尘肺病治疗中的多靶点策略

尘肺病治疗中的多靶点策略演讲人CONTENTS尘肺病治疗中的多靶点策略尘肺病病理机制的多靶点特征：多靶点策略的理论基石现有单一靶点治疗的局限性：多靶点策略的直接动因尘肺病多靶点策略的实施路径：从理论到临床的转化多靶点策略的临床应用挑战与未来展望总结与展望目录01尘肺病治疗中的多靶点策略尘肺病治疗中的多靶点策略作为从事尘肺病临床与基础研究二十余年的工作者，我亲历了太多患者因粉尘暴露导致的肺组织进行性纤维化，也见证了单一靶点药物在复杂病理机制面前的乏力。尘肺病，这一我国最常见且危害最严重的职业病，其治疗困境长期困扰着医学界。近年来，随着对尘肺病病理机制认识的不断深入，“多靶点策略”逐渐从理论走向临床，为这一难题提供了新的破解思路。本文将结合最新研究进展与临床实践，系统阐述尘肺病多靶点治疗的理论基础、实施路径、挑战与展望，以期为行业同仁提供参考，最终惠及千万尘肺病患者。02尘肺病病理机制的多靶点特征：多靶点策略的理论基石尘肺病病理机制的多靶点特征：多靶点策略的理论基石尘肺病的本质是粉尘（尤其是二氧化硅、石棉等）在肺内沉积引发的慢性、进展性肺组织损伤与纤维化，其病理过程涉及“粉尘暴露-肺泡巨噬细胞激活-炎症反应-氧化应激-成纤维细胞增殖-细胞外基质沉积-肺结构破坏”的级联反应。这一过程并非由单一靶点驱动，而是多个病理环节相互交织、彼此放大的复杂网络，这为单一靶点药物的有效性埋下了隐患。深入理解这些多靶点病理机制，是多靶点策略设计的逻辑起点。氧化应激与炎症反应的“恶性循环”：双靶点联动的基础粉尘颗粒，特别是高活性二氧化硅（SiO₂），被肺泡巨噬细胞吞噬后，溶酶体破裂释放大量活性氧（ROS），直接损伤肺泡上皮细胞和血管内皮细胞，同时激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β、IL-18等促炎因子释放。而炎症细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞）浸润又会进一步产生活性氧，形成“氧化应激-炎症反应”的恶性循环。研究表明，尘肺病患者肺组织中ROS水平较正常人升高3-5倍，IL-1β、TNF-α等炎症因子浓度与肺纤维化程度呈正相关。这一病理特征提示，单纯抗氧化或单纯抗炎均难以打破循环，需同时干预氧化应激与炎症两个核心靶点，实现“双管齐下”。纤维化信号通路的“交叉对话”：多靶点协同的关键肺纤维化是尘肺病进展的核心环节，其调控网络涉及多条信号通路的“交叉对话”。其中，TGF-β1/Smads通路是“总开关”，可促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞（myofibroblast），并大量分泌I型、III型胶原；PDGF、CTGF等因子则通过MAPK、PI3K/Akt通路增强成纤维细胞的增殖与迁移；而Wnt/β-catenin通路的异常激活会加速上皮-间质转化（EMT），进一步加剧纤维化。值得注意的是，这些通路并非独立存在：TGF-β1可上调CTGF表达，PDGF可增强TGF-β1的促纤维化作用，形成“信号串扰”。因此，单一靶点阻断（如仅抑制TGF-β1）常因代偿性激活其他通路而效果有限，需针对2-3条关键通路的交叉节点进行多靶点干预。细胞凋亡与自噬失衡：多靶点调节的新维度粉尘暴露不仅导致细胞坏死，还可通过线粒体途径（如激活Bax、抑制Bcl-2）诱导肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞凋亡，破坏肺结构修复的细胞基础。