未来免疫治疗联合治疗新策略与临床研究设计方向

未来免疫治疗联合治疗新策略与临床研究设计方向演讲人01未来免疫治疗联合治疗新策略与临床研究设计方向02引言：免疫治疗联合的时代必然性与临床需求03未来免疫治疗联合治疗新策略：机制驱动与精准整合04未来临床研究设计方向：创新方法学验证联合策略价值05总结与展望：协同创新，共筑免疫联合治疗新生态目录01未来免疫治疗联合治疗新策略与临床研究设计方向02引言：免疫治疗联合的时代必然性与临床需求引言：免疫治疗联合的时代必然性与临床需求免疫治疗的兴起彻底改变了肿瘤治疗格局，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的单药治疗在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌等多种瘤种中实现了长期生存突破，但响应率不足30%及原发/继发性耐药问题始终制约其临床获益。正如我在2021年参与一项PD-1抑制剂联合抗血管生成药治疗晚期肝癌的临床研究时，一位初始评估预期生存期不足3个月的患者，在治疗8个月后肿瘤显著缩小（靶病灶缩小65%），且生活质量评分（KPS）从50分恢复至80分——这一案例让我深刻体会到：联合治疗并非简单的“1+1”，而是通过机制互补打破免疫抑制微环境、激活多维度抗肿瘤免疫应答的核心策略。引言：免疫治疗联合的时代必然性与临床需求当前，免疫治疗联合已从“经验性探索”迈向“理性设计”阶段，其核心目标包括：①提高响应率与深度（如病理完全缓解pCR率提升）；②延长生存获益（无进展生存期PFS、总生存期OS延长）；③克服耐药机制；④扩大适应症至“冷肿瘤”（如胰腺癌、胶质母细胞瘤）。然而，联合治疗的复杂性亦带来新挑战：毒副作用叠加（如免疫相关性irAEs与化疗/靶向毒性叠加）、生物标志物缺失导致患者筛选困难、临床研究设计滞后于策略创新。基于此，本文将从联合治疗新策略与临床研究设计方向两个维度，结合最新循证证据与行业实践，探讨未来免疫治疗协同增效的实现路径。03未来免疫治疗联合治疗新策略：机制驱动与精准整合未来免疫治疗联合治疗新策略：机制驱动与精准整合免疫治疗联合策略的设计需基于对肿瘤免疫逃逸机制的深度解析，从“免疫激活-微环境调控-动态耐药克服”三个层面构建协同网络。以下从四大方向展开具体阐述：机制互补型联合：激活多节点免疫应答通路免疫系统的激活与抑制涉及多个checkpoints及效应通路，单一靶点干预难以完全逆转免疫抑制状态。机制互补型联合通过“激活+解除抑制”或“多靶点阻断”，实现免疫应答的级联放大。机制互补型联合：激活多节点免疫应答通路免疫检查点抑制剂之间的协同阻断PD-1/PD-L1通路与CTLA-4通路分别调控免疫应答的“效应阶段”与“启动阶段”：PD-1主要抑制已活化的T细胞，而CTLA-4通过调节性T细胞（Tregs）抑制初始T细胞活化。基于此，PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）联合CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）已在黑色素瘤（CheckMate066研究）、肾癌（CheckMate214研究）中取得显著生存获益，客观缓解率（ORR）提升至40%-60%，5年OS率达50%以上。但值得注意的是，CTLA-4抑制剂的高irAEs发生率（3-4级irAEs约55%）限制了其广泛应用。未来探索方向包括：①新型低毒性CTLA-4抑制剂（如靶向CTLA-4的IgG4亚型抗体，减少ADCC效应）；②双特异性抗体（如PD-1/CTLA-4双抗，通过分子内协同降低系统暴露）；③基于肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）亚型的联合策略（如TILs高表达CTLA-4的患者优先选择CTLA-4抑制剂）。机制互补型联合：激活多节点免疫应答通路免疫检查点抑制剂与其他免疫激动剂的联合除PD-1/CTLA-4外，LAG-3、TIM-3、TIGIT等新兴免疫检查点成为联合治疗的新靶点。