CN115038429A 口服大麻素制剂 （吉伟研究有限公司）

(19)国家知识产权局(10)申请公布号CN115038429A(30)优先权数据(85)PCT国际申请进入国家阶段日(86)PCT国际申请的申请数据PCT/GB2020/0532822020(87)PCT国际申请的公布数据WO2021/123804EN2(71)申请人吉伟研究有限公司地址英国剑桥郡伊丁德尔·维尔胡蔡思正(74)专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262专利代理师高瑜郑霞A61K9/08(2006.01)A61K31/05(2006.01)A61K47/44(2017.01)A61K47/46(2006.01)A61P25/22(2006.01)A61P25/24(2006.01)(54)发明名称口服大麻素制剂本发明涉及一种包含大麻素的口服溶液。优选地，大麻素是大麻二酚(CBD)、次大麻二酚CBDV或CBD-C4以在25mg/ml和75mg/ml之间的浓ml的浓度存在。在另外的实施方案中，口服溶液用一种或更多种食用油配制。优选地，食用油是—大麻油(制剂12-制剂14) →橄榄油(制剂3-制剂5)---芝麻油(制剂1-制剂2)—x—大豆油(制剂6-制剂8)—大麻油(制剂12-制剂14)MCT油(制剂9-制剂11)→—橄榄油(制剂3-制剂5)21.一种包含大麻素的口服溶液，所述口服溶液包含：大麻素和脂质溶剂，其特征在于所述大麻素以从25mg/ml至75mg/ml的浓度存在。2.根据权利要求1所述的包含大麻素的口服溶液，其特征在于在人类中产生的C最大于4.根据前述权利要求中任一项所述的包含大麻素的口服溶液，其中所述大麻素选自：麻酚(THCV);四氢次大麻酚酸(THCVA);大麻二酚-C1(CBD-C1);大麻二酚-C4(CBD-C4);以及大麻二酚-C6(CBD-C6)。5.根据权利要求4所述的包含大麻素的口服溶液，其中所述大麻素是大麻二酚(CBD)。50mg/ml的浓度存在。7.根据前述权利要求中任一项所述的包含大麻素的口服溶液，其中所述脂质溶剂是食8.根据权利要求4所述的包含大麻素的口服溶液，其中所述食用油选自：椰子油；玉米9.根据权利要求8所述的包含大麻素的口服溶液，其中所述大麻素是大麻二酚(CBD),并且所述食用油是芝麻油。10.根据权利要求8所述的包含大麻素的口服溶液，其中所述大麻素是大麻二酚(CBD),并且所述食用油是大豆油。11.根据权利要求8所述的包含大麻素的口服溶液，其中所述大麻素是大麻二酚(CBD),并且所述食用油是橄榄油。12.根据权利要求8所述的包含大麻素的口服溶液，其中所述大麻素是大麻二酚(CBD),并且所述食用油是中链甘油三酯。13.根据权利要求8所述的包含大麻素的口服溶液，其中所述大麻素是次大麻二酚(CBDV),并且所述食用油是芝麻油。(CBD-C4),并且所述食用油是芝麻油。(CBD-C4),并且所述食用油是大豆油。(CBD-C4),并且所述食用油是橄榄油。17.根据权利要求8所述的包含大麻素的口服溶液，其中所述大麻素是大麻二酚-C4(CBD-C4),并且所述食用油是中链甘油三酯。18.根据前述权利要求中任一项所述的包含大麻素的口服溶液，还包含乙醇。319.根据权利要求18所述的包含大麻素的口服溶液，其中所述乙醇以小于10%w/v存20.根据权利要求18所述的包含大麻素的口服溶液，其中所述乙醇以小于1%w/v存在。21.根据前述权利要求中任一项所述的包含大麻素的口服溶液，用于在治疗疾病或紊乱中使用，所述疾病或紊乱选自由以下组成的组：癫痫和与其相关的综合征、德拉韦综合征、伦诺克斯-加斯托综合征、肌阵挛性癫痫发作、青少年肌阵4[0001]本发明涉及一种包含大麻素的口服溶液。优选地，大麻素是大麻二酚(CBD)、次大[0002]在另外的实施方案中，口服溶液用一种或更多种食用油配制。优选地，食用油是芝麻油。本发明的优选实施方案是口服制剂包含低浓度的乙醇。[0004]大麻素在医学中的使用需要找到更有效的药物递送的方式。