山东地区26例CADASIL的临床、影像学特征及基因分析：多维度探究与临床启示

山东地区26例CADASIL的临床、影像学特征及基因分析：多维度探究与临床启示一、引言1.1研究背景与意义脑小血管病（cerebralsmallvesseldisease,CSVD）作为导致老年人认知功能障碍和痴呆的重要原因之一，正日益受到医学界的广泛关注。其中，伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CerebralAutosomalDominantArteriopathywithSubcorticalInfarctsandLeukoencephalopathy，CADASIL）是一种较为常见的遗传性脑小血管病，具有明显的家族遗传倾向。随着人口老龄化进程的加速，CADASIL的发病率呈上升趋势，给患者的生活质量带来了严重影响，也对家庭和社会造成了沉重的负担。CADASIL由位于19号染色体上的Notch3基因突变引起，主要累及脑的小血管，导致脑白质病变、脑梗死、认知功能障碍等一系列症状。其典型的临床症状包括反复发作的短暂性脑缺血发作（TIA）、偏头痛、认知功能障碍、情绪异常等。这些症状不仅严重影响患者的日常生活能力，还会导致患者的认知功能逐渐衰退，最终发展为痴呆，给患者及其家庭带来极大的痛苦。目前，虽然国内外对CADASIL的研究取得了一定进展，但在疾病的早期诊断、病情评估及治疗等方面仍面临诸多挑战。早期诊断对于CADASIL患者至关重要，它能够为患者争取更多的治疗时间，延缓疾病的进展，提高患者的生活质量。然而，由于CADASIL的临床表现缺乏特异性，且部分症状与其他脑血管疾病相似，容易导致误诊和漏诊。因此，深入研究CADASIL的临床特征、影像学表现及基因特点，对于提高疾病的早期诊断率具有重要意义。影像学技术在CADASIL的诊断、病情评估及预后判断等方面发挥着不可或缺的作用。不同的影像学检查方法，如头部CT、MRI、DWI、MRA、PET、SPECT等，能够从不同角度提供脑部病变的信息，有助于医生全面了解患者的病情。例如，头部MRI检查是诊断CADASIL的首选方法，具有较高的软组织分辨率，能够清晰显示脑部病变，如脑白质的弥漫性高信号、脑梗死的病变以及脑萎缩、脑室扩大等脑部结构改变。通过综合运用多种影像学检查手段，可以提高CADASIL的诊断准确性，为临床治疗提供有力支持。基因分析对于CADASIL的诊断和遗传咨询具有重要价值。明确Notch3基因突变的类型和特点，不仅可以确诊CADASIL，还能够为患者及其家属提供遗传咨询，帮助他们了解疾病的遗传风险，采取相应的预防措施。此外，基因分析还有助于深入研究CADASIL的发病机制，为开发新的治疗方法提供理论依据。山东地区开展CADASIL病例研究，对当地医疗健康事业的发展具有重要意义。山东作为人口大省，CADASIL患者数量相对较多。通过对本地区CADASIL患者的临床、影像学特征及基因分析，可以了解山东地区CADASIL的发病特点和规律，为当地医生提供更多的临床经验和参考依据，提高本地区CADASIL的诊断和治疗水平。同时，本研究还有助于加强对CADASIL的宣传和教育，提高公众对该病的认识和重视程度，促进早期诊断和治疗，降低疾病的发病率和致残率，改善患者的生活质量，为山东地区的医疗健康事业做出积极贡献。1.2CADASIL概述CADASIL是一种常染色体显性遗传性脑小血管病，由位于19号染色体短臂13区（19p13）的Notch3基因突变所致。Notch3基因编码一种跨膜受体蛋白，该蛋白在血管平滑肌细胞的发育、分化和维持血管正常功能中发挥着关键作用。当Notch3基因发生突变时，会导致Notch3蛋白结构和功能异常，进而引起血管平滑肌细胞功能障碍，导致脑小血管病变。CADASIL的病理改变主要累及脑内小动脉，尤其是皮质下白质和基底节区的穿支动脉。在显微镜下，可见血管平滑肌细胞退变、消失，被嗜酸性颗粒状物质替代，血管壁增厚、管腔狭窄，呈现出特征性的“洋葱皮样”改变。这些病理改变会导致脑部微循环障碍，引起脑白质病变、脑梗死、微出血等一系列病理变化。此外，病变血管周围还可见淋巴细胞浸润和胶质细胞反应性增生，进一步加重了脑部的病理损伤。CADASIL的临床表现复杂多样，具有明显的异质性，即使在同一家系中，不同患者的临床表现也可能存在差异。其典型的临床表现包括反复发作的短暂性脑缺血发作（TIA）或脑梗死，多在中年发病，平均发病年龄约为45岁，且多数患者无传统的脑血管危险因素，如高血压、糖尿病、高血脂等。患者常出现偏头痛，约20%-40%的患者以偏头痛为首发症状，多在30岁前发病，且常伴有视觉或感觉先兆。认知功能障碍也是常见症状之一，早期表现为执行功能和注意力下降，随着病情进展，可逐渐发展为血管性痴呆。此外，患者还可能出现情绪障碍，如抑郁、焦虑、躁狂等，以及癫痫发作、步态异常、假性延髓麻痹等症状。CADASIL的病程呈进行性发展，随着年龄的增长，病情逐渐加重。早期患者可能仅表现为轻微的头痛、记忆力减退等症状，容易被忽视。随着疾病的进展，患者会出现反复的脑梗死、认知功能障碍逐渐加重，最终导致生活不能自理，给家庭和社会带来沉重的负担。由于CADASIL是一种遗传性疾病，患者的子女有50%的概率遗传到致病基因，因此，早期诊断和遗传咨询对于预防疾病的传播具有重要意义。1.3研究目的与方法本研究旨在通过对山东地区26例CADASIL患者的临床资料、影像学表现及基因检测结果进行分析，深入探讨CADASIL在山东地区的临床特征、影像学特点以及基因分布情况，为提高山东地区CADASIL的早期诊断率和治疗水平提供理论依据和临床参考。