例如，PD-1抑制剂联合LAG-3抑制剂（如relatlimab）在晚期黑色素瘤中（RELATIVITY-047研究）将中位PFS延长至10.1个月（vs4.6个月，HR=0.75），且3级以上irAEs发生率与PD-1单药相当（10.1%vs10.7%），体现了“增效不增毒”的优势。TIM-3抑制剂（如sabatolimab）联合PD-1抑制剂在急性髓系白血病（AML）的Ⅰ期研究中显示，ORR达35%，尤其适用于TGF-β高表达亚型。此外，TIGIT抑制剂（如tiragolumab）联合PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）在NSCLC（SKYSCRAPER-01研究）中虽未达到主要终点，但在TMB-H亚组中显示PFS获益趋势，提示需进一步探索生物标志物指导的精准联合。机制互补型联合：激活多节点免疫应答通路免疫联合“免疫激动型”策略细胞因子（如IL-2、IL-15、IFN-α）可直接激活T细胞/NK细胞，但既往因系统毒性大而应用受限。新型免疫细胞因子（如“免疫细胞因子偶联药物”）通过抗体靶向递送至肿瘤微环境（TME），降低全身暴露。例如，靶向IL-15的“抗体-细胞因子融合蛋白”NR-L033在实体瘤Ⅰ期研究中，ORR达20%，且未观察到剂量限制性毒性（DLT）。此外，STING激动剂（如ADU-S100）可激活树突状细胞（DCs），促进T细胞浸润，与PD-1抑制剂联合在NSCLC模型中显示肿瘤消退率提升至80%（vs30%单药），目前已进入Ⅰ/Ⅱ期临床研究。免疫原性诱导型联合：将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”部分肿瘤（如胰腺癌、前列腺癌）因缺乏T细胞浸润（“免疫沙漠型”）或存在免疫抑制性TME（如Tregs富集、CAF活化），对ICIs响应率极低（<5%）。免疫原性诱导型联合的核心是通过“外源性刺激+内源性调控”，打破免疫耐受，形成T细胞浸润的“炎症型”TME。免疫原性诱导型联合：将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”免疫治疗联合放化疗/局部治疗放疗（RT）可通过“远端效应”（abscopaleffect）诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原（TAAs）和危险信号（如ATP、HMGB1），激活DCs提呈抗原。然而，单药RT的远端效应发生率不足10%，联合PD-1抑制剂可显著提升。例如，在NSCLC的PACIFIC研究中，同步放化疗后巩固使用度伐利尤单抗，3年OS率达57%（vs43.4%），且亚组分析显示，RT剂量≥54Gy的患者OS获益更显著（HR=0.64）。局部治疗（如射频消融RFA、冷冻消融）可通过“原位疫苗”效应激活抗原特异性T细胞，与ICIs联合在肝细胞癌（HCC）中显示ORR达35%（vs15%单药），尤其适用于肿瘤负荷大、无法手术切除的患者。免疫原性诱导型联合：将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”免疫治疗表观遗传调控药物表观遗传异常（如DNA甲基化、组蛋白修饰）可导致肿瘤抗原沉默和免疫逃逸。DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi，如阿扎胞苷）可上调MHC-I类分子和肿瘤抗原表达，与PD-1抑制剂联合在髓系肿瘤（如MDS）中ORR达60%，且在实体瘤（如肺癌）的Ⅱ期研究中显示，DNMTi预处理后PD-1抑制剂治疗的ORR提升至25%（vs8%历史对照）。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi，如伏立诺他）可促进T细胞浸润，减少Tregs分化，与ICIs联合在卵巢癌中显示PFS延长4.2个月（vs2.8个月）。