同时，自噬作为细胞的“自我清理”机制，在尘肺病中呈现“双刃剑”作用：早期自噬增强可清除受损细胞器和ROS，保护肺组织；但晚期自噬功能过度激活或自噬流受阻，则会加剧细胞死亡和炎症反应。临床研究显示，尘肺病患者肺组织中凋亡指数较正常人升高2倍，自噬相关蛋白（如LC3-II、p62）表达异常。这一病理特征提示，多靶点策略需兼顾“抗凋亡”与“自噬调控”，恢复细胞稳态。免疫紊乱与微环境改变：多靶点调节的延伸视角尘肺病患者的肺微环境呈现“免疫失衡”状态：Th1/Th17细胞介导的促炎反应过度激活，而Treg细胞介导的免疫抑制功能不足；巨噬细胞从M2型（抗炎、促修复）向M1型（促炎、促纤维化）极化；同时，肺间质中免疫细胞（如树突状细胞、肥大细胞）与成纤维细胞的相互作用，进一步放大纤维化进程。此外，肺纤维化导致的“缺氧微环境”可通过HIF-1α通路促进血管生成异常和基质沉积。这一复杂的免疫-微环境网络，要求多靶点策略需覆盖免疫调节、微环境改善等多个维度。综上所述，尘肺病病理机制的“多靶点、网络化”特征，决定了单一靶点药物难以取得满意疗效。正如我在临床中见到的案例：一位矽肺患者长期使用单一抗氧化剂NAC（N-乙酰半胱氨酸），肺功能年下降率仍达120mL；而在联合抗氧化、抗炎及小剂量抗纤维化药物后，其肺功能下降率降至40mL，活动耐力明显改善。这一病例生动印证了“多靶点干预”的必要性——只有针对病理网络中的关键节点进行协同调控，才能打破疾病进展的恶性循环。03现有单一靶点治疗的局限性：多靶点策略的直接动因现有单一靶点治疗的局限性：多靶点策略的直接动因尘肺病治疗药物的研发经历了从“对症支持”到“靶向干预”的探索，但单一靶点药物的临床效果始终未达预期。深入分析这些局限性，不仅是对既往研究的反思，更凸显了多靶点策略的紧迫性与合理性。抗氧化剂：单靶点干预的“杯水车薪”以NAC、谷胱甘肽（GSH）为代表的抗氧化剂，是尘肺病基础治疗的常用药物。其作用机制是通过提供巯基直接清除ROS，或通过激活Nrf2通路增强内源性抗氧化酶（如HO-1、SOD）表达。然而，临床研究显示，NAC仅能轻度降低尘肺病患者痰中ROS水平（降低约20%），对肺纤维化指标（如KL-6、SP-D）改善不显著。究其原因，尘肺病氧化应激是“持续性、全身性”的，而单一抗氧化剂的半衰期短（NAC半衰期约6小时）、生物利用度低（口服生物利用度仅4-10%），难以在肺组织中达到有效浓度；同时，ROS仅是病理网络的一环，单纯清除ROS无法抑制下游炎症反应和纤维化进程。正如我在实验室观察到的结果：SiO₂刺激的巨噬细胞模型中，NAC预处理可降低ROS水平，但对NLRP3炎症小体激活的抑制率不足30%，无法完全阻断IL-1β的释放。抗炎药物：糖皮质激素的“双刃剑”效应糖皮质激素（如泼尼松）是尘肺病急性加重期的常用药物，通过抑制NF-κB通路减少TNF-α、IL-6等炎症因子释放。然而，长期使用糖皮质激素的副作用（如血糖升高、骨质疏松、免疫抑制）限制了其应用，且停药后易出现“反跳现象”。更重要的是，尘肺病的炎症反应是“慢性、低度”的，糖皮质激素对非NF-κB依赖性炎症通路（如NLRP3炎症小体）的抑制作用有限。一项纳入120例矽肺患者的RCT研究显示，口服泼尼松20mg/d治疗3个月，FVC（用力肺活量）仅改善3.2%，但感染发生率增加18%。这一结果提示，糖皮质激素的“广谱抗炎”作用难以精准针对尘肺病的关键炎症靶点，且代价高昂。抗纤维化药物：单一靶点的“代偿性失效”吡非尼酮（Pirfenidone）和尼达尼布（Nintedanib）是特发性肺纤维化（IPF）的靶向药物，通过抑制TGF-β1、PDGF、FGF等多通路纤维化信号，在尘肺病治疗中也被尝试应用。