这部分地是由于诸如差的水溶解度、有限的生物利用度和大麻素不稳定性的因素，但以相对高的剂量(以每天高达2000mg的量)使用大麻素，和/或在具有挑战性的患者群体例如幼儿中使用大麻素，和/或使用大麻素用于特定的适应症，可能产生另外的挑战。[0005]目前市场上存在四种商业可得的大麻素制剂。[0006]屈大麻酚(Dronabinol)(MarinolR)是合成的四氢大麻酚(THC),其在芝麻油中作为胶囊被口服递送。[0007]大麻隆(Nabilone)(CesametR)是合成的大麻素以及THC的类似物，并且与聚维酮和玉米淀粉一起以胶囊被口服递送。[0008]Nabiximol(SativexR是天然的大麻素提取物，其包含确定量的THC和大麻二酚(CBD),并且作为液体通过口腔粘膜喷雾(oromucosalspray)被递送。[0009]Epidiolex®或Epidyolex®是包含100mg/ml的口服溶液，其被批准用于治疗与德拉韦综合征(Dravetsyndrome)和伦诺克斯-加斯托综合征(Lennox-Gastautsyndrome)相关的癫痫发作。CBD在芝麻籽油中配制，并且还包含甜味剂三氯蔗糖、草莓调味剂和高达[0010]虽然对处方药中最大可允许乙醇浓度没有明确的FDA指导，但是一篇文章(EthanolinLiquidPreparationsIntendedforChildre含酒精的药物之后，不应超过0.25g/L(250mg/L)的血液酒精浓度(BAC)。[0011]WO2015/18麻素以聚乙二醇和丙二醇(任选地与水)的混合物配制；包含酒精的制剂以及包含脂质的制剂。在所公开的制剂中的每一种中，大麻素是合成产生的(而不是天然提取的)大麻二酚。CBD在制剂中以在1%和35%之间存在。[0012]根据欧洲药品管理局指南草案(EuropeanMedicineAgencydraftguideline)(EMA/CHMP/507988/2013),对于2岁至6岁的儿童，在单次施用包含酒精的制剂后的血液酒精浓度(BAC)的理论限值不超过0.01g/L(10mg/L),并且乙醇摄入量不应超过6mg/kg/天。[0013]对于针对幼儿的儿科产品，合意的是具有低乙醇或无乙醇的制剂，优选地作为糖浆配药，因为幼儿发现吞咽胶囊是困难的。他们还偏爱加甜调味的产品，特别是大麻素的味道需要掩盖的情况。5[0014]药学上可接受的甜味剂和调味剂通常本质上是极性的，并且因此与高度亲脂性的大麻素不同，它们需要极性溶剂来溶解它们。[0015]大麻素的口服递送通常导致差的生物利用度，例如，作为在芝麻油中的100mg/ml口服溶液提供的Epidiolex具有189ng/ml的平均C最和995ng.h/ml的平均AUC₀-t。幼儿需要口服制剂，因为他们不能吞咽固体剂型，然而由于诸如Epidiolex的制剂的差的生物利用度，需要给予大量的药物。这由于与大量摄入诸如芝麻油的食用油相关的胃肠道问题而带来问题。[0016]本发明的目的是开发能够提供高生物利用度的基于脂质的口服制剂。[0017]令人惊讶地，申请人已经发现，通过降低口服制剂中大麻素的浓度，导致生物利用度的增加。这是出乎意料的，并且导致了有益效果。[0018]本公开内容的简要概述[0019]根据本发明的第一方面，提供了包含大麻素的口服溶液，该口服溶液包含：大麻素和脂质溶剂，其特征在于，大麻素以从25mg/ml至75mg/ml的浓度存在。[0020]在一种实施方案中，在人类中产生的C最大于250ng/ml。[0021]在另外的实施方案中，在人类中产生的AUC₀-大于1250ng.h/ml。[0022]优选地，大麻素选自：大麻环萜酚(CBC)、大麻环萜酚酸(CBCV)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚丙基变体(CBGV)、大麻环醇(CBL)、大麻酚(CBN)、大麻酚丙基变体(CBNV)、二羟基大麻酚(CBO)、四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚(THCV);四氢次大麻酚酸(THCVA);大麻二酚-C1(CBD-C1);大麻二酚-C4(CBD-C4);以及大麻二酚-C6(CBD-C6)。