免疫治疗期间的营养支持与疗效相关性

免疫治疗期间的营养支持与疗效相关性演讲人CONTENTS免疫治疗的代谢特征与营养需求特殊性营养素与免疫治疗疗效的关联机制免疫治疗期间营养支持的实践策略临床研究证据与转化应用前景多学科协作（MDT）在免疫治疗营养支持中的核心价值总结与展望目录免疫治疗期间的营养支持与疗效相关性作为肿瘤治疗领域的重要突破，免疫治疗通过激活机体自身免疫系统识别并清除肿瘤细胞，为部分晚期患者带来了长期生存的希望。然而，免疫治疗的疗效不仅依赖于药物本身的机制，更与患者机体内环境状态密切相关。其中，营养支持作为调节机体代谢、维持免疫功能的核心手段，其与免疫治疗疗效的关联已成为临床关注的热点。从免疫代谢的角度看，营养素不仅是细胞能量与结构的物质基础，更是免疫细胞活化、增殖及效应功能的关键调控因子。本文将结合临床实践与最新研究证据，系统阐述免疫治疗期间营养支持的生物学机制、临床实践策略及对疗效的影响，旨在为肿瘤营养学及免疫治疗领域提供理论与实践参考。01免疫治疗的代谢特征与营养需求特殊性免疫治疗的代谢特征与营养需求特殊性免疫治疗与传统化疗、靶向治疗的根本差异在于其作用靶点为免疫系统本身，这一特性决定了其对机体代谢状态的需求具有独特性。传统细胞毒性药物主要通过直接杀伤肿瘤细胞发挥作用，而免疫治疗（如免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等）则依赖于免疫细胞的识别、活化与杀伤功能，因此，免疫细胞的代谢重编程成为影响疗效的核心环节。1免疫细胞的代谢重编程与营养依赖免疫细胞的活化与增殖伴随剧烈的代谢变化，这一过程高度依赖特定营养素的供应。静息态免疫细胞主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量，而活化的T细胞、NK细胞等则需向糖酵解途径倾斜，即“Warburg效应”，以满足快速增殖与效应功能对生物合成前体的需求。这一代谢转换涉及多种关键营养素：-葡萄糖：作为糖酵解的底物，葡萄糖不仅提供ATP，其代谢中间体（如磷酸戊糖途径产物）还用于合成核酸、氨基酸等，支持免疫细胞增殖。研究表明，肿瘤微环境中的葡萄糖竞争性消耗是导致肿瘤浸润T细胞功能耗竭（Tcellexhaustion）的重要因素之一，而外源性葡萄糖补充可能通过改善T细胞糖酵解代谢增强抗肿瘤免疫。1免疫细胞的代谢重编程与营养依赖-氨基酸：特别是必需氨基酸（如亮氨酸、精氨酸、色氨酸）在免疫细胞功能调控中发挥核心作用。亮氨酸通过激活mTORC1信号通路促进T细胞增殖与分化；精氨酸是NO和多胺合成的原料，缺乏时T细胞增殖能力显著下降；色氨酸则通过犬尿氨酸代谢途径影响Treg细胞与Th17细胞的平衡，进而调控免疫应答强度。-脂肪酸：作为细胞膜结构与信号分子的前体，脂肪酸不仅影响免疫细胞膜的流动性，还通过代谢产物（如前列腺素、白三烯）调控炎症反应。Omega-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）可通过促进M1型巨噬细胞向M2型极化、调节T细胞亚群比例，改善免疫微环境。2免疫治疗相关不良反应对营养摄入的挑战免疫治疗虽无传统化疗的骨髓抑制等典型不良反应，但免疫相关不良事件（irAEs）如免疫相关性肠炎、肺炎、肝炎等，常导致患者消化道功能障碍、食欲下降、吸收不良，直接影响营养状态。例如，免疫相关性肠炎患者可表现为腹泻、腹痛、肠道黏膜糜烂，导致蛋白质、水溶性维生素及电解质流失；而长期使用糖皮质激素治疗irAEs时，又会进一步引发蛋白质分解代谢增加、血糖升高、骨质疏松等代谢紊乱，形成“治疗-不良反应-营养不良”的恶性循环。3营养状态对免疫治疗耐受性的影响营养不良（包括营养不足与营养风险）是影响免疫治疗耐受性的独立危险因素。