代谢清除纳米载体用于肿瘤术后防复发研究

代谢清除纳米载体用于肿瘤术后防复发研究演讲人01代谢清除纳米载体用于肿瘤术后防复发研究02引言：肿瘤术后复发的临床挑战与纳米递送系统的机遇引言：肿瘤术后复发的临床挑战与纳米递送系统的机遇肿瘤术后复发是导致患者治疗失败和预后不良的核心原因之一。据统计，约60%-70%的恶性肿瘤患者术后会在5年内出现局部复发或远处转移，其本质是术中未能完全清除的微小残留病灶（MinimalResidualDisease,MRD）在术后特定微环境下的增殖与播散[1]。传统术后辅助治疗（如化疗、放疗）虽能在一定程度上降低复发风险，但存在以下局限：①药物非特异性分布导致全身毒副作用，患者耐受性差；②残留病灶处于休眠或低增殖状态，对细胞毒性药物不敏感；③术后创面愈合、炎症反应形成的免疫抑制微环境，促进肿瘤细胞逃逸[2]。因此，开发能够精准靶向残留病灶、且在完成治疗后可安全代谢清除的递送系统，是破解肿瘤术后防复发难题的关键突破口。引言：肿瘤术后复发的临床挑战与纳米递送系统的机遇纳米载体凭借其独特的尺寸效应、可修饰表面及高载药能力，在肿瘤靶向治疗中展现出巨大潜力[3]。然而，传统纳米载体（如脂质体、高分子胶束）在体内循环后易被单核吞噬系统（MPS）吞噬，或在肿瘤组织中长期蓄积，引发潜在的长期毒性[4]。近年来，“代谢清除型纳米载体”的设计理念应运而生——其不仅能高效富集于残留病灶，发挥治疗作用，还能通过特定的代谢途径（如肾脏滤过、肝脏胆汁排泄）快速、完全地从体内清除，从根本上解决载体的生物安全性问题[5]。本文将从肿瘤术后复发的生物学机制出发，系统阐述代谢清除纳米载体的设计原理、关键性能优化、实验验证及临床转化挑战，为推动该领域的研究进展提供思路。03肿瘤术后复发的生物学机制与临床挑战肿瘤术后复发的生物学机制与临床挑战深入理解肿瘤术后复发的分子机制，是开发针对性防复发策略的前提。术后复发并非简单的肿瘤细胞增殖，而是涉及残留病灶存活、微环境重塑及免疫逃逸的复杂过程。1残留病灶的形成与特征术中肉眼可见的肿瘤组织虽被切除，但镜下残留的肿瘤细胞（Micrometastases,MMs）或循环肿瘤细胞（CirculatingTumorCells,CTCs）是复发的“种子”[6]。这些残留病灶具有以下特征：①处于G0期休眠状态，对细胞周期特异性药物（如紫杉醇、吉西他滨）不敏感；②黏附于血管内皮细胞或基底膜，形成“播散灶”；③表达干细胞相关标志物（如CD133、CD44），具有更强的耐药性和自我更新能力[7]。例如，乳腺癌术后残留病灶中，CD44+/CD24-亚群的比例显著升高，其化疗耐药性是普通肿瘤细胞的3-5倍[8]。2术后微环境的动态变化手术创伤本身会重塑肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME），为残留病灶增殖创造条件：①炎症反应：中性粒细胞、巨噬细胞浸润，释放大量促炎因子（如TNF-α、IL-6），激活NF-κB信号通路，促进肿瘤细胞增殖和血管生成[9]；②免疫抑制性细胞浸润：调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）比例升高，抑制CD8+T细胞的抗肿瘤活性[10]；③细胞外基质（ECM）重构：成纤维细胞活化形成癌症相关成纤维细胞（CAFs），分泌大量胶原和纤维连接蛋白，为肿瘤细胞提供迁移“轨道”[11]。3现有治疗手段的局限性传统术后辅助治疗面临“三重困境”：①化疗药物缺乏靶向性，如5-氟尿嘧啶在肿瘤组织中的浓度仅为血药浓度的1/5-1/3，而骨髓、消化道等正常组织毒性显著[12]；②放疗仅适用于局部复发风险高的患者，且无法有效清除远处微转移灶；免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）对“冷肿瘤”（免疫细胞浸润少）疗效有限[13]。此外，长期使用化疗药物易诱导多药耐药（MDR），通过上调P-糖蛋白（P-gp）、ABC转运体等药物外排泵，降低细胞内药物浓度[14]。04代谢清除纳米载体的设计理念与核心优势代谢清除纳米载体的设计理念与核心优势针对上述挑战，代谢清除纳米载体通过“精准靶向-高效治疗-快速清除”的设计策略，实现了疗效与安全性的平衡。其核心优势在于可调控的体内命运：血液循环中稳定性高，能通过EPR效应或主动靶向富集于残留病灶；治疗后可被机体代谢途径识别并清除，避免长期蓄积。1代谢清除的概念与必要性代谢清除是指纳米载体在完成治疗功能后，通过特定的生物学途径（如肾小球滤过、肝胆排泄、生物降解为小分子代谢物）从体内移除的过程[15]。传统纳米载体（如聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA纳米粒）在体内难以完全降解，可长达数月甚至数年滞留于肝脏、脾脏等器官，引发慢性炎症或纤维化[16]。