[0023]更优选地，大麻素是大麻二酚(CBD)。[0024]在另外的实施方案中，大麻素以约50mg/ml的浓度存在。油；短链甘油三酯；中链甘油三酯；长链甘油三酯和葵花油。[0026]优选地，大麻素是大麻二酚(CBD),并且食用油是芝麻油。[0027]优选地，大麻素是大麻二酚(CBD),并且食用油是大豆油。[0028]优选地，大麻素是大麻二酚(CBD),并且食用油是橄榄油。[0029]优选地，大麻素是大麻二酚(CBD),并且食用油是中链甘油三酯。[0030]优选地，大麻素是次大麻二酚(CBDV),并且食用油是芝麻油。[0031]优选地，大麻素是大麻二酚-C4(CBD-C4),并且食用油是芝麻油。[0032]优选地，大麻素是大麻二酚-C4(CBD-C4),并且食用油是大豆油。[0033]优选地，大麻素是大麻二酚-C4(CBD-C4),并且食用油是橄榄油。[0034]优选地，大麻素是大麻二酚-C4(CBD-C4),并且食用油是中链甘油三酯。[0035]优选地，制剂还包含乙醇。优选地，乙醇以小于10%w/v存在。更优选地，乙醇以小[0036]优选地，包含大麻素的口服溶液用于在治疗疾病或紊乱中使用，所述疾病或紊乱选自由以下组成的组：癫痫和与其相关的综合征、德拉韦综合征、伦诺克斯-加斯托综合征、肌阵挛性癫痫发作、青少年肌阵挛性癫痫、难治性癫痫、精神分裂症、青少年痉挛、韦斯特综CN115038429A6合征、婴儿痉挛、难治性婴儿痉挛、结节性硬化复合症、脑肿瘤、神经性疼痛、大麻使用障碍、创伤后应激障碍、焦虑、早期精神病、阿尔茨海默病和孤独症。[0038]参考附图，在下文中进一步描述本发明的实施方案，在附图中：[0039]图1示出了在用四种不同制剂测试之后CBD的PK概况；[0042]图4示出了在不同的油中配制的CBD的不同剂量浓度的作用。[0044]图6示出了在不同的油中配制的CBD-C4的不同剂量浓度的作用。[0045]详述[0046]大麻素的口服递送通常导致差的生物利用度，例如，作为在芝麻油中的100mg/ml口服溶液提供的Epidiolex具有189ng/ml的C最和995ng.h/ml的AUC₀-。幼儿需要口服制剂，因为他们不能吞咽固体剂型，然而由于诸如Epidiolex的制剂的差的生物利用度，需要给予大量的药物。这由于与大量摄入诸如芝麻油的食用油相关的胃肠道问题而带来问题。[0047]本发明的目的是开发能够提供高生物利用度的基于脂质的口服制剂。[0048]令人惊讶地，申请人已经发现，通过降低口服制剂中大麻素的浓度，导致生物利用[0049]下面的实施例描述了所要求保护的制剂的开发，所述制剂提供了增加的生物利用[0050]药代动力学参数[0051]C最大最大观察到的浓度。[0052]T最最大观察到的浓度的时间。[0053]AUC₀-或通过线性梯[0054]AUC最后至最后的可测量浓度的血浆浓度-时间曲线下的面积。[0055]AUC₀-无穷从时间0至无穷的血浆浓度-时间曲线下的面积，其被计算为[0056]AUC₀-无穷=AUC₀-t+C/λ,其中C是最后观察到的可定量浓度并且λ是消除速率常[0057]t1/2消除半衰期，其由1n(2)/λ2确定。[0058]CL/F在口服施用之后药物从血浆中的表观总清除率[0059]V₂/F在非静脉内施用之后在终末期期间的表观分布容积(apparentvolumeof[0060]M:P代谢物与母体的比率，其被计算为：[0063]实施例1-制剂的药代动力学测试[0064]测试了包含大麻二酚(CBD)的多种口服制剂的药代动力学性质。[0065]在下文的表1中描述了这些制剂的组成。[0066]表1.制剂的组成7食用油1芝麻油2芝麻油3芝麻油4芝麻油[0068]制剂另外包含甜味剂和调味剂。[0069]这些制剂按照以下方案在健康志愿者中测试。