【《门静脉高压症临床表现和诊治研究国内外文献综述》6500字（论文）】

PAGE5门静脉高压症临床表现和诊治研究国内外文献综述目录TOC\o"1-3"\h\u16945门静脉高压症临床表现和诊治研究国内外文献综述 1282441.1定义 1123451.2发病机制 257061.3临床表现 294151.4检查方法 3111231.5防治 5257191.6预后 726622参考文献 7门静脉高压症（portalhypertension，PH）是世界范围内的常见疾病，其在我国发病率及病死率均很高。多由于肝硬化所引起，少数由门静脉或肝静脉梗阻以及原因不明的其他因素引起，在我国以肝炎后肝硬化所致的PH居多。据文献报道，我国大约4亿人患有肝脏疾病，其中大概有1.06亿患者为乙型或丙型病毒性肝炎，而患有酒精性肝病的患者大约6000万。门脉高压症在我国发病率及死亡率很高，危害性高[1]。1.1定义PH是门静脉系统门体压力梯度增加引起的症候群。根据病因类型不同，门静脉高压可分为：肝前性异常(如门静脉、脾静脉等血栓形成)、肝后性异常(如右心衰竭、Budd-Chiari综合征)、肝内肝硬化或非肝硬化原因(如血吸虫性、肝窦阻塞综合征)引起，到目前为止，肝硬化是门脉高压症最常见的原因。在肝硬化PH患者中，门体压力梯度是通过测量肝静脉楔入压减去肝静脉自由压从而得到肝静脉压力梯度(hepaticvenouspressuregradient,HVPG)来进行评估（图1-1）。正常的HVPG为3-5mmHg。将HVPG≥5mmHg命名为门静脉高压，而HVPG超过10mmHg时称为临床显著的门脉高压[2]。图1-1肝静脉压力梯度测量示意图[2]1.2发病机制PH的发病机制复杂，主要原因为肝内血管阻力的增加以及内脏高动力循环导致肝脏及全身循环系统的血流动力学异常，从而促使门静脉高压症的发生和进展。其中，肝窦结构改变引起的门静脉系统（portalveinsystem，PVS）阻力增加是始动因素。慢性肝病进展过程中，肝细胞会发生坏死以及肝小叶纤维组织不同程度增生，进而会使肝窦发生受压形变及闭塞，接着会使通过门静脉汇入肝脏的血液受阻，从而血液淤滞在肝外门静脉、脾静脉、肠系膜上静脉等血管中，门静脉压力升高，门-体静脉交通支开放，侧支循环形成[3]。除此之外，某些血管活性物质的改变也会导致内脏高循环血量进而参与PH的发生及发展，肝硬化时，患者肝功能出现损害，肝脏对这些血管活性物质代谢、降解功能减退，门脉高压所形成的侧支血管可以帮助这些物质不经过肝脏降解而增加其在血液中的含量，增加的这些物质能够扩张内脏的血管、增加肝内系统血管阻力，进而使得门静脉血管中血液发生淤滞，使得内脏血管呈现阻力减低、动力增加而PVS动力减低、阻力增高，促使门静脉压力进一步升高，PVS的侧支循环形成增加。如内源性一氧化碳、一氧化氮、前列腺素I2、5-羟色胺、环氧化酶、内皮素-1和血管内皮生长因子等，其中，内皮素-1可作用于肝星状细胞，引起肝窦内皮细胞收缩，使门静脉压力升高；血管内皮生长因子可促进血管形成，因此其可促进侧支血管的生成并在内脏高血流循环中起着一定的作用[4]。图1-2门脉高压症的发病机制[5]1.3临床表现门静脉高压状态下，肝内外血管会出现一系列适应性病理改变，进而产生各种并发症，如脾脏肿大和脾功能亢进、食管胃底静脉曲张（gastroesophagealvarices,GOV）、腹水、肝性脑病等。充血性脾肿大是PH患者首先出现的并发症。肠系膜上静脉（superiormesentericvein，SMV）和脾静脉（splenicvein，SV）汇合以后形成门静脉主干（portalvein，PV），SV是门静脉系统血管的重要属支之一，门静脉压力增高时会传递至SV，进而使得SV血管压力增高，导致脾脏出现充血性肿大，门静脉高压时脾窦出现不同程度扩张，脾脏实质分化增加，使得单核-巨噬细胞不同程度增加及红细胞破坏，从而使外周血细胞数量下降，最多变化的为WBC、PLT数量下降，将这些由于脾脏功能改变而出现的细胞变化称为脾功能亢进。GOV及破裂出血是肝硬化PH患者最主要及危险的并发症。肝硬化患者出现门静脉压力增高会导致门静脉与腔静脉之间的交通血管开放，主要的交通血管包括前腹壁交通支，直肠下段、肛管交通支，腹膜后交通支；胃底、食管下段交通支。其中胃底、食管下段交通支离门静脉主干最近，受影响最为显著，可发生严重静脉曲张甚至破裂出血。