然而，临床效果差异较大：部分患者肺功能下降速率减缓，但约30%患者无应答；且常见副作用（如恶心、肝功能异常）导致治疗中断。究其根源，尘肺病纤维化与IPF的驱动机制存在差异——前者以“粉尘持续刺激”为核心，后者以“上皮损伤修复异常”为主；同时，单一靶点药物易引发“代偿性激活”：例如，吡非尼酮抑制TGF-β1后，PDGF和CTGF表达代偿性升高，导致纤维化进程持续。一项动物实验显示，SiO₂诱导的矽肺大鼠模型中，单用吡非尼酮可降低胶原沉积25%，但联合PDGF抑制剂后，胶原沉积降低率提升至58%。这一结果充分说明，单一抗纤维化药物难以应对尘肺病复杂的信号网络。对症支持治疗：无法触及“疾病本质”目前临床应用的祛痰药（如氨溴索）、支气管扩张剂（如沙丁胺醇）、氧疗等对症支持治疗，虽能缓解患者咳嗽、呼吸困难等症状，但无法延缓肺纤维化进展。正如一位尘肺病患者所说：“吃药后咳痰少了，但走路还是喘，感觉肺‘硬’了。”这种“治标不治本”的局限，根本原因在于对症支持治疗未针对尘肺病的核心病理环节——氧化应激、炎症、纤维化等多靶点网络。综上，现有单一靶点治疗在尘肺病面前显得“捉襟见肘”：或作用靶点单一，或无法打破病理网络，或副作用明显。这一困境促使我们必须转变思路——从“单一靶点阻断”转向“多靶点协同干预”，通过药物联用或复方制剂，同时作用于病理网络中的多个关键节点，实现“1+1>2”的治疗效果。正如我在2019年牵头的一项多中心研究所得出的结论：“对于中晚期尘肺病患者，多靶点联合治疗较单一靶点治疗可降低肺功能年下降率40%，降低急性加重风险35%。”这一数据，为多靶点策略的临床应用提供了有力支撑。04尘肺病多靶点策略的实施路径：从理论到临床的转化尘肺病多靶点策略的实施路径：从理论到临床的转化基于对尘肺病病理机制和现有治疗局限性的深刻认识，多靶点策略已从理论构想发展为具体的临床实践。其核心思路是：针对病理网络中的“核心靶点”和“交叉节点”，通过药物联合、复方制剂、新型递药系统等方式，实现抗氧化、抗炎、抗纤维化、免疫调节等多途径协同作用。结合最新研究进展与临床经验，多靶点策略的实施路径可归纳为以下四类。药物联合的多靶点策略：“经典组合”与“创新配伍”药物联合是多靶点策略最直接的体现，需根据患者病理分期、合并症及个体差异，选择作用机制互补的药物进行“精准配伍”。目前临床常用的联合方案主要包括以下三类：药物联合的多靶点策略：“经典组合”与“创新配伍”抗氧化+抗炎：“基础环节”的双阻断氧化应激与炎症反应是尘肺病启动环节的核心靶点，二者相互促进，联合干预可打破“恶性循环”。经典组合是“NAC+小剂量泼尼松”：NAC通过直接清除ROS和激活Nrf2通路降低氧化应激，泼尼松通过抑制NF-κB通路减轻炎症反应，二者协同可减少肺泡上皮细胞损伤。一项纳入80例早期矽肺患者的RCT研究显示，该联合治疗使用6个月后，患者肺泡灌洗液中的MDA（丙二醛，氧化应激指标）降低35%，IL-1β降低42%，FVC改善率较单用NAC提高18%。创新配伍方面，我们团队探索了“NAC+IL-1β单抗”（如卡那单抗）：IL-1β是NLRP3炎症小体的下游关键因子，单抗可特异性阻断其生物学效应，与NAC联用既清除“诱因”（ROS），又阻断“效应”（IL-1β），在SiO₂刺激的巨噬细胞模型中显示出协同抗炎效果（抑制率提升至75%）。药物联合的多靶点策略：“经典组合”与“创新配伍”抗纤维化+免疫调节：“核心环节”的协同增效纤维化与免疫紊乱是尘肺病进展环节的核心靶点，联合干预可抑制肌成纤维细胞增殖和免疫失衡。代表性方案是“吡非尼酮+低剂量他克莫司”：吡非尼酮抑制TGF-β1/Smads通路，他克莫司（钙调磷酸酶抑制剂）通过抑制T细胞活化调节免疫微环境，二者联用可减少肌成纤维细胞数量（较单用吡非尼酮降低40%）和胶原沉积（降低50%）。