[0070]方案细节[0071]受试者被随机化到4个治疗序列中的1个，其中他们在治疗期1至4中被施用CBD制剂中的每一种的单次口服剂量：[0072]测试治疗1:在禁食条件下750mgCBD(100mg/mlCBD)的单次口服剂量，其中总体积为7.5ml。[0073]测试治疗2:在禁食条件下750mgCBD减少乙醇的制剂(50mg/mlCBD)的单次口服剂量，其中总体积为15ml。[0074]测试治疗3:在禁食条件下750mgCBD减少乙醇的制剂(100mg/mlCBD)的单次口服剂量，其中总体积为7.5ml。[0075]测试治疗4:在禁食条件下750mgCBD减少乙醇的制剂(150mg/mlCBD)的单次口服剂量，其中总体积为5ml。[0076]药代动力学性质经由在以下时间进行血液取样来测试：给药后0小时、0.5小时、1[0078]图1至图3详细描述了CBD及其两种主要代谢物7-OHCBD和7-COOHCBD关于所测试的四种不同制剂的PK概况。[0079]如图1中可以看出的，当与其他制剂相比时，制剂2产生了CBD的血浆浓度的显著增加。这是出乎意料的，因为这是50mg/ml的CBD的较低浓度。[0080]如将预期的，当与其他制剂相比时，制剂2还产生了两种代谢物7-OHCBD和7-COOHCBD的增加的浓度。[0081]下文的表2至表4总结了这些数据，其中OS是制剂1;50mg/ml是制剂2;100mg/ml是制剂3并且150mg/ml是制剂4。[0082]表2.关于CBD的PK结果的总结8平均值平均值平均值平均值平均值表4.关于7-COOHCBD的PK结果的总结平均值平均值如下文的表5中可以看出的，测试制剂与参考制剂(制剂1)的比率对于制剂2(50mg/ml)要高得多。制剂3和制剂4两者提供了约1的比率，这意味着这些制剂与参考制剂实际上是生物等效的。[0089]表5.测试制剂与参考制剂的比率9表6详细描述了关于四种不同制剂的CBD代谢物与母体化合物CBD的比率。表6.CBD代谢物与母体(CBD)的比率Geo平均值的比率代谢物：母体[0094]这些数据表明，关于制剂2(50mg/mlCBD)存在CBD的生物利用度的两倍的增加。关于这种制剂还存在代谢物：母体比率的差异。与其他制剂相比，在制剂2中，CBD代谢物与母体化合物CBD的比率降低。[0096]本实施例中呈现的数据证明，在口服制剂中提供较低浓度的CBD能够产生较好的生物利用度。此外，这些数据表明，较低浓度的CBD制剂产生了更有益的代谢物与母体的比[0097]这些数据是重要的，因为CBD的7-COOHCBD代谢物是无活性的，并且因此，减少这种代谢物的形成的量将表明，将存在母体化合物的增加的作用。[0098]较低浓度的CBD制剂的另外的优点将在于与CBD相关的不期望的肝毒性。在临床试验中发现，Epidiolex(植物来源的高度纯化的CBD)可以引起肝转氨酶(丙氨酸氨基转移酶-ALT和/或天冬氨酸氨基转移酶-AST)升高，特别是当与其他抗癫痫药物诸如氯巴占(clobazam)和丙戊酸盐组合使用时。[0099]在对照研究中，在Epidiolex治疗的患者中高于标准的上限的3倍的ALT升高的发生率是13%,与接受安慰剂的患者的1%相对照，并且小于1%的Epidiolex治疗的患者具有大于标准的上限的20倍的ALT水平或AST水平。[0100]实施例2-CBD制剂在大鼠中的药代动力学测试[0101]在大鼠中测试了包含大麻二酚(CBD)的多种口服制剂的药代动力学性质。[0102]在下文的表7中描述了这些制剂的组成。食用油1芝麻油2芝麻油3橄榄油4橄榄油5橄榄油6大豆油7大豆油8大豆油9大麻油大麻油大麻油[0105]方案细节[0106]使动物适应环境持续最短5天的时间段。将大鼠留在室中，该室被恒温地维持在19℃至25℃的温度内，具有在40%和70%之间的相对湿度，并且每天暴露于荧光灯(标称11[0107]将适当量的所需要的测试物质转移到合适的制剂容器中，并且添加适当体积的所需要的油媒介物以达到必要的最终浓度，如附录4中详细描述的。