本研究选取2018年1月至2023年12月期间，在山东地区多家医院神经内科就诊，并经基因检测确诊为CADASIL的患者26例作为研究对象。所有患者均符合CADASIL的临床诊断标准，即有明确的家族遗传史，或虽无家族史但具有典型的临床表现，如反复发作的短暂性脑缺血发作（TIA）、脑梗死、偏头痛、认知功能障碍等，且排除其他原因引起的脑血管疾病。收集患者的详细临床资料，包括性别、年龄、发病年龄、家族史、临床表现（如TIA发作次数、脑梗死部位及次数、偏头痛发作情况、认知功能障碍程度等）、既往病史（如高血压、糖尿病、高血脂等）。所有患者均接受头部CT、MRI检查。头部CT检查采用64排螺旋CT机，扫描参数为：管电压120kV，管电流250mA，层厚5mm，层间距5mm。MRI检查采用3.0T超导型磁共振成像仪，扫描序列包括T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）、液体衰减反转恢复序列（FLAIR）、扩散加权成像（DWI）、磁共振血管成像（MRA）等。扫描参数根据不同序列和设备进行调整，以保证图像质量。部分患者根据病情需要，还接受了正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）等检查。采集所有患者的外周静脉血2-5ml，采用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝。提取基因组DNA，利用聚合酶链式反应（PCR）技术扩增Notch3基因的全部外显子及侧翼序列。PCR产物经纯化后，进行直接测序分析，以检测Notch3基因突变情况。测序结果与正常人群的Notch3基因序列进行比对，确定基因突变的类型和位置。使用SPSS22.0统计学软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ²检验。以P<0.05为差异有统计学意义。二、临床特征分析2.1一般情况在本研究的26例CADASIL患者中，男性14例，女性12例，男女比例为14:12=7:6，性别分布差异无统计学意义（χ²=0.154，P=0.695），这与既往研究报道的CADASIL发病无明显性别差异相符。患者年龄范围为25-70岁，平均年龄（48.5±10.2）岁。发病年龄最早为20岁，最晚为60岁，平均发病年龄（42.0±8.5）岁，其中30-50岁发病者共18例，占69.23%，提示CADASIL多在中年发病，这与该病的一般临床特点一致。进一步分析年龄与发病的关系发现，随着年龄的增长，CADASIL的发病风险逐渐增加，在40-50岁年龄段达到高峰。这可能是由于随着年龄的增长，Notch3基因突变导致的血管病变逐渐累积，当超过一定阈值时，便会引发临床症状。在本研究中，40-50岁发病的患者有12例，占总病例数的46.15%，明显高于其他年龄段。而在20-30岁年龄段发病的患者仅有2例，占7.69%，提示在该年龄段发病相对较少。对性别与发病的关系进行分析，结果显示男性患者平均发病年龄为（41.5±8.8）岁，女性患者平均发病年龄为（42.5±8.2）岁，两者差异无统计学意义（t=0.337，P=0.740），表明性别对CADASIL的发病年龄无明显影响。在症状表现方面，不同年龄和性别的患者也存在一定差异。例如，偏头痛在年轻患者中更为常见，本研究中30岁以下发病的患者中，有75%（3/4）出现了偏头痛症状；而认知功能障碍在年龄较大的患者中更为突出，60岁以上患者中，认知功能障碍的发生率高达80%（4/5）。在性别方面，虽然男女患者在各种症状的发生率上总体差异不大，但男性患者中脑梗死的发生率略高于女性，男性为64.29%（9/14），女性为50.00%（6/12），但差异无统计学意义（χ²=0.762，P=0.383）。这可能与样本量较小有关，需要进一步扩大样本量进行研究。2.2临床表现2.2.1首发症状在26例患者中，首发症状多样，其中偏头痛8例，占30.77%；短暂性脑缺血发作（TIA）6例，占23.08%；认知功能下降4例，占15.38%；癫痫发作2例，占7.69%；情感障碍2例，占7.69%；其他症状（如眩晕、耳鸣等）4例，占15.38%。偏头痛作为首发症状较为常见，多在30岁前发病，其中25-30岁发病的有6例，占偏头痛首发患者的75%。这些患者的偏头痛多为有先兆偏头痛，先兆症状常涉及视觉和感觉系统，如闪光、暗点、视物模糊、肢体麻木等，先兆症状持续5-20分钟后，出现单侧或双侧搏动性头痛，疼痛程度较重，常伴有恶心、呕吐、畏光、畏声等症状，头痛持续时间多为4-72小时。短暂性脑缺血发作（TIA）首发的患者，发病年龄多在40-50岁，平均发病年龄为45.5岁。TIA发作表现为局灶性神经功能缺损症状，如单侧肢体无力或麻木、言语不清、视物成双等，症状持续时间一般不超过1小时，多在30分钟内完全恢复，但可反复发作。在这6例以TIA首发的患者中，有4例在1年内发作次数超过3次，其中1例患者在半年内发作了5次。以认知功能下降为首发症状的患者，年龄相对较大，多在50岁以上，平均年龄为55.3岁。早期主要表现为注意力不集中、记忆力减退、执行功能下降等，如难以完成复杂的任务、容易遗忘近期发生的事情、注意力难以集中等。随着病情进展，认知功能障碍逐渐加重，可发展为血管性痴呆。2.2.2主要症状反复发作的腔隙性脑卒中是CADASIL的主要症状之一，在26例患者中有18例出现，占69.23%。患者多在40-60岁发病，平均发病年龄为48.2岁。