Wang等[6]对我国8000余例肝硬化患者的数据进行了分析，结果显示其发病率高达55.6%。门静脉高压时压力传递涉及门腔静脉侧支循环的发展，进而促使胃底及食管静脉发生曲张。肝硬化PH患者静脉曲张的发病率为80-90%[7]。每年约有10-30%肝硬化GOV患者发生消化道出血，当患者进食坚硬实物等诱因存在时可能出现上消化道出血，GOV并发的出血是肝硬化患者主要的死亡原因[8]。有研究表明首次发生静脉曲张出血的死亡率高达20-30%，这增加了Child-PughC级肝硬化住院患者的死亡率[9]。GOV较明显时，可出现明显食欲减退、腹胀、反酸、呃逆等不适。病变严重时可出现曲张破裂出血，表现为呕鲜红色或暗红色血液，若出血量大，在肠道内细菌等化学作用下出现黑便。当上消化道出血量较多时，表现为心悸、头晕、黑曚、皮肤苍白、湿冷、血压下降等失血性休克症状。严重时患者可能危及生命而出现死亡。腹水是PH患者出现较晚的并发症。肝硬化患者门静脉压力升高，使门静脉系统静水压升高，同时由于肝功能不同程度损害，导致肝脏合成功能受限引起低蛋白血症，从而出现血浆胶体渗透压降低，促使水等液体渗入腹腔并聚集而形成腹水。门脉高压症患者内脏静脉血液增加，其有效循环血量却是降低的，因此可激活RAAS系统增加醛固酮的生成，从而使水钠潴留并加剧腹水形成。肝性脑病是PH患者体内物质代谢障碍而出现的并发症。肝硬化PH患者可出现脾肾分流等，有部分患者因行手术出现血液分流，导致门静脉系统血管血液不经过肝脏而直接汇入体循环中，有部分患者可能因为肝功能损伤严重，导致肝脏不能降解某些有毒物质（NH3、硫醇、γ-氨基丁酸等），从而损伤中枢神经系统而出现一系列认知、意识障碍等临床表现，称为肝性脑病。约有10%肝硬化PH患者可出现肝性脑病，这些患者常存在如使用镇静药、利尿剂；胃肠道发生出血及感染、食用较多蛋白质等肝性脑病的诱因。1.4检查方法目前HVPG测定是肝硬化PH诊断的金标准，但由于检查操作会给病人带来创伤，而且操作难度较大，所以其在临床应用中受到限制。其他常用的临床辅助检查方法有：实验室检查、上消化道内镜、多普勒超声（dopplerultrasound，DU）、计算机断层扫描（computedtomography，CT）和磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）及血管造影等影像学技术。对于肝硬化的患者，如出现呕血、黑便等非特异性症状以及GOV、肝性脑病、腹水等并发症，查体时如能发现肝掌、蜘蛛痣或触及脾脏时，也应考虑门脉高压症。1）实验室检查实验室检查可反映患者肝功能损伤、凝血异常、血细胞及血小板减少。PH患者出现肝功能损害时，转氨酶升高、白蛋白下降、球蛋白增加，白球比例倒置；同时，肝脏合成凝血因子功能受损，多数凝血酶原和凝血因子水平均降低，常用的凝血状态监测的指标，如活化部分凝血活酶时间（activepartthrombintime，APTT），在一定程度上可以反应肝功能受损程度。PH患者出现脾功能亢进时，白细胞、红细胞、血小板减少，而出血、营养不良、溶血或骨髓抑制时可以引起贫血。甲胎蛋白明显增高时，提示患者已发生PH并发症，可能出现原发性肝癌。由于这些实验室检查便捷、经济、可反复检查且结果迅速可查，在临床实践中广泛应用。2）内镜检查上消化道内镜检查是诊断GOV及出血的可靠标准,当上消化道内镜明确存在GOV时可协助诊断门脉高压症。《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》(2016年版)[10]推荐采用上消化道内镜检查明确PH患者是否存在GOV并评估食管胃底静脉曲张破裂出血（esophagogastricvaricealbleeding，EVB）的风险。上消化道内径检查可以明确患者静脉曲张的部位及程度，也可在内镜直视下明确是否存在食管胃底静脉曲张破裂出血等情况（图1-3）。近年来胶囊内镜也逐渐应用于GOV的检查，Guturu等对631例PH患者进行Meta分析研究表明胶囊内镜检查用于GOV诊断的敏感性及特异性较好，具有一定的可行性[11]。Colli等研究表明胶囊内镜用于PH患者GOV诊断的准确性较好，具有可行性[12]。相对于上消化道内镜，胶囊内镜为无创性检查，在判断GOV是否存在及其程度等方面效果欠佳，准确性尚未达到临床医生的需求。超声内镜（endoscopicultrasound，EUS）可在上消化道内镜的条件下，显示更多食管胃底内部结构特征及相应血供情况，进而为门脉高压症患者GOV的早期诊断提供依据[13]。