[0108]每只动物接受单次口服剂量，其以50mg/kg的标称剂量水平并且以在0.25mL/kg和1mL/kg之间的标称剂量体积通过灌胃施用。施用至每只动物的剂量制剂的量由给药前和给药后的给药设备之间的重量差连同剂量制剂的浓度(基于测试物质的重量和制剂总重量)来确定。[0109]对于每种制剂测试三只动物。的每一个通过静脉穿刺从颈静脉收集：[0112]将样品收集到包含K2EDTA抗凝剂的管中，并且在30分钟内离心(2300g,10分钟，4℃)以产生血浆。将血细胞丢弃。将样品在样品收集的1小时内处理并且在<-50℃冷冻。[0113]在最后的血液取样时刻后，动物通过经由过量的戊巴比妥钠(sodiumpentobarbitone)的安乐死被杀死(通过颈椎脱臼或放血确认死亡)。[0115]图4示出了如通过两个药代动力学参数AUC最后和C最评估的、对于测试的不同制剂的暴露量(exposure)。表8至表10总结了平均药代动力学参数。[0116]制剂1和制剂2(芝麻油)[0117]如图4和表8中可以看出的，当与芝麻油中的其他制剂(制剂2)相比时，制剂1产生[0118]如将预期的，当与制剂2相比时，制剂1还产生了两种代谢物7-OHCBD和7-COOH[0120]与制剂1和制剂2类似，当与制剂值和C最值(参见图4)。在200mg/ml的最高CBD浓度(制剂5),C最令人惊讶地仍然比在100mg/ml时更低。这再次提供了表明低CBD浓度制剂的增加的生物利用度的数据。[0122]制剂6具有所有测试的制剂中的最高C最值，如由图4所示出的。与在较高CBD浓度的制剂7和制剂8相比，制剂6具有较高的CBD的生物利用度。[0123]表9和表10表明，当与制剂7和制剂8相比时，制剂6还产生了两种代谢物7-OHCBD[0125]与制剂10和制剂11两者相比，制剂9具有较高的AUC最后值和C值，尽管制剂9具有[0126]如将预期的，当与制剂10和制剂11相比时，制剂9还产生了两种代谢物7-OHCBD和[0129]表8.在CBD的单次口服施用后在大鼠血浆中CBD的平均药代动力学参数制剂编号AUCo-无穷12434454647288984444[0132]表9.在CBD的单次口服施用后在大鼠血浆中7-0HCBD的平均药代动力学参数CN115038429A123456789NA不适用。表10.在CBD的单次口服施用后在大鼠血浆中7-COOHCBD的平均药代动力学参数CN115038429A说明书11/123456789[0137]下文的表11.1至表11.5详细描述了关于不同制剂的CBD代谢物与母体化合物CBD的比率。[0138]表11.1代谢物与母体的比率(芝麻油)1212[0140]这些数据表明，这两种制剂的代谢物：母体的比率存在差异。与制剂2相比，代谢物与母体的比率在制剂1中被降低。[0141]表11.2代谢物与母体的比率(橄榄油)345345[0143]这些数据表明，这三种制剂的代谢物：母体的比率存在差异。与制剂5相比，7-OHCBD:CBD的比率在制剂3中被降低。[0144]表11.3代谢物与母体的比率(大豆油)678678与制剂7和制剂8相比，代谢物与母体的比率在制剂6中被显著降低。表11.4代谢物与母体的比率(MCT油)99[0150]与制剂10和制剂11相比，7-OHCBD:CBD的比率在制剂9中被降低。[0151]表11.5代谢物与母体的比率(大麻油)[0153]与制剂14相比，7-OHCBD:CBD和7-COOHCBD:CBD两者的比率均在制剂12中被降低。[0155]对于不同媒介物，如由CBD和代谢物C最大值和AUC值评估的暴露量通常被观察到与100mg/mL和200mg/mL相比在50mg/mL的给药浓度更高。[0156]本实施例中呈现的数据还证明，在包括芝麻油、橄榄油、大豆油、MCT油和大麻油的所测试的不同油制剂中，提供较低浓度的CBD能够产生较好的生物利用度。这与实施例1的在芝麻油中的低CBD浓度制剂的结果一致，并且再次肯定了其结论。