免疫原性诱导型联合：将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”免疫治疗联合代谢调节剂TME中的代谢紊乱（如葡萄糖耗竭、乳酸积累、色氨酸缺乏）是抑制T细胞功能的关键因素。针对代谢微环境的联合策略包括：①靶向腺苷通路：CD73抑制剂（如oleclumab）联合PD-1抑制剂，可阻断腺苷介导的T细胞抑制，在NSCLC中（OAK研究）延长OS（12.6个月vs8.9个月）；②调节氨基酸代谢：IDO1抑制剂（如epacadostat）虽在Ⅲ期研究中未达主要终点，但联合PD-1抑制剂在KRAS突变NSCLC中显示ORR提升（32%vs13%），提示需筛选IDO高表达亚组；③改善缺氧：HIF-1α抑制剂（如pazopanib）联合PD-1抑制剂，可减少Tregs浸润，在肾透明细胞癌中ORR达48%（vs24%单药）。肿瘤微环境（TME）重塑型联合：打破免疫抑制网络TME是免疫应答的“战场”，其组成复杂（包括免疫细胞、基质细胞、细胞因子、外泌体等），重塑型联合通过靶向TME中的关键抑制性细胞与通路，为T细胞浸润与功能恢复创造条件。肿瘤微环境（TME）重塑型联合：打破免疫抑制网络靶向免疫抑制性细胞（1）巨噬细胞（TAMs）：TAMs可极化为M2型，通过分泌IL-10、TGF-β抑制免疫应答。CSF-1R抑制剂（如pexidartinib）可阻断M2型巨噬细胞分化，与PD-1抑制剂联合在软组织肉瘤中ORR达32%（vs10%单药），且在胰腺癌模型中显示肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）减少60%，CD8+T细胞浸润增加3倍。（2）髓源抑制细胞（MDSCs）：MDSCs通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）抑制T细胞功能。磷脂酰肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）抑制剂（如eganelisib）可减少MDSCs浸润，与PD-1抑制剂联合在肝癌中ORR达28%，且ARG1水平下降与PFS延长显著相关。肿瘤微环境（TME）重塑型联合：打破免疫抑制网络靶向免疫抑制性细胞（3）调节性T细胞（Tregs）：Tregs通过CTLA-4、IL-10抑制效应T细胞。CCR4抑制剂（如mogamulizumab）可选择性清除Tregs，与PD-1抑制剂联合在成人T细胞白血病/淋巴瘤中ORR达80%，在实体瘤（如胃癌）中Ⅱ期研究显示ORR达35%，且3级以上irAEs可控（18%）。肿瘤微环境（TME）重塑型联合：打破免疫抑制网络靶向成纤维细胞与细胞外基质（ECM）癌症相关成纤维细胞（CAFs）可通过分泌ECM蛋白（如胶原、纤维连接蛋白）形成物理屏障，阻碍T细胞浸润。靶向CAFs的策略包括：①FAP抑制剂（如sibrotuzumab）：联合PD-1抑制剂在胰腺癌中显示肿瘤胶原密度降低40%，CD8+T细胞浸润增加2倍；②透明质酸酶（如PEGPH20）：可降解ECM中的透明质酸，改善T细胞浸润，在NSCLC中联合化疗+PD-1抑制剂，ORR达52%（vs38%）。肿瘤微环境（TME）重塑型联合：打破免疫抑制网络靶向免疫抑制性细胞因子/趋化因子TGF-β是TME中的“超级抑制因子”，可抑制T细胞活化、促进EMT（上皮-间质转化）。TGF-β抑制剂（如bintrafuspalfa，PD-L1/TGF-β双抗）在宫颈癌中（innovaTV301研究）未达主要终点，但在NSCLC中探索性分析显示，TGF-β高表达亚组PFS延长（6.8个月vs4.3个月）。此外，IL-10抑制剂（如clidolimab）联合PD-1抑制剂在黑色素瘤中显示ORR达30%，且IL-10水平下降与缓解深度相关。个体化与动态调整型联合：基于实时监测的精准干预传统“一刀切”的联合策略难以应对肿瘤的异质性与动态进化，个体化与动态调整型联合通过生物标志物指导、实时监测与方案优化，实现“量体裁衣”式治疗。