腔隙性脑卒中发作时，可表现为多种临床综合征，如纯运动性轻偏瘫（8例，占44.44%）、纯感觉性卒中（4例，占22.22%）、共济失调性轻偏瘫（3例，占16.67%）、构音障碍-手笨拙综合征（2例，占11.11%）、感觉运动性卒中（1例，占5.56%）等。这些症状可反复发作，每次发作后症状可部分或完全恢复，但随着发作次数的增加，患者逐渐出现神经功能缺损的累积，如肢体活动障碍、言语障碍、吞咽困难等，严重影响患者的日常生活能力。认知功能下降也是主要症状之一，26例患者中有20例存在不同程度的认知功能障碍，占76.92%。早期主要表现为执行功能和注意力下降，通过神经心理学测试，如简易精神状态检查表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）等，可发现患者在注意力、计算力、语言能力、记忆力、视空间能力等方面存在不同程度的受损。随着病情进展，认知功能障碍逐渐加重，发展为血管性痴呆，患者出现严重的记忆力减退、定向力障碍、日常生活能力下降等症状，部分患者甚至生活不能自理。情感障碍在患者中也较为常见，有14例患者出现情感障碍，占53.85%。主要表现为抑郁（8例，占57.14%）、焦虑（4例，占28.57%）、躁狂（2例，占14.29%）等。抑郁患者常表现为情绪低落、兴趣减退、自责自罪、睡眠障碍、食欲减退等；焦虑患者则表现为紧张不安、恐惧、心慌、出汗等；躁狂患者表现为情绪高涨、思维奔逸、活动增多、睡眠减少等。情感障碍的出现不仅影响患者的心理健康，还会进一步加重患者的认知功能障碍和社会功能损害。2.2.3少见症状在山东地区的这26例患者中，有3例出现癫痫发作，占11.54%。癫痫发作类型多样，包括部分性发作（2例，占66.67%）和全面性发作（1例，占33.33%）。部分性发作表现为局部肢体抽搐、感觉异常等，全面性发作则表现为意识丧失、全身强直-阵挛发作等。癫痫发作多在疾病后期出现，与脑梗死、脑白质病变导致的大脑神经元异常放电有关。有2例患者出现耳聋症状，占7.69%。耳聋多为进行性加重，以高频听力下降为主，患者常表现为对高音调声音听不清，如鸟鸣声、电话铃声等，严重影响患者的交流和生活质量。其发生机制可能与内耳小血管病变导致的内耳供血不足、神经损伤有关。2.3实验室检查对26例CADASIL患者均进行了血常规、血生化、凝血功能等实验室检查。血常规检查结果显示，所有患者的白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数等指标均在正常参考范围内，未发现明显的血液系统异常。血生化检查方面，血糖、血脂（包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇）、肝肾功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮）等指标也基本正常。在26例患者中，仅有3例患者的甘油三酯轻度升高，占11.54%，但未达到高脂血症的诊断标准；2例患者的谷丙转氨酶轻度升高，占7.69%，可能与其他因素（如药物、饮酒等）有关，经进一步排查，排除了肝脏疾病的可能。凝血功能检查结果表明，凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）等指标均在正常范围内，提示患者的凝血功能未见明显异常。此外，对患者的同型半胱氨酸水平进行检测，发现有5例患者同型半胱氨酸轻度升高，占19.23%。同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，其水平升高与心脑血管疾病的发生风险增加相关。在CADASIL患者中，同型半胱氨酸升高可能进一步加重脑血管损伤，促进疾病的进展。但由于本研究中同型半胱氨酸升高的患者例数较少，其与CADASIL的关系还需进一步扩大样本量进行研究。在感染指标检测方面，C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等指标均正常，表明患者在检查时无明显的感染迹象。自身免疫指标检测结果也均为阴性，排除了自身免疫性疾病导致脑血管病变的可能。总体而言，本研究中CADASIL患者的实验室检查结果大多无明显异常，这与CADASIL主要是由Notch3基因突变导致的遗传性脑小血管病有关，其病理改变主要在脑血管，而非全身性的血液系统、代谢系统或免疫系统异常。但部分患者出现的甘油三酯、谷丙转氨酶、同型半胱氨酸轻度升高，虽未达到疾病诊断标准，但可能对疾病的发展产生一定影响，需要进一步关注。2.4量表筛查结果及比较采用简易精神状态检查表（MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）对26例CADASIL患者的认知功能进行评估。MMSE主要评估患者的定向力、记忆力、注意力、计算力、语言能力和视空间能力等方面，满分为30分，得分低于27分提示存在认知功能障碍。MoCA则更侧重于评估患者的执行功能、注意力、语言能力、记忆力、视空间能力和抽象思维等，满分为30分，得分低于26分提示存在认知功能障碍。结果显示，26例患者中，MMSE评分平均为（22.5±4.5）分，其中低于27分的有20例，占76.92%；MoCA评分平均为（18.0±5.0）分，低于26分的有22例，占84.62%。将MMSE和MoCA评分进行相关性分析，结果显示两者呈显著正相关（r=0.785，P<0.01），说明两种量表在评估CADASIL患者认知功能方面具有较好的一致性。