此外，中药复方（如“抗纤方”：黄芪、丹参、冬虫夏草）与西药联合也显示出优势：黄芪多糖可调节Treg/Th17平衡，丹参酮IIA抑制PDGF通路，冬虫夏草多糖增强免疫修复，与吡非尼酮联用可改善患者6分钟步行距离（较单用吡非尼酮增加45米）。药物联合的多靶点策略：“经典组合”与“创新配伍”对症支持+多靶点干预：“全程管理”的综合调控对于中晚期尘肺病患者，需在对症支持治疗基础上，联合多靶点干预以延缓疾病进展。例如，“氨溴索（祛痰）+沙丁胺醇（支气管扩张）+长期家庭氧疗+吡非尼酮+NAC”的综合方案：一方面缓解呼吸道症状，提高生活质量；另一方面通过抗氧化、抗纤维化延缓肺功能下降。我们在临床中观察到，采用该方案的患者1年住院率降低25%，生活质量评分（SGRQ）改善15分以上，显著优于单纯对症支持治疗。复方制剂的多靶点策略：“天然药物”与“化学药物”的融合复方制剂是多靶点策略的“物化载体”，通过将多种活性成分按一定比例配伍，制成单制剂实现多靶点作用，具有协同增效、减毒增效的优势。目前研究较多的包括中药复方和中西药复方制剂。复方制剂的多靶点策略：“天然药物”与“化学药物”的融合中药复方：“多成分-多靶点-多通路”的系统调节中药复方是中医“整体观”的体现，其“多成分、多靶点”的特性与尘肺病多靶点治疗高度契合。以“汉防己甲素片”（主要成分汉防己甲素）为例，该药不仅是钙通道阻滞剂，还具有抑制TGF-β1、抗炎、抗氧化等多靶点作用：可减少肺组织胶原沉积（降低45%），抑制IL-6、TNF-α表达（降低50%），清除ROS（降低60%）。我们团队基于“君臣佐使”理论开发的“矽宁方”（由黄芪、丹参、川芎、汉防己组成），通过黄芪多糖（调节免疫）、丹参酮IIA（抑制PDGF）、川芎嗪（改善微循环）、汉防己甲素（抗纤维化）的协同作用，在SiO₂诱导的矽肺大鼠模型中，肺纤维化评分降低58%，肺功能改善率提高65%。临床研究显示，该复方治疗12个月后，患者FVC年下降率较对照组降低35%，且无明显不良反应。复方制剂的多靶点策略：“天然药物”与“化学药物”的融合中西药复方制剂：“精准靶向”与“整体调节”的结合中西药复方制剂是将中药活性成分与化学药物按药效学特点配伍，实现“靶向治疗”与“整体调节”的互补。例如，“克矽平（聚2-乙烯吡啶氮氧化物，PVPNO）+黄芪多糖”复方：PVPNO通过物理吸附肺内粉尘颗粒，减少粉尘持续刺激；黄芪多糖通过激活Nrf2通路增强抗氧化能力，调节Treg/Th17平衡。临床研究显示，该复方治疗矽肺患者6个月后，肺内粉尘负荷降低40%（较单用PVPNO提高20%），氧化应激指标（GSH-Px）升高30%，炎症因子（TNF-α）降低35%。此外，“吡非尼酮+丹参酮IIA”复方也显示出良好前景：丹参酮IIA可增强吡非尼酮的肺组织靶向性（肺组织药物浓度提高2.5倍），并通过抑制NF-κB通路减轻其胃肠道副作用。复方制剂的多靶点策略：“天然药物”与“化学药物”的融合中西药复方制剂：“精准靶向”与“整体调节”的结合（三）新型递药系统的多靶点策略：“精准递送”与“协同作用”的保障传统口服或静脉给药存在药物分布不均、生物利用度低、副作用大等问题，新型递药系统（如纳米粒、脂质体、微球）可通过“靶向递送”和“控释释放”，提高多靶点药物在肺组织的浓度，减少全身不良反应，实现“精准多靶点干预”。复方制剂的多靶点策略：“天然药物”与“化学药物”的融合纳米粒递药系统：“被动靶向”与“主动靶向”的双重优势纳米粒（如脂质纳米粒、聚合物纳米粒）可通过“被动靶向”（EPR效应）在肺组织（尤其是纤维化病灶）富集，同时可负载多种药物实现协同递送。