[0157]此外，这些数据表明，较低浓度的CBD制剂产生了更有益的代谢物与母体的比率。[0158]如先前所提及的，这些数据是重要的，因为CBD的7-COOHCBD代谢物是无活性的，并且因此，减少这种代谢物的形成的量将表明，将存在母体化合物的增加的作用。[0159]实施例3-CBDV制剂在大鼠中的药代动力学测试[0160]在大鼠中测试了包含次大麻二酚(CBDV)的多种口服制剂的药代动力学性质。[0161]在下文的表12中描述了这些制剂的组成。[0162]表12.制剂的组成食用油1芝麻油2芝麻油3芝麻油[0164]方案细节[0165]按照实施例2中描述的方案，在大鼠中测试这些制剂。[0166]结果[0167]图5示出了对于测试的不同制剂的两个药代动力学参数AUC最后和C最。表13至表15总结了平均药代动力学参数。[0168]如图5中可以看出的，制剂1产生最高的AUC最后值而制剂2产生三种制剂中最高的C最值。因此，75mg/ml的CBDV的最高浓度(制剂3)没有产生如预期的最高值。这个发现与实施例1和实施例2的结果一致，由此较低大麻素浓度的制剂产生较好的生物利用度结果。[0169]如将预期的，当与制剂3相比时，制剂1和制剂2还产生了两种代谢物7-0HCBD和7-COOHCBDV的增加的浓度。这通过表14和表15被证实。[0170]表13.在CBDV的单次口服施用后在大鼠血浆中CBDV的平均药代动力学参数制剂编号AUC0-无穷123表14.在CBDV的单次口服施用后在大鼠血浆中7-OHCBDV的平均药代动力学参数AUCo-无穷123[0174]表15.在CBDV的单次口服施用后在大鼠血浆中7-COOHCBDV的平均药代动力学参数制剂编号AUCo-无穷123[0177]对于在芝麻油中的制剂，如由CBDV和代谢物C值和AUC值所评估的暴露量随着给最大1药浓度从75mg/mL下降到25mg/mL而增加。[0178]本实施例中呈现的数据证明，提供较低浓度的CBDV能够在不同的制剂中产生较好的生物利用度。这与实施例1和实施例2的结果一致，这提供了进一步的证据，即具有较低大麻素浓度的制剂可以导致出乎意料的有益效果。[0179]实施例4-CBD-C4制剂在大鼠中的药代动力学测试[0180]测试了包含大麻二酚-C4(CBD-C4)的多种口服制剂的药代动力学性质。[0181]在下文的表16中描述了这些制剂的组成。[0182]表16.制剂的组成食用油1芝麻油2芝麻油3芝麻油4橄榄油5橄榄油6橄榄油7大豆油8大豆油9大豆油大麻油大麻油大麻油方案细节[0186]按照实施例2中描述的方案，在大鼠中测试这些制剂。[0188]图6示出了对于测试的不同制剂的两个药代动力学参数AUC最后和C最。表17至表19总结了平均药代动力学参数。[0190]如图6中可以看出的，当与芝麻油中的其他两种制剂(制剂2和制剂3)相比时，制剂素浓度的制剂给出较好的生物利用度。[0192]与制剂1类似，当与制剂4和制剂5的较高CBD-C4制剂相比时，较低浓度的制剂3产生了较好的生物利用度结果(参见图6)。[0194]在大豆油中的制剂表现出类似的模式，由此200mg/ml的CBD-C4制剂，即制剂9,产生三种制剂中最低的AUC最后值和C最值。与在较高CBD浓度的制剂7和制剂8相比，制剂6具有[0195]表18和表19表明，当与制剂8和制剂9相比时，制剂7还产生了两种代谢物7-OHCBD[0200]表17.在CBD-C4的单次口服施用后在大鼠血浆中CBD-C4的平均药代动力学参数[0203]参数AUCo-无穷123456789NA不适用。表18.在CBD-C4的单次口服施用后在大鼠血浆中7-OHCBD-C4的平均药代动力学AUCo0-无穷123456789[0205]表19.在CBD-C4的单次口服施用后在大鼠血浆中7-COOHCBD-C4的平均药代动力学参数制剂编号AUCo-无穷123456789[0207]下文的表20.1至表20.2详细描述了关于不同制剂的CBD-C4代谢物与母体化合物CBD-C4的比率。[0208]表20.1代谢物与母体的比率(芝麻油)123