虽然上消化道内镜可显示曲张静脉形态、程度等信息，但其无法对曲张静脉管径进行定量测量，除此之外，它在临床实践应用中存在局限性：首先检查为侵入性操作，会给患者带来恶心、呕吐等不适及一定程度的痛苦，患者依从性差；其次患者会因口腔插入内镜而出现喉痉挛等不适，进而引起内镜无法进入消化道甚至可能造成误吸及肺部感染；除此之外上消化道内镜检查费用较为昂贵，会增加肝硬化PH患者的经济压力。无痛胃镜可避免给患者带来检查过程中的痛苦，增加舒适感，对于心肺功能差的患者不适宜，它还存在麻醉等意外风险，使用麻醉类精神药物可能会诱发肝性脑病发生，除此之外整个检查过程也比较费时。图1-3门脉高压症患者内镜下可见食管胃底静脉曲张3）影像学检查影像学检查是肝硬化PH的重要辅助诊断方法，不同的检查方法诊断价值不同。多普勒超声（dopplerultrasound，DU）、计算机断层扫描（computedtomography，CT）和磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）及血管造影等影像学可以显示侧支血管的存在，门静脉血流的改变，脾肿大和腹水，从而支持PH的诊断。DU检查便宜快捷，但敏感性和特异性受患者个体情况以及超声科医生检查操作水平的影响。上腹部增强CT、CT血管成像（computeredtomographyangiography，CTA）或磁共振血管成像（magneticresonanceangiography，MRA）可以定位肝硬化PH患者静脉曲张部位，在一定程度上反映PH的程度及侧支循环发展情况，也可作为手术治疗前评价PVS血管有无血栓的主要影像学手段。1.5防治PH的治疗目的以缓解食管胃底静脉曲张、上消化道出血和脾功能亢进为主要目标，同时兼顾改善肝功能、预防肝癌发生和治疗腹水，治疗方式包括药物治疗、内镜治疗、介入治疗和外科手术。药物治疗主要针对降低肝硬化PH患者门静脉压力。由于内脏血管扩张是门静脉压症发生发展的主要环节，非选择性β受体阻滞剂(nonselectivebetablockers，NSBBs)、生长抑素和其类似物(奥曲肽、伏曲肽)，特利加压素等药物，可导致内脏血管收缩进而降低门脉压力，目前这些药物已广泛应用于肝硬化PH的治疗。普萘洛尔和纳多洛尔等NSBBs通过β1阻滞(减少心输出量)和β2阻滞(内脏血管收缩)减少门脉血流量[14,15]。卡维地洛是一种NSBBs，可以通过收缩内脏血管来降低门静脉压力、同时扩张肝内血管和降低肝内压力来降低门脉压力。有研究表明卡维地洛降低门脉压力的作用明显大于其他非甾体抗炎药、普萘洛尔或纳多洛尔[16]。然而，卡维地洛也能引起更显著的动脉压下降。其最佳剂量为每天12.5毫克，因为较高剂量的卡维地洛对降低动脉压较高的情况下对降低门静脉压力及预防GOV没有额外益处[17,18]。最近的研究表明辛伐他汀可增强内皮型一氧化氮合酶活性，上调一氧化氮的产生，进而导致肝内血管扩张和门静脉压力降低[19,20]。然而,辛伐他汀对PH作用的确切机制尚不清楚。内镜治疗包括内镜注射硬化疗法(endoscopicinjectionsclerotherapy，EIS)，内镜套扎术(endoscopicbandligation，EBL)，内镜静脉曲张闭塞术(endoscopicvaricealobturation，EVO)等。其中EIS是一种将硬化剂(如油酸乙醇胺、硫酸十四烷基酯、无水酒精)通过注射器注射到曲张的静脉或其曲张的周围区域的方法，该方法可导致内皮细胞损伤和静脉曲张血栓形成，进而导致静脉曲张硬化和消退。然而，EIS存在一些并发症，如肺水肿、肾功能衰竭、食管溃疡、狭窄、穿孔和静脉曲张再出血[21]。EVO被认为是治疗PH患者胃底静脉曲张急性出血和防止再出血的有效方法[22]。氰基丙烯酸酯胶直接注入胃静脉，然后迅速聚合，堵塞静脉曲张的管腔，导致静脉曲张出血停止，在EVO过程中可以重复注射，直到很难用导管或活组织检查钳触及静脉曲张。粘合剂逐渐诱导炎症反应和血管内皮细胞的清除，导致静脉曲张的消退。但EVO与感染、发烧、穿孔、胃溃疡、内窥镜损伤和腹膜炎等并发症有关。此外，它有栓塞的风险[23]。而随着内镜套扎术不断发展，EBL术后患者总体存活率高、再出血风险低、发生不良反应的风险很低。EBL已取代EIS成为防治GOV及其出血的一线治疗方法[24]。