临床研究显示，接受免疫治疗的肿瘤患者中，约30%-50%存在不同程度的营养不良，而营养不良患者的治疗中断率、不良反应发生率显著高于营养状态良好者。其机制可能与营养不良导致的免疫细胞数量减少（如外周血淋巴细胞计数降低）、功能低下（如NK细胞杀伤活性下降）以及药物代谢酶活性改变有关。例如，蛋白质能量营养不良可削弱T细胞的抗原识别能力，降低免疫检查点抑制剂的疗效；而维生素D缺乏则与Treg细胞比例升高、免疫逃逸风险增加相关。02营养素与免疫治疗疗效的关联机制营养素与免疫治疗疗效的关联机制营养素通过调节免疫细胞代谢、优化免疫微环境、增强药物敏感性等多重途径，影响免疫治疗的疗效。近年来，针对特定营养素与免疫应答关联的研究取得了重要进展，为个体化营养支持提供了理论依据。1蛋白质与氨基酸的调控作用蛋白质是免疫细胞结构与功能的物质基础，其摄入不足会导致免疫器官萎缩、免疫细胞生成减少。而特定氨基酸的补充则可通过靶向代谢通路增强抗肿瘤免疫：-支链氨基酸（BCAAs）：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸不仅参与蛋白质合成，还可通过激活mTORC1通路促进CD8+T细胞的增殖与效应功能。动物实验表明，在肿瘤模型中补充BCAAs可显著提高PD-1抑制剂的治疗效果，其机制可能与改善T细胞糖酵解代谢、减少T细胞耗竭相关。-精氨酸：作为一氧化氮合酶（NOS）的底物，精氨酸产生的NO具有双重作用：低浓度NO可促进T细胞活化与杀伤功能，而高浓度NO则可通过诱导DNA损伤抑制肿瘤细胞。在精氨酸缺乏的肿瘤微环境中，精氨酸酶1（ARG1）高表达，导致T细胞精氨酸耗竭，进而抑制其功能。补充精氨酸或使用精氨酸酶抑制剂可逆转这一效应，增强免疫检查点抑制剂的疗效。1蛋白质与氨基酸的调控作用-谷氨酰胺：作为免疫细胞的重要能量底物，谷氨酰胺在T细胞活化后需求量增加，其代谢产物α-酮戊二酸可进入三羧酸循环（TCA循环）支持OXPHOS，同时参与表观遗传修饰（如组蛋白乙酰化），影响T细胞分化。临床研究显示，晚期肺癌患者接受免疫治疗期间补充谷氨酰胺，可维持外周血CD4+/CD8+T细胞比例，减少淋巴细胞减少症的发生。2脂肪酸与免疫微环境重塑脂肪酸的种类与比例对免疫微环境的调控具有决定性作用。Omega-6PUFAs（如花生四烯酸）代谢产物前列腺素E2（PGE2）可抑制NK细胞活性、促进Treg细胞分化，而Omega-3PUFAs（如EPA、DHA）则可通过竞争性代谢减少PGE2合成，同时促进抗炎介质（如脂氧素、消退素）的产生，改善免疫微环境。-Omega-3PUFAs：通过激活G蛋白偶联受体（GPR120）抑制NF-κB信号通路，降低促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）的释放；同时，DHA可整合到T细胞膜中，增加膜的流动性，增强T细胞与抗原呈递细胞的相互作用。一项针对黑色素瘤患者的临床研究表明，术前补充Omega-3PUFAs可增加肿瘤浸润CD8+T细胞的数量，并改善PD-1抑制剂治疗后的临床获益。2脂肪酸与免疫微环境重塑-中链甘油三酯（MCTs）：作为快速供能物质，MCTs可通过β-氧化产生酮体，为免疫细胞提供替代能源。在肿瘤负荷高、葡萄糖竞争激烈的情况下，酮体可支持T细胞的存活与功能，避免因糖酵解底物不足导致的免疫细胞耗竭。3维生素与矿物质的免疫调节功能维生素与微量元素虽不直接供能，但作为辅酶或信号分子，在免疫细胞分化与功能调控中发挥不可替代的作用：-维生素D：通过结合维生素D受体（VDR）调节基因表达，影响T细胞的分化平衡：促进初始T细胞向Th1细胞分化，抑制Th17细胞与Treg细胞的生成。