2023JSH实践指南：CLLSLL解读

2023JSH实践指南:CLL/SLL解读精准诊疗，优化治疗策略目录第一章第二章第三章疾病概述临床表现诊断标准目录第四章第五章第六章相关检查评估治疗指征治疗策略疾病概述1.定义与病理特点CLL/SLL是成熟B淋巴细胞的克隆性增殖疾病，具有特定的免疫表型特征（CD5+/CD23+），细胞形态类似正常小淋巴细胞，主要累积于外周血、骨髓及淋巴组织。克隆性B细胞增殖CLL和SLL具有相同的免疫表型（CD19+/CD20弱+/CD200+）和遗传学特征，但CLL以骨髓和外周血受累为主，SLL则以淋巴结和淋巴组织浸润为突出表现。病理学共性约5-10%患者可能转化为侵袭性大B细胞淋巴瘤（Richter转化），表现为淋巴结迅速增大、LDH升高及全身症状恶化，预后极差。Richter转化风险年龄与性别分布中位发病年龄约70岁，男性发病率显著高于女性（男女比约1.9:1），亚洲人群发病年龄较欧美早（中国中位年龄65岁）。地域差异欧美国家发病率最高（年发病率4.6/10万），占所有白血病的1/3，亚洲发病率较低但近年呈上升趋势。遗传倾向性一级亲属患病风险增加2-7倍，与ATM、TP53、NOTCH1等基因胚系突变相关。环境因素关联长期接触农药、苯等化学溶剂可能增加患病风险，但具体机制尚未明确。流行病学特征CLL诊断标准需满足外周血单克隆B淋巴细胞≥5×10⁹/L且持续3个月，骨髓浸润≥30%，典型免疫表型（CD5+/CD23+/CD200+）。SLL诊断要点表现为淋巴结/淋巴组织肿瘤浸润（无外周血淋巴细胞增多），骨髓浸润<30%，需通过淋巴结活检确诊。转化型疾病包括Richter转化（进展为DLBCL）和幼淋巴细胞转化（PLL），均表现为疾病侵袭性增强、传统治疗耐药。临床分类差异临床表现2.要点三无症状表现约25%患者无明显症状，仅在血常规检查时偶然发现淋巴细胞异常增多，部分患者仅表现为非特异性疲劳或体力下降。要点一要点二淋巴结肿大80%患者以无痛性淋巴结肿大为首发症状，常见于颈部、腋窝及腹股沟区域，肿大淋巴结质地中等、可活动，偶因压迫引起局部功能障碍。全身症状疾病进展期可出现体重减轻、反复感染（如肺炎、鼻窦炎）、夜间盗汗等B症状，与免疫缺陷及肿瘤负荷增加相关。要点三常见症状浅表淋巴结肿大最典型，纵隔和腹腔淋巴结也可受累，融合成团时可形成巨大包块；韦氏环肿胀可导致吞咽困难或睡眠呼吸暂停。淋巴组织浸润50%患者伴脾脏肿大，严重者可达盆腔，引发腹胀或脾梗死疼痛；肝脏肿大较少见，多伴轻度肝功能异常。器官肿大特异性皮损如白血病皮肤浸润（需病理确诊），非特异性表现包括副肿瘤综合征相关的天疱疮、血管性水肿。皮肤表现少数病例出现肺间质浸润（影像学呈粟粒样改变）、肾脏浸润（罕见肾功能衰竭）或中枢神经系统症状（头痛、脑膜炎）。结外侵犯体征特点感染风险低丙种球蛋白血症及T细胞功能缺陷导致细菌（如肺炎球菌）、病毒（带状疱疹）及真菌感染频发，是主要死亡原因之一。自身免疫现象可合并自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、免疫性血小板减少症（ITP），与异常B细胞产生自身抗体相关。疾病转化10%-15%患者进展为Richter综合征（转化为弥漫大B细胞淋巴瘤），表现为快速增长的肿块、LDH升高及全身症状恶化。并发症类型诊断标准3.CLL诊断要求外周血B淋巴细胞计数≥5×10⁹/L：持续至少3个月，并排除其他导致淋巴细胞增多的疾病（如病毒感染或药物反应）。免疫表型特征：通过流式细胞术确认CD5+、CD23+、CD200+的B细胞克隆，同时弱表达CD20、CD79b和表面免疫球蛋白（sIg）。骨髓浸润证据：骨髓活检显示淋巴细胞比例≥30%，或存在典型CLL的弥漫性浸润模式，需结合临床与实验室检查排除小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。SLL诊断要求淋巴结活检显示CLL样细胞形态，免疫组化符合CD5+、CD23+等典型CLL免疫表型。组织病理学依据存在淋巴结和/或脾脏肿大，但无骨髓浸润导致的血细胞减少，且外周血B淋巴细胞<5×10⁹/L。临床特征需通过CT或超声确认淋巴结肿大(长径≥1.5cm)，并排除其他淋巴瘤可能。影像学支持外周血幼淋细胞比例≥55%，细胞体积较大且核仁明显，免疫表型通常CD5阴性。幼淋巴细胞白血病(PLL)表现为多克隆性淋巴细胞增多，伴发热等感染症状，病程呈一过性。病毒感染相关淋巴细胞增多特征性毛发状胞质突起，免疫表型CD11c+、CD103+，骨髓常出现"干抽"现象。毛细胞白血病(HCL)虽可表达CD5但CD23阴性，遗传学检测存在t(11;14)染色体易位。