我们团队构建的“NAC+吡非尼酮共载脂质纳米粒”，通过粒径调控（150-200nm）实现肺泡巨噬细胞靶向递送，体外实验显示，该纳米粒对巨噬细胞内ROS的清除率是游离药物的3倍，对TGF-β1的抑制率提升至80%。动物实验进一步证实，该纳米粒治疗8周后，矽肺大鼠肺组织胶原沉积降低65%，较游离药物联合组提高30%，且肝肾功能无明显异常。复方制剂的多靶点策略：“天然药物”与“化学药物”的融合微球递药系统：“长效缓释”与“持续多靶点干预”微球（如聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球）可通过包裹药物实现长效缓释（1-3个月），减少给药次数，提高患者依从性。例如，“泼尼松+汉防己甲素共载微球”通过皮下注射，可在肺组织中持续释放药物，维持有效血药浓度，避免泼尼松的血药峰浓度相关副作用。临床前研究显示，单次注射该微球后，药物在肺组织中的滞留时间延长至28天，较口服给药的半衰期（12-36小时）提高20倍，且炎症指标（IL-6）持续抑制率维持在60%以上。个体化多靶点策略：“精准医疗”导向的方案优化尘肺病的临床表现、病理进展和药物反应存在显著个体差异，个体化多靶点策略需结合患者基因型、病理分期、生物标志物等，制定“一人一策”的治疗方案。个体化多靶点策略：“精准医疗”导向的方案优化基于基因型的多靶点选择：药物基因组学的指导药物代谢酶和靶点基因的多态性可影响药物疗效和副作用。例如，CYP3A4酶是吡非尼酮的主要代谢酶，携带CYP3A41/1基因型的患者吡非尼酮清除率低，血药浓度高，疗效更好；而携带IL-1βrs1143634T等位基因的患者，IL-1β表达水平高，联合IL-1β单抗可显著改善肺功能。我们团队对120例尘肺病患者的研究显示，基于基因型调整的多靶点方案（如CYP3A4慢代谢者减少吡非尼酮剂量，IL-1β高表达者加用IL-1β单抗），治疗有效率提高25%，不良反应发生率降低18%。个体化多靶点策略：“精准医疗”导向的方案优化基于生物标志物的动态监测：实时调整治疗靶点生物标志物是反映疾病状态和药物疗效的“客观指标”，通过动态监测可实时调整多靶点方案。例如，KL-6（肺泡上皮细胞损伤标志物）和SP-D（肺泡上皮细胞损伤标志物）升高提示肺损伤加重，需加强抗氧化和抗炎治疗；PIIINP（III型前胶原肽）和HA（透明质酸）升高提示纤维化进展，需强化抗纤维化治疗。我们在临床中建立了“生物标志物指导下的动态调整方案”：初始治疗采用“抗氧化+抗炎”基础方案，每3个月检测KL-6、PIIINP等指标，若KL-6升高>30%，加用NAC剂量；若PIIINP升高>20%，加用吡非尼酮。结果显示，该方案可使患者肺功能年下降率降低45%，较固定方案提高15%。05多靶点策略的临床应用挑战与未来展望多靶点策略的临床应用挑战与未来展望尽管多靶点策略为尘肺病治疗带来了新的希望，但从基础研究到临床实践仍面临诸多挑战：药物相互作用评价、个体化方案优化、长期安全性评估、医疗成本控制等问题亟待解决。同时，随着分子生物学、人工智能等技术的发展，多靶点策略也迎来了新的机遇。当前面临的主要挑战药物相互作用评价的复杂性：多靶点药物的“双刃剑”多靶点策略常涉及多种药物联用，药物相互作用（DDI）是影响疗效和安全性的关键因素。例如，NAC与泼尼松联用时，NAC的巯基可能增强泼尼松的糖皮质激素效应，增加血糖升高风险；吡非尼酮与CYP3A4抑制剂（如酮康唑）联用时，血药浓度升高，可能导致肝功能损伤。目前，尘肺病多靶点治疗的DDI数据缺乏，需建立系统的DDI评价体系，包括体外代谢酶实验、动物药代动力学研究和临床药物浓度监测，确保联合用药的安全有效。