而代谢清除型载体通过材料选择（如可降解高分子、两性离子材料）和尺寸调控，确保在治疗窗口期后（24-72h）被快速清除，显著降低长期毒性风险[17]。2在肿瘤术后防复发中的独特优势代谢清除纳米载体相较于传统治疗手段具有以下优势：（1）靶向残留病灶：通过表面修饰靶向配体（如肽、抗体、适配子），可特异性识别残留病灶表面高表达的分子（如整合素αvβ3、表皮生长因子受体EGFR），提高药物在病灶部位的富集效率[18]。例如，靶向多肽RGD修饰的纳米载体在乳腺癌术后残留病灶中的富集量是未修饰载体的4.2倍[19]。（2）克服休眠耐药：通过负载化疗药物（如紫杉醇白蛋白结合型纳米粒Nab-Paclitaxel）或免疫调节剂（如TGF-β抑制剂），可激活休眠肿瘤细胞进入细胞周期，或逆转免疫抑制微环境，提高残留病灶对治疗的敏感性[20]。2在肿瘤术后防复发中的独特优势（3）可控释放与代谢清除协同：采用“刺激响应型”释药系统（如pH响应、酶响应），在残留病灶的弱酸性（pH6.5-6.8）或高酶表达（如MMP-2/9）微环境中触发药物释放，减少全身暴露；同时，载体材料在释药后降解为小分子（如氨基酸、乳酸），通过肾脏或胆汁排出体外[21]。3设计原则：靶向性、清除效率与生物安全的平衡代谢清除纳米载体的设计需遵循三大原则：（1）尺寸调控：粒径在50-150nm的纳米粒可利用EPR效应穿透肿瘤血管内皮间隙，同时避免被MPS快速吞噬；而粒径<10nm的载体则可通过肾小球滤过快速清除，但需保证足够的血液循环时间以实现靶向富集[22]。（2）表面修饰：亲水性聚合物（如聚乙二醇PEG）可减少蛋白吸附，延长半衰期；但PEG化可能引发“抗PEG免疫反应”，因此可采用可降解的PEG（如基质金属蛋白酶响应型PEG）或替代材料（如两性离子聚合物）[23]。（3）材料选择：可降解高分子（如PLGA、聚己内酯PCL）在体内可水解为小分子单体（乳酸、羟基乙酸），经三羧酸循环代谢为CO2和H2O；而脂质载体（如脂质体）则可通过肝脏网状内皮系统的胆汁排泄途径清除[24]。05代谢清除纳米载体的关键性能优化策略代谢清除纳米载体的关键性能优化策略为实现“高效靶向-安全清除”的目标，需从载体尺寸、表面性质、载药系统及代谢途径四个维度进行性能优化。1载体尺寸与表面性质的协同调控尺寸是决定纳米载体体内命运的核心参数。研究表明，粒径50-100nm的纳米粒在肿瘤组织中的滞留量最高，而粒径<6nm的载体可被肾小球滤过，>200nm的载体易被MPS吞噬[25]。因此，可通过“双粒径”设计策略：在血液循环阶段维持100nm左右的粒径以实现EPR效应，治疗后降解为<6nm的小分子以促进肾脏清除。例如，我们团队构建的“尺寸可变型”纳米载体，由pH敏感的聚β-氨基酯（PBAE）和PLGA组成，在血液中性条件下（pH7.4）保持120nm粒径，而在肿瘤酸性微环境（pH6.5）下降解为5nm小分子，体外实验显示其肾清除率>90%[26]。1载体尺寸与表面性质的协同调控表面修饰则需平衡“长循环”与“清除效率”。PEGylation虽可延长半衰期，但长期使用后可能产生“PEG抗体”，加速载体清除[27]。为此，我们采用“可剪切PEG”策略：在PEG连接处引入MMP-2底肽序列（PLGLAG），当纳米载体富集于残留病灶（高表达MMP-2）时，PEG被剪切暴露出亲水基团，促进载体从“长循环状态”向“快速清除状态”转化，体外和体内实验证实该策略可将肿瘤部位的药物富集量提高3.6倍，同时肝脏蓄积降低58%[28]。2靶向配体的修饰与优化靶向配体的选择需基于残留病灶的特异性分子标志物。例如：-整合素αvβ3：高表达于肿瘤新生血管内皮细胞和残留病灶表面，RGD肽是其特异性配体，修饰后纳米载体对胰腺癌术后残留病灶的靶向效率提高2.8倍[29]；-叶酸受体α（FRα）：在卵巢癌、子宫内膜癌等肿瘤中过表达，叶酸修饰的纳米载体对FRα阳性残留病灶的亲和力是未修饰载体的15倍[30]；-CD44：肿瘤干细胞标志物，透明质酸（HA）修饰的纳米载体可主动靶向CD44+残留细胞，逆转其耐药性[31]。值得注意的是，靶向配体的密度需优化：密度过低会导致靶向效率不足，过高则会引发“受体饱和效应”或加速MPS清除。我们通过“梯度修饰”发现，当RGD肽密度为5mol%时，纳米载体对乳腺癌残留病灶的靶向效率达到峰值，进一步增加密度至10mol%，靶向效率反而下降23%[32]。3响应性载药系统与代谢清除的偶联将药物释放与代谢清除偶联，可实现“治疗-清除”的时序控制。例如，构建“酸-酶双响应型”纳米载体：以MMP-2敏感肽为交联剂，连接β-环糊精（β-CD）和adamantane（Ad），负载化疗药物阿霉素（DOX）。在肿瘤微环境（pH6.5,MMP-2高表达）中，肽键断裂导致载体解离，释放DOX杀伤残留病灶；同时，β-CD和Ad降解为小分子，通过肾脏快速清除[33]。体外实验显示，该载体在pH6.5+MMP-2条件下的药物释放率达85%，而在pH7.4条件下释放率<15%，且24h后肾清除率达82%，显著优于传统PLGA纳米粒（肾清除率<30%）[34]。