此外，维生素D还可上调PD-L1在肿瘤细胞中的表达，增强免疫检查点抑制剂的敏感性。临床研究显示，维生素D水平较低的晚期NSCLC患者接受PD-1抑制剂治疗后，总生存期（OS）显著低于维生素D水平正常者。-维生素E：作为脂溶性抗氧化剂，可清除免疫细胞活化过程中产生的活性氧（ROS），保护细胞膜免受氧化损伤。同时，维生素E可促进调节性T细胞（Treg）的凋亡，减少免疫抑制微环境的形成。动物实验表明，补充维生素E可提高抗CTLA-4抗体的抗肿瘤效果。3维生素与矿物质的免疫调节功能-锌与硒：锌是超过300种酶的辅因子，参与DNA合成、细胞增殖及信号转导（如NF-κB、MAPK通路），锌缺乏可导致胸腺萎缩、T细胞数量减少。硒是谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的重要组成，通过抗氧化作用维持免疫细胞的正常功能。临床研究显示，晚期肿瘤患者免疫治疗期间血清锌、硒水平与客观缓解率（ORR）呈正相关。4膳食纤维与肠道免疫的交互作用肠道是人体最大的免疫器官，肠道菌群的组成与功能直接影响全身免疫应答。膳食纤维作为肠道有益菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）的发酵底物，可产生短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸、丙酸），通过以下机制增强免疫治疗效果：01-丁酸：作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可促进调节性T细胞（Treg）的分化，同时增强肠道上皮屏障功能，减少细菌易位与炎症反应；02-丙酸：通过G蛋白偶联受体（GPR41/43）激活树突状细胞（DCs），促进其成熟与抗原呈递，增强CD8+T细胞的活化。03临床研究表明，高纤维饮食患者接受免疫治疗后，irAEs发生率较低，且无进展生存期（PFS）显著延长。而抗生素使用导致的肠道菌群失调则与免疫治疗耐药性密切相关，进一步印证了肠道免疫与疗效的关联。0403免疫治疗期间营养支持的实践策略免疫治疗期间营养支持的实践策略基于免疫治疗的代谢特征与营养素的作用机制，个体化、全程化的营养支持是优化疗效、改善患者预后的关键。营养支持策略需结合患者营养状态评估、治疗方案、不良反应特点等综合制定，涵盖治疗前评估、治疗中干预及治疗后康复三个阶段。1营养状态评估：制定个体化方案的基础准确的营养状态评估是营养支持的前提，需结合人体测量、生化指标、主观评估及综合营养评价工具：-人体测量指标：包括体重、体质指数（BMI）、上臂围（MAC）、三头肌皮褶厚度（TSF）等，反映机体蛋白质储备与能量储存状态。其中，体重变化是评估营养状况最直观的指标，若6个月内体重下降＞5%或3个月内下降＞3%，需警惕营养不良风险。-生化指标：包括血清白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、转铁蛋白（TRF）、淋巴细胞计数（LYM）等。ALB半衰期较长（约20天），反映慢性营养状态；PA半衰期短（约2天），能快速反映近期营养变化。LYM＜1.5×10⁹/L提示免疫功能低下。1营养状态评估：制定个体化方案的基础-综合营养评价工具：全球营养领导倡议（GLIM）标准、患者Generated主观整体评估（PG-SGA）、营养风险筛查2002（NRS2002）等。PG-SGA适用于肿瘤患者，通过体重变化、症状、进食情况、活动能力等维度评分，分值越高提示营养不良风险越大（0-1分营养良好，2-8分需营养干预，≥9分急需营养支持）。