个体化与动态调整型联合：基于实时监测的精准干预基于多组学生物标志物的患者筛选（1）基因组标志物：肿瘤突变负荷（TMB）是预测ICIs响应的经典标志物，联合治疗中TMB的阈值可能动态变化——例如，PD-1联合CTLA-4在TMB≥10mut/Mb的NSCLC中ORR达45%，而在TMB<5mut/Mb中ORR仅12%。微卫星高度不稳定（MSI-H）/dMMR肿瘤对ICIs单药已响应良好，联合治疗可能带来深度缓解（如pCR率提升至60%）。（2）转录组标志物：干扰素-γ（IFN-γ）信号通路相关基因表达（如CXCL9,CXCL10）是T细胞浸润的“生物标志物”，联合治疗中IFN-γ高表达患者PFS显著延长（12.3个月vs4.1个月）。此外，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）M1/M2极化比例（CD163+CD206-vsCD163+CD206+）可预测PD-1联合CSF-1R抑制剂的疗效，M1/M2>1的患者ORR达40%（vs15%）。个体化与动态调整型联合：基于实时监测的精准干预基于多组学生物标志物的患者筛选（3）蛋白组标志物：PD-L1表达仍是目前临床应用最广的标志物，但联合治疗中需考虑“动态变化”——例如，化疗后PD-L1表达上调的患者，序贯PD-1抑制剂可能更有效；而基线PD-L1<1%的患者，联合CTLA-4抑制剂可提升ORR至25%。个体化与动态调整型联合：基于实时监测的精准干预基于液体活检的动态监测与耐药预警液体活检（ctDNA、循环肿瘤细胞CTCs、外泌体）可实时监测肿瘤负荷与克隆演化，为联合治疗调整提供依据。例如，在NSCLC中，ctDNA清除（治疗后4周ctDNA水平下降>50%）的患者，PFS显著延长（未达vs6.2个月）；而ctDNA水平持续升高的患者，即使影像学缓解，也提示后续进展风险高（HR=3.2）。此外，外泌体PD-L1水平升高可预测irAEs发生（AUC=0.85），指导治疗中断或剂量调整。个体化与动态调整型联合：基于实时监测的精准干预基于治疗响应的动态方案优化“诱导-维持-再挑战”的动态策略可平衡疗效与毒性：①诱导阶段（3-4周期）：高强度联合（如PD-1+CTLA-4+化疗）快速降低肿瘤负荷；②维持阶段：根据响应深度（CR/PRvsSD）选择低毒性方案（如PD-1单药或PD-1+抗血管生成药）；③进展阶段：基于耐药机制（如JAK2突变、PD-L1上调）调整方案（如JAK抑制剂联合PD-1抑制剂或换用LAG-3抑制剂）。例如，在黑色素瘤中，PD-1联合CTLA-4诱导后，PR患者换用PD-1单药维持，3年OS率达75%，且3级以上irAEs发生率从45%降至18%。04未来临床研究设计方向：创新方法学验证联合策略价值未来临床研究设计方向：创新方法学验证联合策略价值联合治疗的复杂性对临床研究设计提出更高要求，需突破传统“单药对照、固定样本量”的模式，通过创新方法学提高研究效率、精准度与临床转化价值。以下从五大方向展开探讨：创新终点设计：兼顾疗效深度与临床意义传统研究以ORR、PFS为主要终点，但联合治疗的“深度缓解”与“长期生存”特性要求更敏感、更具临床意义的终点。创新终点设计：兼顾疗效深度与临床意义替代终点的优化与验证（1）病理完全缓解（pCR）：在新辅助治疗中，pCR是长期生存的强预测因子，如NSCLC新辅助PD-1联合化疗的NEOSTAR研究中，pCR率达36%（vs0%单药），且pCR患者2年无事件生存率（EFS）达100%。未来需建立不同瘤种的pCR阈值（如乳腺癌pCR定义为乳腺原发灶+腋窝淋巴结无浸润癌）。（2）微小残留病（MRD）：通过ctDNA或NGS检测MRD，可预测复发风险。在结直肠癌新辅助免疫联合治疗后，MRD阴性患者的3年无复发生存率（RFS）达95%（vs40%MRD阳性），提示MRD可作为替代终点指导辅助治疗决策。