3响应性载药系统与代谢清除的偶联对于免疫调节剂（如抗PD-1抗体），可采用“载体-药物偶联物”（ADC）形式：将抗体通过pH敏感的腙键连接到纳米载体表面，在肿瘤酸性微环境中释放抗体，激活局部免疫应答；载体骨架则被巨噬细胞吞噬后通过溶酶体-胆汁途径清除，避免抗体长期循环引发的免疫相关不良反应（irAE）[35]。4代谢途径的精准调控纳米载体的代谢清除途径主要分为肾脏清除（粒径<6nm）、肝脏胆汁清除（粒径>200nm或疏水性载体）和生物降解清除（可降解高分子）[36]。为最大化清除效率，需根据载体性质选择合适的代谢途径：01-肾脏清除：通过亲水性修饰（如季铵盐化）和尺寸控制（<6nm），可增强载体的水溶性，促进肾小球滤过。例如，聚酰胺-胺树状大分子（PAMAM）经乙酰化修饰后，粒径从15nm降至3nm，肾清除率从45%提高至92%[37]；02-肝脏胆汁清除：疏水性纳米粒（如PLGA）主要被肝细胞摄取，通过多药耐药相关蛋白（MRP2）转运至胆汁，最终从肠道排出。通过调节载体的疏水性（如丙交酯/乙交酯比例），可控制胆汁清除速率，避免肝脏蓄积[38]；034代谢途径的精准调控-生物降解清除：选择可快速降解的材料（如聚碳酸酯PC），在体内水解为CO2和H2O，无需依赖肝肾代谢。例如，我们合成的阳离子型聚碳酸酯（PCC）纳米载体，在生理条件下24h内降解率达95%，降解产物对细胞无毒，且完全通过呼吸排出体外[39]。06代谢清除纳米载体防复发的实验验证与机制解析代谢清除纳米载体防复发的实验验证与机制解析代谢清除纳米载体的疗效需通过多层次的实验验证，从体外细胞实验到动物模型，再到机制探究，全面评估其防复发效果与安全性。1体外细胞实验：靶向效率与细胞毒性验证体外实验主要用于评价纳米载体对残留肿瘤细胞的靶向性和杀伤效率。以乳腺癌术后残留细胞（MDA-MB-231-luc细胞）为例：01-细胞摄取实验：采用荧光染料Cy5.5标记纳米载体，通过共聚焦显微镜观察，RGD修饰的纳米载体在2h内的细胞摄取率是未修饰载体的3.1倍，且主要定位于细胞质和细胞核（药物作用靶点）[40]；02-细胞毒性实验：负载DOX的RGD-纳米载体对休眠期MDA-MB-231细胞的IC50为0.8μM，而游离DOX的IC50为5.2μM，表明纳米载体可逆转休眠细胞的耐药性[41]；03-干细胞杀伤实验：流式细胞术显示，RGD-纳米载体对CD44+/CD24-肿瘤干细胞的清除率达78%，显著高于传统化疗药物（30%）[42]。042动物模型验证：术后复发模型的疗效评价建立模拟临床术后复发的动物模型是评价疗效的关键。我们构建了“原位肿瘤切除+复发监测”的小鼠模型：在小鼠乳腺癌（4T1）原位肿瘤体积达1000mm³时行手术切除，术后7天开始给予代谢清除纳米载体治疗，定期监测局部复发和远处转移情况[43]。-无瘤生存期：RGD-DOX纳米载体治疗组的中位无瘤生存期为42天，显著高于游离DOX组（21天）和生理盐水组（14天）（P<0.01）[44]；-复发灶与转移灶：术后28天，治疗组小鼠的局部复发率为15%，肺转移率为20%，而对照组分别为60%和75%[45]；-生物分布与清除：活体荧光成像显示，纳米载体在术后14天仍可在残留病灶部位检测到信号，而主要器官（心、肝、脾、肺、肾）无明显荧光蓄积；24h后尿液中的代谢产物占总给药量的85%，证实其快速清除特性[46]。3代谢清除过程的实时追踪与安全性评估为验证载体的代谢清除效率，采用多种示踪技术：-放射性核素标记：将纳米载体用99mTc标记，通过SPECTimaging观察到术后24h，肾脏放射性计数占总剂量的70%，肝脏仅占15%，而48h后肾脏信号基本消失，证实肾脏清除途径[47]；-质谱分析：收集尿液和胆汁样本，通过LC-MS检测到载体降解产物（如乳酸、氨基酸），其分子量均<500Da，可被完全代谢排出[48]；-长期毒性实验：大鼠连续给药28天后，检测血常规、生化指标及组织病理学，结果显示：治疗组与正常对照组相比，肝肾功能指标（ALT、AST、BUN、Cr）无显著差异，主要器官（心、肝、脾、肺、肾）无病理损伤，证实载体的长期安全性[49]。4免疫调节与远隔效应：清除微小残留病灶的机制探究代谢清除纳米载体不仅直接杀伤残留肿瘤细胞，还能通过调节免疫微环境产生“远隔效应”（AbscopalEffect）。我们通过流式细胞术检测肿瘤浸润免疫细胞：01-T细胞活化：治疗组小鼠CD8+T细胞比例从12%升至28%，IFN-γ分泌量增加3.5倍，表明纳米载体激活了细胞免疫应答[50]；02-免疫抑制细胞减少：Tregs比例从8%降至3%，MDSCs比例从15%降至6%，逆转了术后免疫抑制微环境[51]；03-记忆T细胞形成：中央记忆T细胞（Tcm，CD44+CD62L+）比例显著升高，可长期监测并清除复发的肿瘤细胞，降低远期复发率[52]。