套细胞淋巴瘤(MCL)鉴别诊断要点相关检查评估4.血常规+形态学检查：包括白细胞分类计数、红细胞/血红蛋白测定、血小板计数及形态观察，重点关注外周血单克隆B淋巴细胞是否≥5×109/L及涂抹细胞特征。需特别记录淋巴细胞中不典型/幼稚细胞比例（≤55%）。流式细胞术免疫分型：通过CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10-、FMC7-、CD43+等典型标记物确认CLL表型，同时检测κ/λ轻链限制性表达（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1）或sIg不表达（>25%B细胞）以证实克隆性。生化全套检测：涵盖总蛋白、白蛋白、肝肾功能（ALT/AST、LDH、ALP、肌酐）、电解质、血糖及尿酸，评估全身代谢状态及器官功能，LDH升高可能提示疾病进展或转化风险。必查项目清单对于不典型病例或伴血细胞减少者，需通过骨髓评估浸润程度及排除MDS、PRCA等并发症；典型CLL诊断可不依赖骨髓检查，但需明确贫血/血小板减少病因。骨髓穿刺/活检疑似SLL时需行淋巴结活检，通过组织学确认小淋巴细胞弥漫性增生及免疫组化（CD5/CD23共表达）以区别于其他淋巴瘤亚型。淋巴结病理检查包括TP53缺失/突变（17p-）、IGHV突变状态、复杂核型等预后标志物检测，指导治疗选择（如BTK抑制剂优先用于TP53异常患者）。分子遗传学检测乙肝表面抗原/核心抗体、丙肝抗体等检测，尤其计划接受免疫化疗或靶向治疗者，需预防病毒再激活导致的肝损伤。病毒血清学筛查特殊情况检查全身CT扫描评估淋巴结肿大范围（长径≥1.5cm需记录）及肝脾浸润情况，用于SLL分期（Lugano标准）及治疗反应评估，尤其适用于无外周血受累的单纯SLL患者。超声检查作为肝脾触诊异常的首选辅助手段，可量化脾脏厚度/长度及淋巴结结构，经济便捷且无辐射，适合随访监测。PET-CT应用对于疑似Richter转化（如LDH骤升、淋巴结快速增大）的患者，通过SUVmax值鉴别惰性CLL/SLL与侵袭性大B细胞淋巴瘤，指导活检定位。010203影像学应用治疗指征5.治疗适应症表现为血红蛋白水平持续下降（<10g/dL）或血小板计数减少（<100×10⁹/L），且排除其他非疾病因素影响。进行性骨髓衰竭淋巴结直径≥10cm或进行性增大伴压迫症状（如气道梗阻、上腔静脉综合征等）。巨块型淋巴结肿大包括6个月内体重下降＞10%、非感染性发热（＞38℃持续2周）、严重疲乏（ECOG评分≥2）或盗汗。疾病相关全身症状01020304无症状早期患者每3个月监测血常规（重点关注淋巴细胞绝对值、血红蛋白及血小板变化）、体格检查（淋巴结/肝脾触诊）影像学评估每年至少1次全身CT或超声检查（测量靶病灶最长径，脾脏厚度及肋下距离）淋巴细胞倍增时间计算两次检测间期淋巴细胞绝对值倍增所需时间，若<6个月提示疾病进展免疫球蛋白监测每6个月定量检测IgG水平（<4g/L时需预防感染干预）监测指征分子遗传学分层临床分期系统生物标志物TP53缺失/突变（17p-）、IGHV未突变状态、复杂核型（≥3异常）属高危组，需优先选择BTK抑制剂或BCL-2抑制剂Rai分期（Ⅲ/Ⅳ期）或Binet分期（C期）提示需积极干预CD38阳性（≥30%）、ZAP-70阳性（≥20%）与疾病快速进展相关风险评估分层治疗策略6.分子遗传学分层根据del(17p)/TP53突变状态进行风险分层，存在突变者需优先选择BTK抑制剂或BCL-2抑制剂等靶向治疗，避免传统化疗方案。Rai分期Ⅲ/Ⅳ期或BinetC期患者需立即治疗，而早期无症状患者可采取观察等待策略，定期监测血常规和淋巴结变化。老年或合并严重基础疾病患者推荐采用耐受性更好的新型靶向药物（如泽布替尼），年轻fit患者可考虑化学免疫治疗（如FCR方案）。临床分期分层年龄与合并症分层分层治疗原则01伊布替尼、泽布替尼等作为无del(17p)/TP53突变患者的首选，尤其适合高龄患者，需持续用药至疾病进展或不可耐受毒性。BTK抑制剂单药02维奈克拉联合奥妥珠单抗适用于del(17p)/TP53突变患者，治疗周期固定（通常12个月），需警惕肿瘤溶解综合征风险。BCL-2抑制剂联合方案03苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR方案）适用于年轻、体能状态好的患者，但需注意骨髓抑制和感染风险。化学免疫治疗04泽布替尼联合维奈克拉的有限疗程方案正在临床试验中展现优势，可能成为未来一线选择。新型联合靶向治疗一线治疗方案血细胞减少管理