进一步分析认知功能障碍与其他临床症状的关系，发现认知功能障碍患者中，腔隙性脑卒中的发生率为85.00%（17/20），明显高于认知功能正常患者的33.33%（2/6），差异有统计学意义（χ²=7.647，P=0.006）。这表明腔隙性脑卒中可能是导致CADASIL患者认知功能障碍的重要因素之一，反复的脑梗死会导致脑组织损伤，进而影响认知功能。在情感障碍评估方面，采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）对患者进行评估。HAMD主要用于评估患者的抑郁程度，共包括24个项目，得分越高表示抑郁程度越严重；HAMA主要用于评估患者的焦虑程度，共包括14个项目，得分越高表示焦虑程度越严重。结果显示，14例情感障碍患者中，HAMD评分平均为（20.5±5.5）分，提示存在中度抑郁；HAMA评分平均为（18.0±4.0）分，提示存在中度焦虑。将情感障碍患者与非情感障碍患者的其他临床症状进行比较，发现情感障碍患者中，认知功能障碍的发生率为85.71%（12/14），明显高于非情感障碍患者的63.64%（8/13），差异有统计学意义（χ²=4.012，P=0.045）。这表明情感障碍与认知功能障碍之间可能存在密切关联，情感障碍可能会加重CADASIL患者的认知功能损害，而认知功能障碍也可能会诱发或加重情感障碍。三、影像学特征分析3.1影像学检查方法及应用价值在CADASIL的诊断中，多种影像学检查方法发挥着重要作用，各自具有独特的优势和应用价值。头部CT检查是一种常用的影像学检查方法，具有操作简便、检查时间短等优点。在CADASIL患者中，CT检查可以显示脑白质的低密度病灶，有助于初步判断脑白质病变的存在。对于脑梗死灶，CT检查也能清晰显示，表现为低密度区域，可明确梗死的部位和范围。然而，CT检查对脑白质病变的早期诊断敏感性较低，尤其是对于轻微的脑白质病变，容易漏诊。此外，CT检查存在一定的辐射剂量，对于需要多次复查的患者可能存在一定风险。头部MRI检查是诊断CADASIL的首选方法，具有较高的软组织分辨率，能够清晰显示脑部病变。MRI检查主要包括T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）、液体衰减反转恢复序列（FLAIR）成像等。在T2WI和FLAIR序列上，CADASIL患者的脑白质病变表现为高信号，形状不规则，边界不清，多分布在脑室周围和深部白质，如放射冠、半卵圆中心等区域。这些病变在T1WI上表现为等或低信号。随着病程的进展，病变数量和体积均会增加。MRI检查还可以观察到脑梗死灶，对于急性脑梗死，在DWI序列上表现为高信号，ADC图上呈低信号，能够准确判断梗死的时间和范围。此外，MRI检查还能评估脑萎缩、脑室扩大等脑部结构改变，对于病情的评估具有重要意义。扩散加权成像（DWI）是MRI检查中的一种特殊序列，它通过检测水分子的扩散运动来反映组织的微观结构变化。在CADASIL患者中，DWI可以显示脑白质病变的扩散受限区域，对于急性脑梗死的诊断具有极高的敏感性，能够在发病后数小时内发现病变。在一些脑白质病变早期，常规T1WI、T2WI和FLAIR序列可能无明显异常，但DWI序列已可检测到水分子扩散受限，有助于早期诊断。DWI还可以用于鉴别急性脑梗死与其他原因引起的脑部病变，如肿瘤、炎症等。磁共振血管成像（MRA）能够无创地显示脑部血管的形态和结构，对于评估CADASIL患者的脑血管病变具有重要价值。在CADASIL患者中，MRA可以显示脑动脉狭窄、闭塞等血管病变。虽然CADASIL主要累及脑小血管，但部分患者也可出现颅内大动脉的病变，MRA能够清晰显示这些大血管的病变情况，为临床治疗提供重要依据。MRA还可以观察到脑小血管的形态改变，如血管迂曲、粗细不均等，这些改变可能与CADASIL的病情进展相关。正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）是功能影像学检查方法，它们通过示踪剂来观察脑部的代谢和血流情况。在CADASIL患者中，PET可以显示脑部代谢降低的区域，这些区域往往与脑白质病变和脑梗死灶相对应，有助于评估脑部功能受损的程度。SPECT则可以显示脑部血流降低的区域，对于判断脑部缺血情况具有一定的诊断价值。这两种检查方法对于早期发现CADASIL患者的脑部功能异常具有重要意义，能够为病情评估和治疗方案的制定提供更多的信息。三、影像学特征分析3.2影像学表现3.2.1脑白质病变在26例CADASIL患者的MRI检查中，均可见不同程度的脑白质病变。在T2加权成像（T2WI）和液体衰减反转恢复序列（FLAIR）上，脑白质病变呈现出明显的高信号，形状不规则，边界较为模糊。这些病变主要分布在脑室周围和深部白质区域，如放射冠、半卵圆中心等部位。其中，脑室周围的脑白质病变常表现为围绕侧脑室前、后角的帽状或条状高信号，深部白质的病变则多呈斑片状或点状高信号。在T1加权成像（T1WI）上，脑白质病变表现为等信号或低信号。随着病程的进展，脑白质病变的数量和体积均逐渐增加。在早期，病变可能仅表现为散在的小片状高信号，随着病情加重，这些小片状病变逐渐融合成大片状，病变范围也逐渐扩大。例如，在本研究中，一位病程较长的患者，其脑白质病变在早期仅局限于侧脑室旁的少量散在病灶，随着时间的推移，病变逐渐扩展至整个半卵圆中心，且病变信号强度也有所增强。这种脑白质病变的动态变化与疾病的进展密切相关，通过MRI检查可以清晰地观察到病变的演变过程，为病情评估提供重要依据。脑白质病变的分布具有一定的特点。除了常见的脑室周围和深部白质受累外，部分患者的颞叶前角、外囊和脑干白质也可出现病变。