与EIS、EVO相比，EBL具有更好的有效性和安全性。PH患者的介入治疗常采用经颈静脉肝内门体分流术(transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS)，其是一种介入放射手术方法，通过置入血管支架在肝静脉和门静脉之间建立直接通路以降低门脉高压。TIPS术已经成为治疗门脉高压症及其并发症(例如GOV及其出血、顽固性肝硬化腹水、肝性胸腔积液、肝肾和肝肺综合征)，布加氏综合征和静脉闭塞症的常用方法。通过降低门脉压力，减少曲张静脉的血流量来控制静脉曲张及出血，并控制由门脉高压引起的其他并发症（图1-4）。有研究报道对内镜治疗和预防无效的GOV及其破裂出血的肝硬化PH患者，通过TIPS治疗的手术成功率、手术相关死亡率、30天死亡率分别为93-100%、0-2%、3-15%[25,26]。图1-4TIPS术示意图[26]球囊闭塞逆行经静脉闭塞术(Balloon-occludedretrogradetransvenousobliteration，BRTO)是一种治疗肝硬化PH胃底静脉曲张和异位静脉曲张出血的介入放射学技术[27]。BRTO术是通过胃肾或胃腔分流将血管内硬化剂(如油酸乙醇胺)注入胃底曲张静脉，同时逆行球囊阻断曲张静脉的血流，从而诱发胃底静脉曲张的血栓闭塞。由于BRTO具有增加门静脉血流量的潜力，可用于肝功能受损和肝性脑病患者[28]。近年来栓塞辅助逆行经静脉闭塞术（plug-assistedretrogradetransvenousobliteration，PARTO）被认为是改良的BRTO，可减少与硬化剂和球囊留置相关的BRTO并发症[29]。目前，以分流术和断流术为主导的外科治疗是我国PH的主要治疗方式[30]。虽然药物治疗、消化道内镜下治疗及介入治疗技术在不断发展，在治疗肝硬化PH并发症GOV及出血方面有不错的疗效，但仍然不能取代外科手术在治疗肝硬化PH及预防GOV出血的地位[31]。早期外科治疗的首要目的是有效降低门静脉压力，最早应用的是分流术，该手术主要目的分流门静脉血液到体循环中，因此该术式能够达到明显降门脉压力的目的，而且其可减少内脏血管血流，在一定程度上可治疗门脉高压性胃病，然而由于分流术降低了经肝脏的门静脉血液，进而使得患者肝功能出现损害加重，从而使患者产生肝性脑病的几率增加。对于合并脾功能亢进、严重食管胃底静脉曲张或破裂出血的患者，断流术是目前最为有效的治疗方式。断流术主要的目的是切断门静脉、奇静脉之间的异常血液通道，从而达到预防及治疗GOV及其破裂出血的目的，由于其并未明显减少经肝脏的血流，减少了肝脏功能的损害，从而减少了术后患者肝性脑病的形成。此外，近年来医学水平的不断提高及医疗器械的飞速发展，腹腔镜技术为主导的减轻患者病痛的新技术广泛应用于肝硬化PH的临床实践中，这些手术有其优点及弊端，因此临床医生在其日常工作中应该具体问题具体分析，为不同患者拟定适合其病变的诊疗方案，从而为患者带来最大收益。1.6预后PH患者并发症的发生及严重程度是其预后的影响因素。其中GOV是肝硬化PH患者发生不良预后的危险因素。GOV是否存在及不同程度的GOV患者其预后不同。肝硬化PH进展至严重程度时，可出现严重GOV、消化道溃疡甚至上消化道出血。Isabelle等研究发现肝硬化PH患者中，存在GOV组相比于无GOV组肝功能损害的风险及死亡率均明显升高[32]。Lee等对241例肝硬化患者进行生存分析，上腹部CT中存在GOV相比于无GOV者在肝部分切除术后，肝衰竭发生率明显增高（53.3%vs28.2%,P＜0.05），危险度增高（HR=2.60[1.56-4.39],P<0.001）[33]。Zheng等对248例肝硬化消化道溃疡出血及402例肝硬化GOV患者生存研究，肝硬化GOV组有更多的患者进行了输血（75.87％vs52.42％，P<0.01），并输注了更多单位的红细胞（7.08±7.00vs7.32±5.69，P<0.01），在随访的42天内，29例肝硬化GOV破裂出血组患者及24例肝硬化PH消化道溃疡出血组患者发生死亡[34]。GOV存在是肝硬化PH患者预后不良的危险因素，因此能够早期识别及预测食管胃底静脉曲张并进行防治显得至关重要。自发性腹膜炎、肝性脑病等其它PH并发症也是影响其预后的因素，会致使患者发生预后不良。