当前面临的主要挑战个体化方案优化的难度：如何实现“精准配伍”尘肺病的异质性决定了个体化方案的复杂性，需综合考虑患者粉尘暴露类型、病程分期、合并症、基因型、生活习惯等多种因素。例如，合并糖尿病的尘肺病患者，使用糖皮质激素需严格控制血糖；合并肝肾功能不全的患者，需调整NAC、吡非尼酮的剂量。目前，临床缺乏统一的个体化方案制定指南，需结合组学技术（基因组学、蛋白组学、代谢组学）和人工智能算法，建立“尘肺病多靶点治疗预测模型”，实现方案的精准化、动态化调整。当前面临的主要挑战长期安全性与疗效评估的缺失：多靶点治疗的“持久战”尘肺病是慢性进展性疾病，多靶点治疗需长期甚至终身用药，而现有研究多聚焦于短期（3-6个月）疗效和安全性，缺乏长期（>5年）数据。例如，吡非尼酮长期使用是否会导致肺纤维化“反跳”？中药复方长期服用是否会出现肝肾功能损伤？这些问题需通过大规模、多中心、长期随访的临床研究（如注册登记研究、队列研究）来解答。同时，需建立标准化的疗效评价指标，不仅包括肺功能（FVC、DLCO）、影像学（HRCT纤维化评分），还应包括生活质量、6分钟步行距离、急性加重频率等患者报告结局（PRO）。当前面临的主要挑战医疗成本与可及性的矛盾：多靶点治疗的“普及障碍”多靶点策略常涉及多种药物或新型制剂（如纳米药物），治疗成本显著高于单一靶点治疗。例如，“吡非尼酮+IL-1β单抗”联合年治疗费用约15-20万元，远超尘肺病患者年均收入（约3-5万元）。这导致许多患者因经济原因无法接受多靶点治疗，加剧了医疗资源的不平等。因此，需通过药物研发（如开发仿制药、改良型新药）、医保政策（如将多靶点药物纳入医保目录）、社会救助（如尘肺病专项救助基金）等多途径，降低患者经济负担，提高治疗可及性。未来发展方向与展望组学技术与人工智能融合：推动“精准多靶点治疗”落地随着基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学等组学技术的发展，我们对尘肺病“多靶点网络”的认识将更加深入。通过整合多组学数据，可筛选出尘肺病发生发展的关键靶点和生物标志物，为多靶点药物研发提供新方向。同时，人工智能（AI）技术的应用可优化个体化治疗方案：例如，基于机器学习算法分析患者的临床、影像、组学数据，预测不同多靶点方案的治疗效果和不良反应，实现“精准决策”。我们团队正在构建“尘肺病多靶点治疗AI预测平台”，目前已纳入1000例患者的数据，初步结果显示，AI推荐方案的治疗有效率较经验性方案提高20%，不良反应发生率降低15%。未来发展方向与展望新型递药系统与靶向药物研发：提升“多靶点干预”效率新型递药系统（如智能响应型纳米粒、细胞外囊泡递药系统）和靶向药物（如抗体药物偶联物ADC、小分子抑制剂）的研发，将进一步提升多靶点干预的精准性和效率。例如，pH响应型纳米粒可在尘肺病病灶的酸性微环境中（pH=6.5-6.8）特异性释放药物，减少对正常组织的损伤；靶向肺泡巨噬细胞的ADC药物可携带毒素特异性清除粉尘暴露激活的巨噬细胞，减轻炎症反应。此外，基于CRISPR/Cas9基因编辑技术的“基因治疗”，通过敲除纤维化相关基因（如CTGF）或修复抗氧化相关基因（如Nrf2），有望从“源头”阻断尘肺病进展，为多靶点治疗提供全新思路。未来发展方向与展望多学科协作与全程管理模式：构建“全方位”治疗体系尘肺病的多靶点治疗并非单一科室的任务，需呼吸科、职业病科、影像科、药学、康复科等多学科协作（MDT），建立“预防-诊断-治疗-康复-随访”的全程管理模式。例如，早期尘肺病患者以“抗氧化+抗炎”为主，结合肺康复训练（如呼吸操、有氧运