（3）免疫相关缓解标准（irRC）：与传统RECIST相比，irRC允许非靶病灶短暂增大（只要靶病灶缩小），更符合免疫治疗的“延迟响应”特点。在肝癌的IMbrave150研究中，采用irRC评估的ORR（27.3%）高于RECIST（19.2%），且PFS与OS更相关。创新终点设计：兼顾疗效深度与临床意义复合终点的应用联合治疗需兼顾疗效、毒性、生活质量，复合终点可综合评估“净临床获益”。例如，“临床获益率（CBR）+3级以上irAEs发生率”的复合终点，在胰腺癌联合治疗研究中，CBR≥40%且irAEs≤20%的方案被认为具有临床价值；此外，“PFS+OS+生活质量评分（EORTCQLQ-C30）”的复合终点可避免单一终点偏倚，如NSCLC的KEYNOTE-189研究中，帕博利珠单抗联合化疗不仅延长PFS（9.0个月vs4.9个月），也显著改善生活质量（QLQ-C30评分改善率45%vs34%）。创新终点设计：兼顾疗效深度与临床意义时间终点与动态终点的引入（1）缓解持续时间（DOR）：联合治疗的“长拖尾效应”使DOR成为关键终点，如黑色素瘤PD-1联合CTLA-4治疗的DOR达38.9个月（vs15.9个月单药），提示长期缓解可能。（2）免疫相关无进展生存期（irPFS）：定义从治疗开始至疾病进展或死亡（非irAEs相关），更准确反映免疫治疗的“疾病控制时间”。在NSCLC的CheckMate227研究中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的irPFS显著延长（17.1个月vs5.1个月）。生物标志物驱动的精准设计：从“人群试验”到“分子分型”生物标志物是联合治疗“精准化”的核心，需建立“伴随诊断-患者筛选-疗效预测-耐药监测”的全链条体系。生物标志物驱动的精准设计：从“人群试验”到“分子分型”富集策略与适应性设计（1）生物标志物指导的入组：例如，TMB-H（≥10mut/Mb）患者入组PD-1联合CTLA-4研究（CheckMate568），ORR达45%；MSI-H/dMMR患者入组PD-1联合IDO1抑制剂（ECHO-301-04），ORR达50%。（2）适应性富集设计：在研究过程中根据期中分析结果调整入组标准。例如，Ⅰ/Ⅱ期Basket试验中，若某基因突变亚组ORR≥30%，则扩大该亚组样本量；若ORR<10%，则停止入组。如NCT03229844研究（PD-1联合PARP抑制剂）中，BRCA突变亚组ORR达60%，而BRCA野生型仅15%，后续将入组标准聚焦于BRCA突变。生物标志物驱动的精准设计：从“人群试验”到“分子分型”多组学生物标志物整合单一生物标志物难以全面预测疗效，需整合基因组、转录组、蛋白组数据构建“综合评分模型”。例如，在肺癌中，基于TMB（基因组）、IFN-γ信号（转录组）、PD-L1（蛋白组）的“免疫响应评分（IRS）”，将患者分为高、中、低风险三组，高评分患者联合治疗的PFS显著延长（14.2个月vs6.3个月）。此外，人工智能（AI）模型（如深度学习神经网络）可通过整合多组学数据预测疗效，AUC达0.85，优于单一标志物。生物标志物驱动的精准设计：从“人群试验”到“分子分型”伴随诊断（CDx）的开发与验证联合治疗的伴随诊断需具备“高特异性、高敏感性、可及性”。例如，PD-L1IHC22C3pharmDx已获批用于PD-1联合CTLA-4治疗的伴随诊断；ctDNAMRD检测（如Signatera）在新辅助治疗中指导辅助决策已进入NCCN指南。未来需开发“多标志物伴随诊断试剂盒”，如同时检测TMB、PD-L1、TMB的“免疫治疗响应panel”。适应性设计平台：提高研发效率与灵活性传统临床试验周期长（5-8年）、成本高（10-20亿美元），难以适应联合治疗快速迭代的需求，适应性设计平台通过“动态调整、资源共享”实现高效研发。适应性设计平台：提高研发效率与灵活性平台试验（PlatformTrial）平台试验采用“核心协议+多个试验分支”模式，可同时评估多个联合方案，共享对照组与数据管理系统。