参考文献WangFS,FanJG,ZhangZ,etal.Theglobalburdenofliverdisease:themajorimpactofChina[J].Hepatology,2014,60(6):2099-2108.BloomS,KempW,LubelJ.Portalhypertension:pathophysiology,diagnosisandmanagement[J].InternMedJ.2015,45(1):16-26.KehlO,BuhlerH,StammB,etal.Endoscopicremovalofalarge,obstructingandbleedingduodenalBrunner'sglandadenoma[J].Endoscopy,1985,17(6):231-232.张莉娟,王小众.液递物质与门静脉高压症[J].世界华人消化杂志,2000,8(11):1280-1281.TurcoL,Garcia-TsaoG.PortalHypertension:PathogenesisandDiagnosis[J].ClinLiverDis.2019,23(4):573-587.WangX,LinSX,TaoJ,etal.StudyoflivercirrhosisovertenconsecutiveyearsinSouthernChina[J].WorldJGastroenterol,2014,20(37):13546-13555.[J]D’AmicoG,Garcia-TsaoG,PagliaroL.NaturalHistoryandPrognosticIndicatorsofSurvivalinCirrhosis:ASystematicReviewof118Studies[J].J.Hepatol.2006,44:217-231.CarbonellN,PauwelsA,SerfatyL,etal.ImprovedSurvivalafterVaricealBleedinginPatientswithCirrhosisoverthePastTwoDecades[J].Hepatology2004,40,:652-659.中华医学会肝病学分会,中华医学会消化病学分会,中华医学会内镜学分会.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南（2016年版）[J].中国肝脏病杂志,2016,8(1):1-18.GuturuP,SagiSV,AhnD,etal.CapsuleendoscopywithPILLCAMESOfordetectingesophagealvarices:ametaanalysis[J].MinervaGastroenterolDietol,2011,57:1-11.ColliA,GanaJC,TurnerD,etal,Capsuleendoscopyforthediagnosisofoesophagealvaricesinpeoplewithchronicliverdiseaseorportalveinthrombosis[J].CochraneDatabaseSystRev,2014,10:CD008760.HammoudGM,IbdahJA.Utilityofendoscopicultrasoundinpatientswithportalhypertension[J].WorldJGastroenterol,2014,20:14230-14236.BoschJ,BerzigottiA,Garcia-PaganJC,etal,Themanagementofportalhypertension:rationalbasis,availabletreatmentsandfutureoptions[J].JHepatol2008,48:68-92.DeFranchisR.Expandingconsensusinportalhypertension:ReportoftheBavenoVIConsensusWorkshop:Stratifyingriskandindividualizingcareforportalhypertension[J].JHepatol2015,63:743-752.SinagraE,PerriconeG,D’AmicoM,etal.Systematicreviewwithmeta-analysis:thehaemodynamiceffectsofcarvedilolco