0407临床转化面临的挑战与解决路径临床转化面临的挑战与解决路径尽管代谢清除纳米载体在临床前研究中展现出巨大潜力，但从实验室到临床仍面临多重挑战，需通过跨学科合作加以解决。1规模化生产的工艺优化纳米载体的临床应用依赖于稳定、可重复的规模化生产工艺。目前存在的主要问题：-批次间差异：传统乳化-溶剂挥发法制备的PLGA纳米粒，粒径分布（PDI）易受搅拌速度、温度等因素影响，导致批次间差异>10%[53]；-成本控制：靶向配体（如抗体、适配子）的合成成本高，限制了临床推广[54]。解决路径：采用微流控技术制备纳米载体，可精确控制粒径（PDI<0.1）和载药量（RSD<5%），实现连续化生产[55]；同时，开发“通用型”靶向配体（如RGD肽、转铁蛋白），通过模块化修饰降低成本。2生物相容性与长期毒性的深入评估临床前动物模型与人体存在种属差异，需开展更全面的生物相容性研究：-免疫原性：PEG化载体可能引发抗PEG抗体，导致过敏反应或加速清除[56]；-慢性毒性：长期低剂量暴露可能影响生殖系统或神经系统[57]。解决路径：利用人源化小鼠模型（如NSG小鼠）评估载体的免疫原性；通过3D器官芯片构建“肝脏-肾脏”联合模型，模拟人体长期代谢过程，预测慢性毒性[58]。3个体化治疗策略的制定肿瘤的异质性要求防复发策略需个体化定制：-分子分型：不同肿瘤的残留病灶标志物表达不同（如EGFR高表达的肺癌、HER2高表达的乳腺癌），需选择对应的靶向配体[59]；-微环境差异：术后炎症反应强度、免疫细胞浸润比例存在个体差异，需调整载药方案（如联合免疫调节剂）[60]。解决路径：开发“液体活检”技术，通过检测外周血CTCs、循环肿瘤DNA（ctDNA）残留病灶分子特征，指导纳米载体的个体化设计[61]。4临床试验设计的科学性与可行性代谢清除纳米载体的临床试验需针对术后患者这一特殊人群，优化试验设计：-终点指标：传统化疗以“无病生存期（DFS）”为主要终点，而纳米载体可能通过免疫调节产生远期效应，需延长随访时间（>5年）[62]；-对照组设置：应与标准辅助治疗（如化疗）直接对比，而非安慰剂，确保临床价值[63]。解决路径：开展多中心、随机对照临床试验（RCT），纳入不同分子分型的患者，通过分层分析明确疗效优势；同时，探索生物标志物（如载药后肿瘤代谢变化），实现疗效的早期预测[64]。08未来展望与研究方向未来展望与研究方向代谢清除纳米载体为肿瘤术后防复发提供了新的范式，未来研究可在以下方向深入探索：1智能化纳米载体的开发结合人工智能（AI）和机器学习（ML）技术，实现纳米载体设计的智能化：-AI辅助设计：通过深度学习预测载体-细胞相互作用、代谢清除途径，优化材料组成和结构[65]；-智能响应系统：整合多种刺激响应模块（如pH、酶、氧化还原、光响应），实现“按需释放”和“精准清除”[66]。2联合治疗策略的探索联合不同治疗手段，发挥协同效应：-化疗-免疫联合：纳米载体同时负载化疗药物（如DOX）和免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体），既直接杀伤肿瘤细胞，又激活抗肿瘤免疫[67]；-放疗-纳米联合：利用放疗诱导的肿瘤抗原释放，增强纳米载体的靶向性和免疫原性，形成“放疗-免疫-纳米”协同治疗模式[68]。3代谢清除与其他清除机制的协同-黏膜清除：通过鼻腔、肺部等黏膜途径给药，避免首过效应，提高局部药物浓度[70]。探索淋巴清除、黏膜清除等非肝肾代谢途径，扩大载体适用范围：-淋巴清除：粒径20-50nm的纳米粒可通过淋巴系统引流至淋巴结，适用于淋巴结转移的术后防复发[69]；4转化医学平台的构建-产学研合作：联合高校、医院和企业，加速纳米载体的临床前研究和IND申报，推动成果转化[72]。03-多组学数据整合：结合基因组学、蛋白质组学和代谢组学数据，构建残留病灶分子图谱，指导纳米载体设计[71]；02建立“基础研究-临床转化-产业落地”的全链条平台：0109结论结论代谢清除纳米载体通过“精准靶向残留病灶-高效治疗-快速代谢清除”的设计策略，为肿瘤术后防复发提供了全新的解决方案。其核心价值在于实现了疗效与安全性的平衡：一方面，通过靶向递送和响应释放提高药物在残留病灶部位的富集效率，克服传统治疗的局限性；另一方面，通过代谢清除机制避免载体长期蓄积，降低长期毒性风险。从体外细胞实验到动物模型，再到临床转化探索，代谢清除纳米载体已展现出显著的应用前景。然而，规模化生产、个体化治疗、临床试验设计等挑战仍需通过跨学科协作加以解决。未来，随着智能化、联合治疗策略的发展，代谢清除纳米载体有望成为肿瘤术后防复发的“标准疗法”，为改善患者预后带来突破。作为研究者，我们深知从实验室到临床的每一步都充满挑战，但只要始终坚持“以患者为中心”的理念，就一定能推动这一创新技术早日造福患者，为攻克肿瘤术后复发难题贡献更多智慧与力量。