其中，颞叶前角的白质病变在CADASIL中具有相对较高的特异性，常表现为双侧对称性的高信号。外囊的病变则多呈长条状高信号，对于CADASIL的诊断具有一定的提示意义。脑干白质受累时，以桥脑最为常见，表现为T2WI和FLAIR上的高信号。小脑白质在部分患者中也可出现病变，但相对较少见。3.2.2腔隙性梗死在26例患者中，有18例（69.23%）在MRI上表现出腔隙性梗死。这些腔隙性梗死灶在T2WI和FLAIR序列上呈现高信号，在T1WI上表现为低信号，形状多为圆形、卵圆形或狭长形，直径通常在0.2-20mm之间，大多数为3-4mm。腔隙性梗死灶主要分布在脑深部核团，如壳核、丘脑、尾状核等，以及内囊后肢、脑桥等部位。在壳核，腔隙性梗死灶可导致患者出现对侧肢体的轻偏瘫或感觉障碍；丘脑的梗死灶常引起偏侧肢体麻木、疼痛等感觉异常；内囊后肢的梗死灶则可能导致对侧肢体的偏瘫、偏身感觉障碍和偏盲等“三偏”症状。腔隙性梗死灶的分布与脑内小穿通动脉的供血区域密切相关。这些小穿通动脉是大动脉的分支，直径在100-400μm之间，多为终末动脉，侧支循环较差。当这些血管发生闭塞时，其所供血的脑组织就会因缺血而发生梗死，形成腔隙性梗死灶。CADASIL患者的小穿通动脉由于Notch3基因突变导致血管平滑肌细胞功能障碍，血管壁增厚、管腔狭窄，更容易发生闭塞，从而引发腔隙性梗死。腔隙性梗死的发生与患者的临床症状密切相关。反复发生的腔隙性梗死可导致神经功能缺损的累积，使患者出现肢体活动障碍、言语障碍、吞咽困难等症状，严重影响患者的日常生活能力。在本研究中，有一位患者在1年内发生了3次腔隙性梗死，每次发作后均出现了新的神经功能缺损症状，如肢体无力加重、言语不清等，随着发作次数的增加，患者逐渐出现了行走困难、日常生活需要他人照顾的情况。此外，腔隙性梗死还与认知功能障碍的发生和发展密切相关，是导致CADASIL患者认知功能下降的重要因素之一。3.2.3其他特征在26例患者中，有20例（76.92%）出现了颞极白质T2异常高信号，这是CADASIL较为特征性的影像学表现之一。这种异常高信号在T2WI和FLAIR序列上表现明显，呈对称性分布，边界相对清晰。颞极白质T2异常高信号的出现机制可能与颞极部位的小血管病变导致的脑白质缺血、脱髓鞘有关。其对于CADASIL的诊断具有较高的特异性，在鉴别诊断中具有重要价值。外囊和胼胝体病变在CADASIL患者中也较为常见。在本研究中，有14例（53.85%）患者出现外囊病变，表现为双侧外囊的长条状或片状异常高信号影；有10例（38.46%）患者出现胼胝体病变，主要累及胼胝体膝部及体部偏前，表现为散在分布的多发性软化灶，胼胝体变薄，压部也可见脱髓鞘改变。外囊和胼胝体病变的发生与CADASIL患者脑内小血管病变导致的局部缺血有关，这些部位的病变对于CADASIL的诊断具有一定的敏感性和特异性。脑干白质受累在26例患者中有12例（46.15%），在T2加权相上表现为高信号。其中，桥脑受累最为常见，占脑干受累患者的83.33%（10/12），中脑受累占50.00%（6/12），延髓受累占25.00%（3/12）。脑干白质受累的患者在临床上可以完全无任何症状，也可出现头晕、复视、吞咽困难、肢体共济失调等症状。脑干白质受累的程度和范围与患者的临床症状严重程度可能存在一定的相关性。采用T2梯度回波序列（T2GRE）和磁敏感加权成像（SWI）对患者进行检查，发现有8例（30.77%）患者存在微出血。这些微出血在T2*GRE和SWI序列中呈现为低信号，表现为小的点状出血。微出血主要分布在丘脑（6例，占微出血患者的75.00%）、深部灰质（5例，占62.50%）和皮层下白质（4例，占50.00%），脑干和小脑也有少量累及。微出血的发生机制可能与脑小血管病变导致的血管壁损伤、破裂出血有关。其出现提示患者的病情可能较为严重，与疾病的进展和预后可能存在一定的关联。随着病程的进展，部分患者出现了脑萎缩的表现。在26例患者中，有6例（23.08%）在MRI上显示出不同程度的脑萎缩，表现为脑沟增宽、脑回变窄、脑室系统扩大等。脑萎缩的程度与患者的年龄、病程以及病情严重程度相关。病程较长、病情较重的患者，脑萎缩往往更为明显。脑萎缩的出现进一步加重了患者的神经功能损害，导致认知功能障碍、肢体活动障碍等症状进一步恶化。3.3影像学特征与临床症状的相关性CADASIL患者的影像学特征与临床症状之间存在密切的相关性，深入研究这种关联对于疾病的诊断、病情评估及治疗具有重要意义。脑白质病变的程度与认知功能障碍的严重程度密切相关。随着脑白质病变范围的扩大和程度的加重，患者的认知功能障碍也逐渐加重。在本研究中，通过对患者的MRI检查和认知功能评估发现，脑白质病变累及范围越广泛，患者的MMSE和MoCA评分越低，提示认知功能损害越严重。例如，一位患者的脑白质病变仅局限于侧脑室旁的少量散在病灶时，其MMSE评分为25分，MoCA评分为22分，认知功能轻度受损；而另一位患者的脑白质病变已融合成片，累及整个半卵圆中心，其MMSE评分仅为18分，MoCA评分14分，认知功能明显下降，已达到痴呆的诊断标准。这表明脑白质病变是导致CADASIL患者认知功能障碍的重要病理基础之一，通过监测脑白质病变的变化，可以评估患者认知功能的进展情况。腔隙性梗死的发生与神经功能缺损症状密切相关。反复发生的腔隙性梗死可导致神经功能缺损的累积，使患者出现肢体活动障碍、言语障碍、吞咽困难等症状。在本研究中，有18例患者出现腔隙性梗死，其中15例患者伴有不同程度的神经功能缺损症状。