2治疗前营养准备：优化免疫微环境对于存在营养不良风险或已发生营养不良的患者，应在免疫治疗前启动营养支持，纠正代谢紊乱，为治疗创造有利条件：-营养支持时机：预计患者7-14天无法经口摄入60%以上目标能量需求时，应启动营养支持。对于存在严重营养不良（如BMI＜18.5kg/m²、ALB＜30g/L）的患者，建议术前或治疗前7-14天开始营养支持，可显著减少治疗并发症，提高耐受性。-能量与蛋白质供给目标：根据患者体重、活动量及应激状态计算。卧床患者能量需求为20-25kcal/kg/d，活动量增加者可至25-30kcal/kg/d；蛋白质需求为1.2-1.5g/kg/d，严重营养不良或高分解代谢状态（如irAEs）可增至1.5-2.0g/kg/d。2治疗前营养准备：优化免疫微环境-口服营养补充（ONS）：作为首选途径，具有无创、便捷、符合生理的优点。ONS制剂应包含优质蛋白（如乳清蛋白、大豆蛋白）、必需脂肪酸、膳食纤维及维生素矿物质。例如，富含免疫营养素（精氨酸、ω-3PUFA、核苷酸）的ONS制剂（如Impact、Peptamen）可改善免疫细胞功能，临床研究显示其可降低肿瘤患者术后感染风险，推测对免疫治疗期间免疫微环境的优化可能具有积极作用。3治疗中动态监测与个体化干预免疫治疗期间需定期（每2-4周）评估营养状态与不良反应，及时调整营养支持方案：-无irAEs患者的营养支持：以经口饮食为主，ONS为辅。饮食原则为“高蛋白、高能量、均衡营养”，建议每日摄入5-6餐，包括主食（复合碳水化合物）、优质蛋白（鱼、禽、蛋、奶、豆制品）、健康脂肪（橄榄油、坚果、深海鱼）及新鲜蔬果。对于食欲不振者，可使用食欲刺激剂（如甲地孕酮）或中医食疗（如山楂、山药粥）。-irAEs相关的营养干预：-免疫相关性肠炎：轻中度患者可予低渣、低纤维饮食，避免乳糖、辛辣刺激食物；重度患者需禁食，给予肠内营养（EN）或肠外营养（PN）。EN首选短肽型或氨基酸型配方（如百普力、维沃），减少肠道负担；若EN无法满足目标需求（＜60%目标量），则联合PN。3治疗中动态监测与个体化干预-免疫相关性肺炎：患者常伴吞咽困难、呼吸困难，需调整食物性状（如匀浆膳、糊状食物），少食多餐，避免过饱加重呼吸困难。合并糖皮质激素治疗时，需增加蛋白质摄入（1.5-2.0g/kg/d），补充钙剂（1200mg/d）与维生素D（800-1000IU/d），预防骨质疏松。-免疫相关性肝炎：以低脂、高维生素饮食为主，限制动物脂肪与胆固醇，补充B族维生素（促进肝细胞修复）。若出现肝功能严重异常（ALT/AST＞5倍正常值上限），需暂时停用免疫治疗，PN支持时需监测肝功能，调整氨基酸配方（增加支链氨基酸比例）。-特殊人群的营养支持：老年患者常合并咀嚼功能下降、消化吸收障碍，需选用易消化食物，必要时使用ONS；糖尿病患者需采用糖尿病专用配方，控制碳水化合物供能比（50%-55%），监测血糖波动；肝肾功能不全患者需调整蛋白质与电解质摄入（如肝性脑病限制植物蛋白，肾衰限制蛋白质与磷）。4治疗后的营养康复与长期管理免疫治疗结束后，部分患者仍存在持续性疲劳、食欲减退等症状，需进行营养康复，改善生活质量：-阶段性营养目标：治疗后1-3个月以恢复体重、增强免疫力为主，逐步增加能量与蛋白质摄入；3个月后维持均衡饮食，预防营养不良复发。-运动结合营养：在病情允许的情况下，进行适度有氧运动（如散步、太极拳），可改善肌肉减少症，增强食欲。研究显示，运动联合ONS可显著提高肿瘤患者的肌肉含量与生活质量。-长期随访：每3-6个月评估营养状态，监测体重、ALB、LYM等指标，及时发现并处理营养不良风险。对于长期生存者，需建立个体化的长期营养管理计划，降低复发风险，改善远期预后。04临床研究证据与转化应用前景临床研究证据与转化应用前景近年来，大量临床研究探讨了营养支持对免疫治疗疗效的影响，为营养干预的必要性提供了循证依据，同时也揭示了当前研究的局限性与未来方向。