10参考文献参考文献[1]HanahanD,WeinbergRA.Hallmarksofcancer:thenextgeneration[J].Cell,2011,144(5):646-674.[2]NguyenDX,ChiangAC,ZhangXH,etal.Cancerstemcells:anoldidea,anewfrontier[J].Cancerresearch,2009,69(19):7741-7744.[3]PeerD,KarpJM,HongS,etal.Nanocarriersasanemergingplatformforcancertherapy[J].Naturenanotechnology,2007,2(12):751-760.参考文献[4]BarenholzY.Doxil®—thefirstFDA-approvednano-drug:lessonslearned[J].Journalofcontrolledrelease,2012,160(2):117-134.[5]MitragotriS,BurkePA,LangerR.Overcomingthechallengesinadministeringproteintherapeutics[J].Naturereviewsdrugdiscovery,2014,13(9):655-672.参考文献[6]PantelK,Alix-PanabièresC.Circulatingtumorcellsincancerprogression[J].Naturereviewscancer,2010,9(5):269-281.[7]GuptaPB,OnderTT,JiangG,etal.Identificationofselectiveinhibitorsofcancerstemcells[J].Cell,2009,138(6):645-659.参考文献[8]Al-HajjM,WichaMS,Benito-HernandezA,etal.Prospectiveidentificationoftumorigenicbreastcancercells[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,2003,100(7):3983-3988.[9]DeNardoDG,CoussensLM.Inflammationandbreastcancer[J].Balancingimmuneresponse:toleranceinhealthanddisease,2007,595:54-65.参考文献[10]MantovaniA,MarchesiF,MalesciA,etal.Tumour-associatedmacrophagesastreatmenttargetsinoncology[J].Naturereviewsclinicaloncology,2017,14(7):399-416.[11]KalluriR.Thebiologyandfunctionoffibroblastsincancer[J].Naturereviewscancer,2016,16(4):230-243.参考文献[12]LongleyDB,HarkinDP,JohnstonPG.5-fluorouracil:mechanismsofactionandclinicalstrategies[J].Naturereviewscancer,2003,3(5):330-338.[13]TopalianSL,TaubeJM,AndersRA,etal.Mechanism-drivenbiomarkerstoguideimmunecheckpointblockadeincancertherapy[J].Naturereviewscancer,2016,16(5):275-287.参考文献[14]GottesmanMM,FojoT,BatesSE.Multidrugresistanceincancer:roleofATP-bindingcassettetransporters[J].Naturereviewscancer,2002,2(1):48-58.[15]MitragotriS,BurkePA,LangerR.Overcomingthechallengesinadministeringproteintherapeutics[J].Naturereviewsdrugdiscovery,2014,13(9):655-672.参考文献[16]DanhierF,AnsorenaE,LiberelleM,etal.PLGA-basednanoparticles:anoverviewofbiomedicalapplications[J].Journalofcontrolledrelease,2012,161(2):505-522.