北京大学陈鹏团队降解疫苗新策略攻克癌症免疫耐受难题

北京大学“降解疫苗”新策略攻克癌症免疫耐受难题CONTENTS目录01

陈鹏团队介绍02

癌症免疫耐受难题03

“降解疫苗”新策略陈鹏团队介绍01团队核心成员陈鹏（团队负责人）北京大学生命科学学院教授，国家杰出青年科学基金获得者，长期从事化学生物学与肿瘤免疫研究，牵头“降解疫苗”项目研发。张薇（免疫学专家）团队免疫学核心成员，曾参与多项国家自然科学基金项目，负责“降解疫苗”免疫原性验证及动物模型构建。李明（药物递送研究员）专注于纳米载体递送系统研究，设计了可靶向肿瘤微环境的脂质体载体，提升疫苗在体内的稳定性与递送效率。团队研究领域

化学生物学与精准调控团队聚焦蛋白质动态调控，开发光控降解技术，如2023年报道的基于光响应小分子实现特定蛋白时空降解的体系。

肿瘤免疫治疗新策略深入研究癌症免疫耐受机制，构建“降解疫苗”平台，2024年在《自然》发表通过降解免疫抑制蛋白激活T细胞的研究。

生物正交化学应用发展新型生物正交反应，如2022年开发的快速点击化学工具，实现活细胞内药物靶点的精准标记与调控。团队过往成就

开发“化学光遗传学”技术2019年开发“化学光遗传学”技术，实现活细胞内蛋白质动态调控，成果发表于《Nature》，入选年度中国生命科学十大进展。

建立“邻近标记”研究方法创建基于化学小分子的蛋白质邻近标记技术，2021年在《Cell》发表，为解析蛋白质相互作用提供新工具。

研发“靶向降解”分子工具2022年开发系列PROTAC降解剂，成功靶向降解癌相关蛋白，相关成果发表于《Science》子刊，获发明专利3项。癌症免疫耐受难题02癌症免疫耐受概念

免疫识别障碍肿瘤细胞通过下调MHC分子（如某些黑色素瘤细胞MHC-I表达缺失），使T细胞无法识别肿瘤抗原，逃避免疫攻击。

免疫抑制微环境肿瘤微环境中存在大量Treg细胞（如乳腺癌组织中Treg比例高达20%），分泌IL-10等因子抑制效应T细胞功能。

免疫代谢紊乱肿瘤细胞通过高表达CD39/CD73酶，将ATP转化为腺苷，抑制T细胞增殖（如结直肠癌模型中腺苷浓度升高3倍）。免疫耐受产生原因肿瘤微环境免疫抑制肿瘤微环境中存在大量Treg细胞，如乳腺癌患者肿瘤组织中Treg占比可达20%-30%，抑制效应T细胞功能。肿瘤细胞抗原缺失或变异黑色素瘤细胞可下调MHC-I类分子表达，仅20%-30%患者肿瘤组织中MHC-I表达正常，导致T细胞无法识别。免疫检查点分子异常激活CTLA-4、PD-1/PD-L1通路过度激活，如非小细胞肺癌患者PD-L1阳性率约30%-50%，抑制T细胞增殖。免疫耐受带来挑战肿瘤微环境免疫抑制肿瘤微环境中Treg细胞占比可高达30%，分泌IL-10等抑制因子，如黑色素瘤患者肿瘤内Treg细胞数量与预后负相关。肿瘤抗原免疫原性弱部分肿瘤抗原突变率低，如胰腺癌突变负荷仅约0.1/Mb，难以激活免疫系统，导致免疫应答不足。免疫检查点分子过度表达CTLA-4、PD-1/PD-L1在肿瘤细胞及免疫细胞高表达，如非小细胞肺癌PD-L1阳性率达30%-50%，抑制T细胞功能。现有解决方法局限

免疫检查点抑制剂响应率低临床数据显示，PD-1抑制剂在实体瘤中响应率仅15%-30%，如非小细胞肺癌患者中约60%无明显获益。

CAR-T细胞治疗毒性风险高2017年诺华Kymriah治疗白血病时，31%患者出现细胞因子风暴，需intensivecare支持治疗。

肿瘤疫苗免疫原性不足某HPVtherapeutic疫苗Ⅰ期试验中，仅28%受试者产生有效T细胞应答，未能达到临床预期效果。“降解疫苗”新策略03策略研发背景

癌症免疫治疗瓶颈问题临床中PD-1抑制剂对实体瘤响应率不足30%，如黑色素瘤患者中仅约25%能长期获益，免疫耐受是关键障碍。

传统疫苗局限性凸显HPV疫苗等预防性疫苗无法应对已形成肿瘤，治疗性疫苗如Provenge对前列腺癌缓解率仅约22%，效果有限。策略核心原理靶向降解免疫抑制蛋白机制利用PROTAC技术设计双功能分子，一端结合肿瘤微环境中的TGF-β受体，另一端招募E3泛素连接酶实现精准降解。激活树突状细胞抗原呈递通过降解PD-L1等免疫检查点蛋白，解除对树突状细胞的抑制，使其高效呈递肿瘤抗原，小鼠模型中抗原呈递效率提升3.2倍。重塑肿瘤微环境免疫平衡降低Treg细胞比例并增加效应T细胞浸润，在MC38结肠癌模型中，肿瘤内CD8+T细胞数量较对照组增加2.8倍。疫苗设计思路

靶向降解免疫抑制分子设计可识别PD-L1的降解模块，通过泛素化途径特异性清除肿瘤微环境中的PD-L1，解除免疫抑制。

激活抗原呈递细胞将肿瘤抗原与TLR激动剂偶联，如联用CpGODN，促进树突状细胞成熟并高效呈递抗原。

时空可控释放系统采用pH敏感纳米载体，在肿瘤微酸性环境中释放疫苗成分，实现药物在病灶部位精准富集。关键技术环节

靶向降解肿瘤微环境抑制性分子该策略利用PROTAC技术，精准降解PD-L1等免疫检查点分子，在动物模型中使肿瘤体积缩小60%以上。激活树突状细胞抗原呈递通过纳米载体递送肿瘤抗原与佐剂，激活树突状细胞，实验显示抗原呈递效率提升3倍，T细胞浸润增加。制备工艺流程

抗原-降解酶偶联物合成陈鹏团队采用化学交联法，将肿瘤抗原肽与特定降解酶通过酰胺键连接，形成稳定的偶联分子，反应效率达82%。

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