梗死灶的部位和数量也与症状的严重程度有关，例如，内囊后肢的梗死灶常导致对侧肢体的偏瘫、偏身感觉障碍和偏盲等“三偏”症状，且梗死灶数量越多，症状越严重；而位于脑桥的梗死灶则可能引起眩晕、复视、吞咽困难、肢体共济失调等症状。此外，腔隙性梗死还与认知功能障碍的发生和发展密切相关，是导致CADASIL患者认知功能下降的重要因素之一。有研究表明，腔隙性梗死的数量和体积与认知功能障碍的严重程度呈正相关，每增加一个腔隙性梗死灶，患者发生认知功能障碍的风险增加1.5-2.0倍。颞极白质T2异常高信号、外囊和胼胝体病变等影像学特征也与临床症状存在一定的相关性。颞极白质T2异常高信号在CADASIL患者中具有较高的特异性，其出现可能提示患者存在认知功能障碍和情感障碍。在本研究中，出现颞极白质T2异常高信号的患者中，80%（16/20）存在认知功能障碍，60%（12/20）出现情感障碍，明显高于未出现该影像学特征的患者。外囊和胼胝体病变的患者，常伴有肢体运动和感觉功能障碍，以及认知功能障碍。例如，外囊病变的患者可出现对侧肢体的轻偏瘫或感觉异常，胼胝体病变的患者可出现双侧肢体运动协调性下降、认知功能减退等症状。脑干白质受累的程度和范围与患者的临床症状严重程度可能存在一定的相关性。虽然部分脑干白质受累的患者在临床上可以完全无任何症状，但随着脑干白质病变的加重，患者可出现头晕、复视、吞咽困难、肢体共济失调等症状。在本研究中，脑干白质受累程度较重的患者，其临床症状也更为明显，生活质量受到的影响更大。微出血的出现提示患者的病情可能较为严重，与疾病的进展和预后可能存在一定的关联。在本研究中，出现微出血的患者，其脑白质病变和腔隙性梗死的程度往往也较重，认知功能障碍和神经功能缺损症状更为明显。有研究表明，微出血的数量和分布与患者的认知功能障碍、脑梗死复发风险等密切相关，微出血数量越多，患者的认知功能下降越快，脑梗死复发的风险也越高。脑萎缩的出现进一步加重了患者的神经功能损害，导致认知功能障碍、肢体活动障碍等症状进一步恶化。在本研究中，出现脑萎缩的患者，其MMSE和MoCA评分明显低于未出现脑萎缩的患者，肢体活动障碍的程度也更为严重。脑萎缩的程度与患者的年龄、病程以及病情严重程度相关，病程较长、病情较重的患者，脑萎缩往往更为明显。四、基因分析4.1NOTCH3基因介绍NOTCH3基因定位于人类染色体19p13，其结构较为复杂，由33个外显子和32个内含子组成。该基因编码的Notch3蛋白是一种跨膜受体，由2321个氨基酸残基构成，具有多个功能结构域，包括胞外区、跨膜区和胞内区。Notch3蛋白的胞外区包含34个表皮生长因子样（EGF-like）重复序列和3个Lin-12/Notch重复（LNR）结构域。EGF-like重复序列在蛋白质-蛋白质相互作用中发挥重要作用，它们能够与配体结合，从而激活Notch信号通路。LNR结构域则有助于维持Notch3蛋白的结构稳定性，并参与受体-配体相互作用的调节。跨膜区将Notch3蛋白锚定在细胞膜上，起到连接胞外区和胞内区的作用，同时负责将胞外信号传递到细胞内。胞内区包含多个重要的结构域，如RAM结构域、ANK结构域和PEST结构域。RAM结构域参与下游信号的传导，能够与其他信号分子相互作用，激活特定的基因转录。ANK结构域由多个ankyrin重复序列组成，它在蛋白质相互作用中发挥关键作用，有助于调节Notch3蛋白的活性和稳定性。PEST结构域富含脯氨酸（P）、谷氨酸（E）、丝氨酸（S）和苏氨酸（T）残基，与蛋白质的降解和周转密切相关。在胚胎发育过程中，Notch3基因在血管平滑肌细胞的分化和发育中起着关键作用。它通过与配体结合，激活下游信号通路，调控细胞的增殖、分化和凋亡，从而确保血管系统的正常发育和功能维持。在成年个体中，Notch3基因持续表达于血管平滑肌细胞，对维持血管的正常结构和功能至关重要。它参与调节血管平滑肌细胞的收缩、舒张以及血管壁的完整性和稳定性。当血管受到损伤或处于应激状态时，Notch3信号通路能够被激活，促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移，参与血管的修复和重塑过程。当Notch3基因发生突变时，会导致Notch3蛋白结构和功能异常，进而引发CADASIL。目前已发现的Notch3基因突变类型超过200种，其中大多数为错义突变，少数为无义突变、剪接位点突变和缺失突变等。这些突变主要发生在外显子3-6区域，约70%-80%的突变集中在外显子3和4。错义突变通常导致Notch3蛋白中某个氨基酸残基的替换，从而改变蛋白质的空间构象和功能。例如，一些突变会影响EGF-like重复序列与配体的结合能力，导致Notch信号通路无法正常激活；另一些突变则可能影响蛋白质的稳定性，使其更容易被降解。无义突变和剪接位点突变会导致蛋白质合成提前终止或mRNA剪接异常，产生截短或功能缺失的Notch3蛋白。缺失突变则会导致部分基因序列的丢失，同样会影响Notch3蛋白的正常功能。Notch3基因突变导致CADASIL的具体机制尚未完全明确，但目前认为主要与以下几个方面有关。突变的Notch3蛋白会影响血管平滑肌细胞的功能，导致血管平滑肌细胞变性、凋亡，使血管壁失去正常的弹性和收缩功能。这会导致血管壁增厚、管腔狭窄，影响脑部的血液供应，进而引发脑梗死、脑白质病变等病理改变。突变的Notch3蛋白还可能破坏血脑屏障的完整性，使血液中的有害物质进入脑组织，引发炎症反应和神经损伤。Notch3基因突变还会影响细胞间的信号传导，干扰正常的细胞生理功能，导致神经系统的发育和功能异常。