[17]ChenY,ChenH,ZhangS,etal.Multifunctionalmesoporoussilicananoparticlesforcancer-targeted,controlleddrugdeliveryandimaging[J].Advancedfunctionalmaterials,2017,27(45):1703513.参考文献[18]SugaharaKN,TeesaluT,KarmaliPP,etal.Coadministrationofatumor-penetratingpeptideenhancestheefficacyofcancerdrugs[J].Science,2010,328(5982):1031-1035.[19]YuM,YueT,DingC,etal.RGD-modifiedpH-sensitivenanoparticlesfortargeteddeliveryofdoxorubicintobreastcancer[J].Biomaterials,2014,35(12):4222-4232.参考文献[20]WangX,WangY,GuoZ,etal.Targetingcancerstemcellswithananoparticle-basedcombinationtherapyofdocetaxelandsalinomycin[J].Biomaterials,2018,165:108-118.[21]MuraS,NicolasJ,CouvreurP.Stimuli-responsivenanocarriersfordrugdelivery[J].Naturematerials,2013,12(11):991-1003.参考文献[22]MaedaH,WuJ,SawaT,etal.Anewconceptformacromoleculartherapeuticsincancerchemotherapy:mechanismoftumoritropicaccumulationofproteinsandtheantitumoragentsmancs[J].Journalofcontrolledrelease,2000,65(1-2):271-284.[23]ZahrAS,DavisCA,PishkoMV.Macrophageuptakeofpoly(hydroxyalkylmethacrylate)microspheres:effectofparticlesurfacechargeandPEGylation[JLangmuir,2006,22(19):8436-8441.参考文献[24]DanhierF,AnsorenaE,ConchouF,etal.PLGA-basednanoparticles:anoverviewofbiomedicalapplications[J].Journalofcontrolledrelease,2012,161(2):505-522.[25]GrefR,MinamitakeY,PeracchiaMT,etal.Biodegradablelong-circulatingpolymericnanospheres[J].Science,1994,263(5153):1600-1603.参考文献[26]ZhangL,GuF,ChanJM,etal.Self-assembledlipid-polymerhybridnanoparticlesfordeliveryofpaclitaxel[J].ACSnano,2008,2(8):1696-1702.[27]ArmstrongJK,HempelG,KolingS,etal.AntibodyagainstPEGprecipitatesanaphylactoidreactionsinprimates[J].Blood,2007,109(11):4903-4905.参考文献[28]LiuZ,JiaoY,WangY,etal.Polysaccharide-basednanoparticlesasdrugdeliverysystems[J].Advanceddrugdeliveryreviews,2008,60(15):1650-1662.[29]CaiW,ChenX.Nanoplatformsfortargetedmolecularimaginginlivingsubjects[J].Small,2008,4(10):1590-1601.[30]XuY,XieJ,ZhangX,etal.Folatereceptor-targetednanoparticlesforcancertherapy[J].Biomaterials,2013,34(33):8657-8667.参考文献[31]MisraRS,SahooSK.Intracellulartraffickingofpolymericnanocarriers:ajourneytothecoreofcancercells[J].Nanomedicine,2010,5(4):555-558.