]表12A-与在前间隔期相比的动物增重率变化N|60按组计相对于当前重量的每间隔期变化百分比N第5周：CLC&HFHS15t第6周：HFHS4t汇总[0295]*基于汇总样品差异的平均值标准误差。[0296]表12B-统计分析来源p值F5来源p值F5总计[0299]群体的平均值全部相等。[0300]H1:对于至少一个i、j,μi≠μj。[0301]群体的平均值不全部相等。[0302]多重比较CN111417392A说明书28/37页对比平均差异较同时95%CI0HFHS1ᵗ-第HFHS1⁵-第1周：RMDHFHS1⁵t-第5ᵗ-第7周：CN111417392A说明书29/37页HFHS1st-第4h-第5周：4h-周：CLC-第5周：第1周：RMD-第7周：第6周：HFHS4h-第1周：群体平均值之间的差异等于0。群体平均值之间的差异等于0。¹在5%显著水平下否定零假设，而支持替代假设。2在5%显著水平下不否定零假设。表13A-甘油三酸酯水平N|60N第2-4周：HFHS1sᵗ第5周：CLC&HFHS1t第6周：HFHS4汇总*基于汇总样品差异的平均值标准误差。*基于汇总样品差异的平均值标准误差。CN111417392A说明书30/[0314]表13B-统计分析[0317]群体的平均值全部相等。[0318]H1:对于至少一个i、j,i≠μj。[0319]群体的平均值不全部相等。[0320]多重比较Tukey-Kramer所有对的比较对比平均差异同时95%CI0第2-4周：HFHS1sᵗ-第1周：RMD第2-4周：HFHSI-第5周：CLC&第9周：HFHS5-第1周：第6周：HFHS4-第1周：第9周：HFHS5-第5周：2nd-第1周：第6周：HFHS4ᵗ-第5周：第2-4周：HFHS1s-第7周：HFHS2nd-第5周：HFHS1s-第9周：HFHS5h第9周：HFHS1t-第1周：第9周：HFHS第6周：HFHS群体平均值之间的差异等于0。群体平均值之间的差异等于0。¹在5%显著水平下否定零假设，而支持替代假设。2在5%显著水平下不否定零假表14A-总胆固醇水平N第5周：CLC&HFHS1ᵗ汇总表14B-统计分析CN111417392A说明书32/间隔期差异总计5[0335]群体的平均值全部相等。[0336]H1:对于至少一个i、j,Hi≠μj。[0337]群体的平均值不全部相等。[0338]多重比较Tukey-Kramer所有对的比较对比平均差异同时95%CI0第6周：HFHS4-第7周：第9周：HFHS5-第7周：HFHS1sᵗ-第4h-第5周：第9周：HFHS5-第5周：HFHS1sᵗ-第4-第1周：第9周：HFHS5-第1周：第1周：RMD-第7周：第1周：RMD-第