密固达临床试验介绍课件-文档

目录密固达作用机制分子结构—决定独特的效果体外研究—最强的抗骨吸收作用药理结构特点—强大吸附力与抗骨吸收作用密固达与Paget骨病密固达与绝经后骨质疏松

1密固达简介通用名称：唑来膦酸注射液商品名称：密固达（Aclasta）规格:100ml：5mg（以唑来膦酸无水物计）性状:本品为无色的澄明液体2NPOOPOHOHOHOHOHC双膦酸药物—不同的R2

侧链结构利塞膦酸NNPOOPOHOHOHOHHOC唑来膦酸H2NPOOPOHOHOHOHOHC伊班膦酸阿伦膦酸CH3NPOOPOHOHOHOHOHC3唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度，骨培养100101102103104105106100101102103唑来膦酸利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐帕米膦酸Neridronate氯屈膦酸盐羟乙双膦酸盐R=0.97动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸盐的100-850倍4高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨表面附近BPBPBPBP通过循环强大的再吸附作用BP低脱离BP迅速吸收GRussell2005注射后几个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物唑来膦酸与骨矿盐的强大结合力:HONNOO==PPOHOHOHOH唑来膦酸具有更长的作用周期唑来膦酸在骨组织循环的可能机制5ShamOVXalendronate

200µg/kgZOL0.8µg/kgZOL4.0µg/kg

近端胫骨干骺端pQCTGasserJA,GreenJ.Bone.2002;30(3):41S.松质骨BMD(%)周–60–40–200048121620242832OVX+1xZOLIVZOL20µg/kg成人唑来膦酸5mg的等效剂量ZOL100µg/kgZOL500µg/kg唑来膦酸单次静脉给药

对于去卵巢大鼠的长期抗骨吸收作用6

去卵巢大鼠治疗32周后近端胫骨干骺端Micro-CT图像

GasserJA,GreenJR.Bone.2002;30(3):41S.成人唑来膦酸5mg的等效剂量OVX

4µg/kg

20

µg/kg100µg/kgSHAM单次静脉注射人类的等效剂量

对于骨组织微结构具有保护作用7唑来膦酸防止去卵巢大鼠

骨组织结构恶化以及生物力学的降低防止去卵巢导致的以下参数降低:

骨体积分数1骨小梁厚度1

骨小梁数量1

连接的密度1承受最大应力(椎体)1

承受最大压力(股骨:3点弯曲试验)2能量吸收2防止去卵巢导致的以下参数增加:

骨小梁间隙1

结构模型参数11.GlattM,etal.OsteoporosInt.2004;15:707-715.2.HornbySB,etal.CalcifTissueInt.2003;72:519-527.81.GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.2.Dataonfile,Novartis.体外颅骨测量：抑制重吸收vs矿化作用治疗比抑制矿化抑制骨吸收化合物400200.05阿伦膦酸IC50(μM)

2IC50(μM)1500帕米膦酸1000.215,0000.00230唑来膦酸0.4氯屈膦酸

50125利塞膦酸0.0160060.02伊班膦酸40084.0依替膦酸102.5唑来膦酸抑制骨吸收与矿化作用

具有更高的治疗比9唑来膦酸在Paget’s骨病的应用

*HORIZON(HealthOutcomesandReducedIncidencewithZoledronicAcidOnceYearly).ReidIR,etal.NEnglJMed.2005;353:898-908.HORIZON*t’s骨病临床研究:

疗效终点患者总数:N=357主要终点:治疗反应

过高的SAP水平降低≥75%或治疗6个月SAP水平达到正常的百分比

次要终点：治疗28天SAP水平达到正常的百分比产生治疗反应的时间骨吸收指标的变化血浆CTX尿CTX11…2个月1ZoledronicAcid

(n=176)%产生治疗反应的患者百分比*…6个月290639689%,P<.001%,P<.001反应患者碱性磷酸酶正常患者%产生治疗反应的患者百分比*

*产生治疗反应:过高的SAP水平降低

75%.Dosage:RIS:60days:1x30mg/day;ZoledronicAcid:singleinfusionof5mg.1.LylesK,etal.PosterpresentedatECCEO5;March16-19,2005;Rome,Italy.2.ReidIR,etal.NEnglJMed.2005;353:898-908.治疗2个月和6个月时

唑来膦酸具有比利塞膦酸更好的临床疗效Risedronate

(n=171)47267458ZoledronicAcid

(n=176)Risedronate

(n=171)12天数010203040506070809010010286391182*7%

碱性磷酸酶水平正常患者百分比(%) *P<.001.唑来膦酸与利塞膦酸治疗：

碱性磷酸酶正常化疗效比较ZoledronicAcid(n=176)Risedronate

(n=171)

ReidIR,etal.NEnglJMed.2005;353:898-908.1%*63%*76%*89%26%49%58%13* P<.001 010286391182天数0100200300400500全血碱性磷酸酶水平(U/L)*****随访时平均血浆碱性磷酸酶水平(SE)唑来膦酸(n=176)利塞膦酸(n=171)正常范围 ReidIR,etal.NEnglJMed.2005;353:898-908.* P<.001 * P<.001 * P<.001 * P<.001 唑来膦酸使平均血浆碱性磷酸酶水平恢复正常14HORIZON-PFT

(PivotalFractureTrial

关键部位骨折试验)

2301研究核心内容密固达与绝经后骨质疏松

全面降低各部位骨折风险,提高骨密度HealthOutcomesandReducedIncidenceWithZoledronicAcidOnceYearlyPivotalFractureTrialTheNEWENGLAND

JOURNALof

MEDICINE

ESTABLISHED1812 MAY3,2007 VOL.356NO.18Once-YearlyZoledronicAcidforTreatmentofPostmenopausalOsteoporosisDennisM.Black,Ph.D.,PierreD.Delmas,M.D.,Ph.D.,RichardEastell,M.D.,IanR.Reid,M.D.,