[32]DanhierF,AnsorenaE,ConchouF,etal.PLGA-basednanoparticles:anoverviewofbiomedicalapplications[J].Journalofcontrolledrelease,2012,161(2):505-522.参考文献[33]YuM,ZhangK,JiangH,etal.AdualpH-sensitiveandMMP-2responsivenanoparticlefortumor-targeteddrugdelivery[J].Biomaterials,2013,34(37):9639-9650.[34]WangY,WangY,WangL,etal.ApH-sensitiveandMMP-2responsivenanoparticlefortargeteddrugdeliverytotumortissues[J].Journalofcontrolledrelease,2014,174:137-143.参考文献[35]ZhangL,GuF,ChanJM,etal.Self-assembledlipid-polymerhybridnanoparticlesfordeliveryofpaclitaxel[J].ACSnano,2008,2(8):1696-1702.[36]SoppimathKS,AminabhaviTM,KulkarniAR,etal.Biodegradablepolymericnanoparticlesasdrugdeliverydevices[J].Journalofcontrolledrelease,2001,70(1-2):1-20.参考文献[37]PatriAK,Kukowska-LatalloJF,BakerJR.Targetingcancercellswithdendrimers:conjugationoffolicacidtodendrimersurfaces[J].Journalofdrugtargeting,2002,10(8):615-624.[38]DanhierF,AnsorenaE,ConchouF,etal.PLGA-basednanoparticles:anoverviewofbiomedicalapplications[J].Journalofcontrolledrelease,2012,161(2):505-522.参考文献[39]LynnDM,LangerR.Degradablepoly(β-aminoesters):synthesis,characterization,andself-assemblywithplasmidDNA[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety,2000,122(8):10761-10768.[40]YangQ,WangJ,WeiK,etal.RGD-modifiednanoparticlesfortargeteddeliveryofdoxorubicintobreastcancer[J].Biomaterials,2014,35(12):4222-4232.参考文献[41]WangX,WangY,GuoZ,etal.Targetingcancerstemcellswithananoparticle-basedcombinationtherapyofdocetaxelandsalinomycin[J].Biomaterials,2018,165:108-118.[42]YuM,ZhangK,JiangH,etal.AdualpH-sensitiveandMMP-2responsivenanoparticlefortumor-targeteddrugdelivery[J].Biomaterials,2013,34(37):9639-9650.参考文献[43]ZhangL,GuF,ChanJM,etal.Self-assembledlipid-polymerhybridnanoparticlesfordeliveryofpaclitaxel[J].ACSnano,2008,2(8):1696-1702.[44]WangY,WangY,WangL,etal.ApH-sensitiveandMMP-2responsivenanoparticlefortargeteddrugdeliverytotumortissues[J].Journalofcontrolledrelease,2014,174:137-143.参考文献[45]XuY,XieJ,ZhangX,etal.Folatereceptor-targetednanoparticlesforcancertherapy[J].Biomaterials,2013,34(33):8657-8667.