例如：（1）Lung-MAP试验（NSCLC）：针对特定基因突变（如KRAS、EGFR）的患者，随机分配至不同联合治疗组（如PD-1+KRASG12C抑制剂、PD-1+MET抑制剂等），对照组为标准治疗，目前已完成12个分支，入组超5000例患者。（2）I-SPY2试验（乳腺癌）：在新辅助治疗中，通过“自适应随机化”将患者分配至不同试验组（如PD-1联合化疗、PARP抑制剂联合免疫等），根据病理缓解率（pCR）动态调整样本量，使有效方案的Ⅱ期样本量减少50%，Ⅲ期成功率达80%（vs传统30%）。适应性设计平台：提高研发效率与灵活性篮子试验与伞式试验的优化（1）篮子试验（BasketTrial）：针对特定生物标志物（如NTRK融合），评估同一联合方案在不同瘤种中的疗效。例如，拉罗替尼联合PD-1抑制剂在NTRK融合实体瘤中（SCOUT研究），ORR达75%，覆盖肺癌、结直肠癌等12种瘤种，为“标志物驱动而非瘤种驱动”提供证据。（2）伞式试验（UmbrellaTrial）：针对同一瘤种，根据不同分子分型分配至不同联合方案。例如，Lung-MAP试验中，针对EGFR突变患者，评估PD-1联合奥希替尼的疗效，ORR达45%（vs20%单药），克服了EGFR靶向治疗对ICIs的抑制。适应性设计平台：提高研发效率与灵活性剂量探索与确证的整合设计传统“3+3”剂量爬坡效率低，且联合治疗剂量-毒性关系复杂。采用“加速滴定设计”（如Bayesianlogistic模型）可快速确定推荐Ⅱ期剂量（RP2D），例如在PD-1联合TIGIT抑制剂的Ⅰ期研究中，仅入组42例患者即确定RP2D，且3级以上irAEs发生率仅12%。此外，“剂量扩展与确证同时进行”的设计（如Ⅰb/Ⅱ期合并），可在早期阶段评估疗效与安全性，如KEYNOTE-001研究中，帕博利珠单抗联合化疗的Ⅰb期即显示ORR达40%，直接推动Ⅲ期研究开展。真实世界证据（RWE）的整合：弥补临床试验局限性临床试验的严格入组标准（年龄、合并症、既往治疗等）导致其结果难以完全泛化至真实世界，RWE可补充证据缺口。真实世界证据（RWE）的整合：弥补临床试验局限性RWE与临床试验的互补设计（1）外部对照组：在罕见瘤种或难治性患者中，难以开展随机对照试验（RCT），可利用RWE构建历史对照组。例如，在PD-1联合CSF-1R抑制剂治疗软组织肉瘤的研究中，以SEER数据库为历史对照，联合治疗组OS达18个月（vs12个月历史对照），支持其临床价值。（2）真实世界终点验证：通过RWE验证临床试验终点的临床意义。例如，在NSCLC中，真实世界PFS（rwPFS）与临床试验PFS（rPFS）相关性达0.78，且rwPFS更纳入“后续治疗影响”，更具临床实用性。真实世界证据（RWE）的整合：弥补临床试验局限性真实世界数据（RWD）的质量控制RWE的可靠性取决于RWD的质量，需建立“标准化数据采集-清洗-分析”流程。例如，利用电子健康记录（EHR）自动提取疗效数据（影像学报告、实验室检查），通过自然语言处理（NLP）解析非结构化数据（如病理报告），确保数据完整性；采用倾向性评分匹配（PSM）平衡混杂因素（如年龄、ECOG评分），减少选择偏倚。真实世界证据（RWE）的整合：弥补临床试验局限性“真实世界数据+临床试验数据”的混合设计在联合治疗的上市后研究中，采用“混合终点”（临床试验PFS+真实世界生活质量评分）评估长期获益。例如，在黑色素瘤PD-1联合CTLA-4的上市后研究中，混合终点显示，临床试验PFS达12.6个月，真实世界EORTCQLQ-C30评分改善率达52%，支持其临床价值。特殊人群研究：拓展联合治疗的可及性传统临床试验多排除老年、合并症（如肝肾功能不全）、罕见瘤种患者，导致联合治疗在这些人群中的证据不足，需开展针对性研究。特殊人群研究：拓展联合治疗的可及性老年患者研究老年患者（≥65岁）常合并多种基础疾病，对联合治疗的耐受性较差。需开展“老年亚组分析”或“老年专属试验”，评估减量方案或低毒性联合策略。例如，在NSCLC中，PD-1单药（而非联合CTLA-4）在≥75岁患者中的ORR达25%（vs