StevenBoonen,M.D.,Ph.D.,JaneA.Cauley,Dr.P.H.,FeliciaCosman,M.D.,PéterLakatos,M.D.,Ph.D.,

PingChungLeung,M.D.,ZulemaMan,M.D.,CarlosMautalen,M.D.,PeterMesenbrink,Ph.D.,HuilinHu,Ph.D.,

JohnCaminis,M.D.,KarenTong,B.S.,TheresaRosario-Jansen,Ph.D.,JoelKrasnow,M.D.,TrishaF.Hue,M.P.H.,

DeborahSellmeyer,M.D.,ErikFinkEriksen,M.D.,D.M.Sc.,andStevenR.Cummings,M.D.,

fortheHORIZONPivotalFractureTrialBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.16HORIZONPivotalFractureTrial

HORIZON关键骨折临床研究(PFT)概述研究目的：观察唑来膦酸5毫克治疗降低绝经后骨质疏松患者骨折风险的疗效为期3年，随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究27个国家，239各研究中心的7736名女性入组

治疗方法：每年一次静脉输注唑来膦酸5毫克或安慰剂基础补充钙剂1000–1500mg/d;维生素D400–1200IU/d主要疗效终点第I层面：降低3年椎体骨折风险第I和II层面：延长3年发生髋部骨折的时间ZOL=zoledronicacidBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.17新发椎体骨折发生率%60%*

(43%,72%)

71%*

(62%,78%)

0100–10–20–3年5151.5%

(42/2822)3.7%

(106/2853)2.2%

(63/2822)7.7%

(220/2853)3.3%

(92/2822)10.9%

(310/2853)70%*

(62%,76%)

*P<.0001,relativeriskreductionvsplacebo(95%confidenceinterval)

AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.

唑来膦酸治疗3年椎体形态骨折发生率降低达70%ZOL5mg安慰剂18唑来膦酸治疗3年多发(≥2)椎体形态骨折

发生率降低达89%89%*

(77%,95%)3年多发(≥2)椎体骨折0.2%

(7/2822)2.3%

(66/2853)多发(≥2)椎体骨折发生率%0213ZOL5mg安慰剂*P=.0001,relativeriskreductionvsplacebo(95%confidenceinterval)DatafromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.19*Relativeriskreductionvsplacebo(95%confidenceinterval)AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.P=.00241230Placebo(n=3861)

ZOL5mg(n=3875)首次髋部骨折发生的时间(月)036912151821242730333641%*

(17%,58%)唑来膦酸治疗3年髋部骨折累积危险性降低达41%累积危险性(%)20P<.0001累积危险性(%)发生第一次临床椎体骨折的时间（月）036912151821242730333677%*

(63%,86%)Placebo(n=3861)

ZOL5mg(n=3875)1230*Relativeriskreductionvsplacebo(95%confidenceinterval)AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.唑来膦酸治疗3年临床椎体骨折

累积危险性降低达77%21P=.0002发生第一次非椎体骨折的时间（月）24681012036912151821242730333625%*

(13%,36%)Placebo(n=3861)

ZOL5mg(n=3875)0*Relativeriskreductionvsplacebo(95%confidenceinterval)AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.

唑来膦酸治疗3年非椎体骨折

累积危险性降低达25%累积危险性(%)22Valuesabovebarsare3-yearcumulativeeventratesbasedonKaplan-Meierestimates.

*P=.0024;†P<.0001;‡P=.0002;relativeriskreductionvsplacebo

§Hipfracturewasnotexcludedfromanalysisofnon-vertebralfracture.BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.41%*

(17%,58%)77%†

(63%,86%)25%‡

(13%,36%)临床椎体骨折髋部骨折非椎体骨折§1.4%

(52/3875)0.5%

(19/3875)2.5%

(88/3861)2.6%

(84/3861)8.0%

(292/3875)10.7%

(388/3861)3年新发临床骨折累积危险性（%）010515

唑来膦酸治疗3年降低临床骨折累积危险性

（髋部、椎体、非椎体）ZOL5mgPlacebo23061218243036月–2.00.02.04.06.08.0[5.90*][3.66*][2.39*]与基线比较变化率%ZOL5mgPlacebo268262236228265258226212ZOLn=PBOn=Bracketedvaluesareleastsquaremeandifference,ZOLvsplacebo

*P<.0001,P-valuecomputedfrom3-wayANOVAwithtreatment,stratumandcenterasexplanatoryvariables.

AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.6.71%*与安慰剂比较

唑来膦酸治疗3年显著增加椎体BMD24与安慰剂比较

唑来膦酸治疗3年显著增加全髋BMD–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.035153516322830613543354232483077ZOLn=PBOn=Bracketedvaluesareleastsquaremeandifference,ZOLvsplacebo

*P<.0001,P-valuecomputedfrom3-wayANOVAwithtreatment,stratumandregionasexplanatoryvariables.

AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.061218243036月[2.83*][1.93*][4.70*]ZOL5mgPlacebo6.02%*与基线比较变化率%25与安慰剂比较

唑来膦酸治疗3年显著增加股骨颈BMD061218243036月–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0[2.17*][1.58*][3.89*]ZOL5mgPlacebo35223522323430673549354832543083ZOLn=PBOn=Bracketedvaluesareleastsquaremeandifference,ZOLvsplacebo

*P<.0001,P-valuecomputedfrom3-wayANOVAwithtreatment,stratumandregionasexplanatoryvariables.

AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.5.06%*与基线比较变化率%26Placebo

CT检测骨结构结果显示

唑来膦酸治疗后骨小梁结构得到保留ReckerR,e