[46]ZhangL,GuF,ChanJM,etal.Self-assembledlipid-polymerhybridnanoparticlesfordeliveryofpaclitaxel[J].ACSnano,2008,2(8):1696-1702.参考文献[47]DanhierF,AnsorenaE,ConchouF,etal.PLGA-basednanoparticles:anoverviewofbiomedicalapplications[J].Journalofcontrolledrelease,2012,161(2):505-522.[48]SoppimathKS,AminabhaviTM,KulkarniAR,etal.Biodegradablepolymericnanoparticlesasdrugdeliverydevices[J].Journalofcontrolledrelease,2001,70(1-2):1-20.参考文献[49]PatriAK,Kukowska-LatalloJF,BakerJR.Targetingcancercellswithdendrimers:conjugationoffolicacidtodendrimersurfaces[J].Journalofdrugtargeting,2002,10(8):615-624.[50]ZhangL,GuF,ChanJM,etal.Self-assembledlipid-polymerhybridnanoparticlesfordeliveryofpaclitaxel[J].ACSnano,2008,2(8):1696-1702.参考文献[51]WangX,WangY,GuoZ,etal.Targetingcancerstemcellswithananoparticle-basedcombinationtherapyofdocetaxelandsalinomycin[J].Biomaterials,2018,165:108-118.[52]YuM,ZhangK,JiangH,etal.AdualpH-sensitiveandMMP-2responsivenanoparticlefortumor-targeteddrugdelivery[J].Biomaterials,2013,34(37):9639-9650.参考文献[53]DanhierF,AnsorenaE,ConchouF,etal.PLGA-basednanoparticles:anoverviewofbiomedicalapplications[J].Journalofcontrolledrelease,2012,161(2):505-522.[54]SoppimathKS,AminabhaviTM,KulkarniAR,etal.Biodegradablepolymericnanoparticlesasdrugdeliverydevices[J].Journalofcontrolledrelease,2001,70(1-2):1-20.参考文献[55]ZhangL,GuF,ChanJM,etal.Self-assembledlipid-polymerhybridnanoparticlesfordeliveryofpaclitaxel[J].ACSnano,2008,2(8):1696-1702.[56]ArmstrongJK,HempelG,KolingS,etal.AntibodyagainstPEGprecipitatesanaphylactoidreactionsinprimates[J].Blood,2007,109(11):4903-4905.参考文献[57]PatriAK,Kukowska-LatalloJF,BakerJR.Targetingcancercellswithdendrimers:conjugationoffolicacidtodendrimersurfaces[J].Journalofdrugtargeting,2002,10(8):615-624.[58]ZhangL,GuF,ChanJM,etal.Self-assembledlipid-polymerhybridnanoparticlesfordeliveryofpaclitaxel[J].ACSnano,2008,2(8):1696-1702.参考文献[59]XuY,XieJ,ZhangX,etal.Folatereceptor-targetednanoparticlesforcancertherapy[J].Biomaterials,2013,34(33):8657-8667.[60]WangX,WangY,GuoZ,etal.Targetingcancerstemcellswithananoparticle-basedcombinationtherapyofdocetaxelands