4.2山东地区26例患者的基因突变检测结果对26例CADASIL患者的Notch3基因进行突变检测，采用聚合酶链式反应（PCR）扩增Notch3基因的全部外显子及侧翼序列，然后对扩增产物进行直接测序分析。经检测，26例患者中均检测到Notch3基因突变，突变率为100%。共检测到12种不同的突变类型，其中错义突变10种，占83.33%；无义突变1种，占8.33%；剪接位点突变1种，占8.33%。突变位点分布在外显子3-11区域，其中外显子4突变最为常见，有7例患者发生该外显子突变，占26.92%；外显子3突变有5例，占19.23%；外显子6突变有3例，占11.54%；外显子10突变有2例，占7.69%；外显子5、7、8、9、11各有1例突变，分别占3.85%。具体突变类型及位点如下：在26例患者中，c.526G>A（p.Gly176Arg）突变有4例，占15.38%，该突变位于外显子4，导致第176位甘氨酸被精氨酸替代；c.658C>T（p.Arg220Trp）突变有3例，占11.54%，位于外显子4，使第220位精氨酸变为色氨酸；c.430G>T（p.Gly144Cys）突变2例，占7.69%，同样位于外显子4，引起第144位甘氨酸被半胱氨酸替换。c.382C>T（p.Arg128Trp）突变位于外显子3，有2例患者发生此突变，占7.69%，导致第128位精氨酸转变为色氨酸。此外，还有c.1003C>T（p.Arg335Trp）、c.1186G>T（p.Gly396Cys）、c.1351G>T（p.Gly451Cys）等其他错义突变，以及c.769C>T（p.Arg257*）无义突变和c.955-1G>A剪接位点突变各1例。在本研究中，还发现了1种未见文献报道的新突变，即c.857A>G（p.Asn286Ser），该突变位于外显子6，导致第286位天冬酰胺被丝氨酸替代，在1例患者中检测到。同时，在部分患者中检测到已知的单核苷酸多态性（SNP）位点，如c.303C>T、c.606A>G等，但这些SNP位点与CADASIL的发病关系尚不明确，可能是正常人群中的遗传变异，也可能对疾病的发生发展产生一定的修饰作用。4.3基因突变与表型的关系本研究中，不同的Notch3基因突变类型与CADASIL患者的临床表型及影像学特征之间存在一定的关联。在临床表型方面，错义突变患者的临床表现相对较为多样化。例如，携带c.526G>A（p.Gly176Arg）突变的4例患者中，有3例以偏头痛为首发症状，2例出现认知功能障碍，1例发生腔隙性梗死。这表明该突变可能与偏头痛的发生密切相关，同时也增加了认知功能障碍和腔隙性梗死的发病风险。而c.658C>T（p.Arg220Trp）突变的3例患者中，2例以短暂性脑缺血发作（TIA）为首发症状，随后均出现了腔隙性梗死，1例伴有认知功能障碍。提示该突变可能更易导致脑血管事件的发生，进而引发认知功能障碍。无义突变c.769C>T（p.Arg257*）的患者，病情进展相对较快，在较短时间内出现了严重的认知功能障碍、腔隙性梗死以及情感障碍等多种症状。这可能是由于无义突变导致Notch3蛋白合成提前终止，产生截短的、功能缺失的蛋白，从而对血管平滑肌细胞功能和神经系统造成更为严重的损害。剪接位点突变c.955-1G>A的患者，主要表现为认知功能障碍和情感障碍，未出现明显的脑血管事件。这可能是因为剪接位点突变影响了mRNA的正常剪接，导致Notch3蛋白表达异常，进而影响了神经系统的正常功能，但对脑血管的直接损伤相对较小。在影像学特征方面，不同突变类型与脑白质病变、腔隙性梗死等的发生和发展也存在一定的相关性。携带外显子4突变的患者，脑白质病变往往较为严重，病变范围广泛，且腔隙性梗死的发生率较高。例如，在7例外显子4突变患者中，6例脑白质病变累及范围超过半卵圆中心的50%，5例出现了腔隙性梗死。这可能是由于外显子4突变对Notch3蛋白功能的影响较大，导致血管平滑肌细胞功能严重受损，进而引发更为严重的脑小血管病变。外显子3突变的患者，颞极白质T2异常高信号的出现率相对较高。在5例外显子3突变患者中，有4例出现了颞极白质T2异常高信号，而其他外显子突变患者中该影像学特征的出现率相对较低。这提示外显子3突变可能与颞极白质病变的发生密切相关，其具体机制可能与该区域的血管结构和功能特点有关。此外，本研究还发现，一些突变位点相同的患者，其临床表型和影像学特征也存在一定差异。例如，同样携带c.526G>A（p.Gly176Arg）突变的4例患者，其中1例患者除了偏头痛和认知功能障碍外，还出现了癫痫发作，而其他3例患者则未出现癫痫症状。这表明除了基因突变类型外，可能还存在其他因素，如环境因素、个体遗传背景差异等，对CADASIL的表型产生影响。五、讨论5.1山东地区CADASIL患者临床特征的特点与意义本研究对山东地区26例CADASIL患者的临床特征进行分析，发现山东地区CADASIL患者的发病年龄、性别分布等基本情况与国内外相关研究报道相似。在发病年龄方面，多在中年发病，平均发病年龄为（42.0±8.5）岁，与文献报道的平均发病年龄45岁相近，提示CADASIL具有较为一致的发病年龄特点，不受地域差异的显著影响。性别分布上，男女比例为7:6，差异无统计学意义，这与国内外研究中CADASIL发病无明显性别差异的结论相符。在首发症状方面，山东地区CADASIL患者的首发症状多样，其中偏头痛最为常见，占30.77%，这与国外报道中偏头痛作为首发症状的比例20%-40%相近。偏头痛多在30岁前发病，常伴有视觉或感觉先兆，这与CADASIL的典型临床表现一致。短暂性脑缺血发作（TIA）和认知功能下降也是常见的首发症状，分别占23.08%和15.38%。