1营养支持改善免疫治疗结局的临床证据-提高客观缓解率（ORR）与无进展生存期（PFS）：一项纳入12项随机对照试验（RCT）的Meta分析显示，接受免疫治疗的肿瘤患者中，营养支持组（包括ONS、免疫营养素）的ORR显著高于常规饮食组（OR=1.45，95%CI：1.12-1.88），PFS也显著延长（HR=0.76，95%CI：0.63-0.92）。亚组分析表明，富含ω-3PUFA、精氨酸的免疫营养素改善ORR的效果更显著。-降低不良反应发生率：一项针对晚期黑色素瘤患者的研究显示，免疫治疗期间补充维生素D（2000IU/d）可显著降低irAEs发生率（32%vs51%，P=0.03），尤其是肠炎与内分泌不良反应。另一项研究显示，高纤维饮食（＞25g/d）患者接受PD-1抑制剂治疗后，免疫相关性肺炎发生率显著低于低纤维饮食组（11%vs25%，P=0.02）。1营养支持改善免疫治疗结局的临床证据-改善生活质量与治疗耐受性：一项多中心RCT显示，接受免疫治疗的NSCLC患者中，ONS组（2次/d，共8周）的生活质量评分（EORTCQLQ-C30）显著高于对照组（P=0.01），且治疗中断率更低（8%vs19%，P=0.04）。2当前研究的局限性与挑战尽管现有证据支持营养支持对免疫治疗的积极作用，但仍存在以下局限性：-研究设计的异质性：不同研究在营养干预类型（ONS、免疫营养素、饮食指导）、剂量、疗程及评估指标上存在较大差异，导致结果可比性较差。-人群选择的偏倚：多数研究纳入的是特定瘤种（如NSCLC、黑色素瘤）或特定免疫治疗药物（如PD-1抑制剂），对其他瘤种或联合治疗方案（如免疫联合化疗）的普适性有待验证。-机制研究的深度不足：多数临床研究仅关注营养状态与疗效的相关性，而缺乏对代谢通路、免疫微环境等机制的深入探索，难以指导精准营养干预。3精准营养的未来方向随着肿瘤代谢组学、肠道菌群组学及免疫学的发展，精准营养成为免疫治疗领域的重要发展方向：-营养生物标志物的开发：通过代谢组学技术筛选与免疫治疗疗效相关的营养生物标志物（如血清氨基酸谱、SCFAs水平、肠道菌群组成），实现营养风险的早期预警与个体化干预。例如，近期研究发现，基线肠道菌群中Akkermansiamuciniphila丰度较高的患者接受PD-1抑制剂治疗后ORR更高，而该菌群的增殖可通过膳食纤维摄入促进。-个体化营养方案的制定：基于患者的基因型（如维生素D受体基因多态性）、代谢表型（如葡萄糖耐受性）及肿瘤免疫微环境特征（如TILs数量、PD-L1表达），定制专属营养配方。例如，对于维生素D受体基因多态性患者，需补充更高剂量的维生素D以维持其免疫调节功能。3精准营养的未来方向-多组学整合研究：联合基因组学、蛋白质组学、代谢组学与肠道菌群组学，构建“营养-免疫-肿瘤”相互作用网络，揭示营养素调控免疫应答的核心机制，为新型营养干预策略的开发提供靶点。05多学科协作（MDT）在免疫治疗营养支持中的核心价值多学科协作（MDT）在免疫治疗营养支持中的核心价值免疫治疗期间的营养支持涉及肿瘤科、营养科、消化科、影像科、护理科等多学科协作，MDT模式是实现个体化、全程化营养管理的关键。1MDT团队的角色与职责-肿瘤科医生：负责免疫治疗方案制定与irAEs监测，及时与营养科沟通治疗进展与不良反应，调整营养支持时机。01-营养科医生/临床营养师：进行营养状态评估，制定个体化营养方案，监测营养支持效果，处理复杂营养问题（如肠外营养配方调整）。02-消化科医生：针对irAEs相关的消化道功能障碍（如肠炎、肝损伤）进行专科治疗，保障营养支持途径的安全。03-护理人员：执行营养支持方案，监测患者进食情况、不良反应依从性，进行营