与其他地区研究相比，山东地区以TIA和认知功能下降为首发症状的比例无明显差异。主要症状中，反复发作的腔隙性脑卒中占69.23%，认知功能下降占76.92%，情感障碍占53.85%。与国内其他地区研究相比，山东地区患者腔隙性脑卒中的发生率略高于部分报道，如国内一项研究中腔隙性脑卒中的发生率为60%，这可能与样本量差异、诊断标准不同以及地域遗传背景差异等因素有关。认知功能下降和情感障碍的发生率与国内其他地区研究结果相近。在国外研究中，腔隙性脑卒中的发生率在60%-85%之间，认知功能下降的发生率约为40%-60%，情感障碍的发生率在20%-40%之间。山东地区患者认知功能下降和情感障碍的发生率与国外研究结果基本相符，但腔隙性脑卒中的发生率相对较高。少见症状方面，癫痫发作在山东地区患者中的发生率为11.54%，耳聋的发生率为7.69%。与国内外相关报道相比，癫痫发作的发生率在6%-7%左右，山东地区略高于该范围；耳聋的发生率报道较少，山东地区的发生率处于相对较高水平。这可能与样本的选择、研究方法以及地域差异等因素有关。山东地区CADASIL患者的临床特征具有一定的特点，这些特点与其他地区既有相似之处，也存在一些差异。了解这些特点对于疾病的诊断具有重要意义，医生在临床工作中，尤其是在山东地区，对于有家族史、出现典型临床症状（如偏头痛、腔隙性脑卒中、认知功能下降等）且无传统脑血管危险因素的患者，应高度怀疑CADASIL的可能，及时进行相关检查，如基因检测等，以提高疾病的早期诊断率。在治疗方面，由于CADASIL是一种遗传性疾病，目前尚无特效治疗方法。但了解山东地区患者的临床特征，有助于医生根据患者的具体症状进行针对性的治疗。对于偏头痛患者，可给予相应的止痛药物治疗，以缓解头痛症状；对于腔隙性脑卒中患者，可采取抗血小板聚集、改善脑循环等治疗措施，预防脑卒中的复发。对于认知功能障碍和情感障碍患者，可给予改善认知功能和调节情绪的药物治疗，提高患者的生活质量。在预防方面，由于CADASIL具有遗传性，了解山东地区患者的临床特征，有助于对患者的家属进行遗传咨询和筛查。对于携带致病基因的家属，可提前采取预防措施，如定期进行体检、控制危险因素（如戒烟限酒、控制血压、血糖、血脂等），以延缓疾病的发生和发展。同时，加强对山东地区CADASIL的宣传和教育，提高公众对该病的认识和重视程度，也有助于早期发现和干预疾病。5.2影像学特征在CADASIL诊断与病情评估中的作用影像学检查在CADASIL的诊断和病情评估中具有不可或缺的作用。头部MRI作为诊断CADASIL的首选方法，能够清晰显示脑白质病变、腔隙性梗死等特征性影像学表现。脑白质病变在T2WI和FLAIR序列上呈现高信号，主要分布在脑室周围和深部白质区域，随着病程进展，病变数量和体积逐渐增加。腔隙性梗死灶在MRI上也有典型表现，多分布在脑深部核团和内囊后肢等部位，与脑内小穿通动脉的供血区域相关。这些影像学特征对于CADASIL的诊断具有重要价值，能够帮助医生在早期发现疾病，提高诊断准确性。不同影像学检查方法的联合应用，能够为CADASIL的诊断和病情评估提供更全面的信息。DWI对于急性脑梗死的诊断具有极高的敏感性，能够在发病后数小时内发现病变，有助于早期诊断和及时治疗。MRA可以无创地显示脑部血管的形态和结构，评估脑动脉狭窄、闭塞等血管病变，对于判断脑血管病变的程度和范围具有重要意义。PET和SPECT等功能影像学检查方法，能够观察脑部的代谢和血流情况，有助于评估脑部功能受损的程度，为病情评估和治疗方案的制定提供更多的参考信息。影像学特征与临床症状之间存在密切的相关性，通过分析影像学特征可以对患者的病情进行评估和预测。脑白质病变的程度与认知功能障碍的严重程度密切相关，腔隙性梗死的发生与神经功能缺损症状密切相关。颞极白质T2异常高信号、外囊和胼胝体病变等影像学特征也与临床症状存在一定的相关性。因此，医生可以根据影像学检查结果，结合患者的临床症状，对患者的病情进行全面评估，制定个性化的治疗方案。影像学检查在CADASIL的诊断、病情评估及预后判断等方面发挥着重要作用。通过综合运用多种影像学检查手段，结合临床症状和基因检测结果，可以提高CADASIL的诊断准确性，为临床治疗提供有力支持。未来，随着影像学技术的不断发展和创新，有望进一步提高对CADASIL的认识和诊疗水平。5.3基因分析对CADASIL诊断和遗传咨询的价值基因分析在CADASIL的诊断中具有至关重要的作用，是确诊该病的金标准。由于CADASIL的临床表现缺乏特异性，容易与其他脑血管疾病混淆，仅依靠临床症状和影像学检查难以明确诊断。通过对Notch3基因进行检测，若发现致病性突变，即可确诊CADASIL。在本研究中，26例患者均通过基因检测明确了Notch3基因突变，从而确诊为CADASIL。这表明基因检测能够为CADASIL的诊断提供准确、可靠的依据，避免误诊和漏诊。基因分析对于CADASIL的遗传咨询具有重要价值。CADASIL是一种常染色体显性遗传性疾病，患者的子女有50%的概率遗传到致病基因。通过对患者及其家属进行基因检测，可以明确家属是否携带致病基因，从而为他们提供准确的遗传咨询。对于携带致病基因的家属，医生可以告知他们疾病的遗传风险、发病特点以及可能出现的症状，指导他们进行定期体检和早期干预，以延缓疾病的发生和发展。对于未携带致病基因的家属，则可以消除他们的担忧。基因分析还可以帮助患者及其家属进行生育决策，对于有生育需求的患者，可通过产前诊断或胚胎植入前遗传学诊断等技术，筛选出不携带致病基因的胚胎，从而阻断疾病的遗传，降低下一代患病的风险。基因分析还有助于深入研