抗帕金森病药物左旋多巴综述

抗帕金森病药物左旋多巴综述【摘要】左旋多巴是治疗帕金森病的首选药物，在临床中应用广泛。本文通过查阅近几年相关文献，综合抗帕金森病药物左旋多巴研究多方面资料和最新观点，对其药物特点、药物合成、药物修饰、复方制剂等分别进行阐述、归纳和评价。【关键词】帕金森病多巴胺左旋多巴复方制剂帕金森病（Parkinsondisease，PD）是一种常见于中老年人的神经变性疾病，临床上以运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势步态障碍等运动症状为其主要特征，还可能会伴随着一系列的非运动症状。该病由英国医生JamesParkinson于1817年首次描述，之后逐渐被人们广泛研究，但直到目前为止，其病因及发病机制仍未完全明了。PD神经病变为中脑黑质致密部、蓝斑神经元脱失致上述部位及其神经末梢处多巴胺（DA）减少，而黑质纹状体系统中与DA功能拮抗的乙酰胆碱（ACH）作用相对亢进，DA与ACH平衡失调。随着对本病研究的不断深入，一些在控制帕金森病症状方面卓有成效的药物被不断发现；但自从20世纪60年代发现左旋多巴，直至目前，它仍是治疗帕金森病最主要的药物。1.左旋多巴的药物特点左旋多巴（L-DOPA）化学名为β-3,4-二羟苯基-α-丙氨酸（3,4-2dihydroxylphenylalanine）[图1(a)]，又名3-羟基-L-酪氨酸，是生物体内一种重要的生物活性物质,是从L-酪氨酸到儿茶酚或黑色素的生化代谢途径过程中的重要中间产物[1]，即多巴胺(dopamine)的前体。L-DOPA是治疗常见老年病-帕金森病(Parkinson'sdisease)的主要药物，于1970年被美国食品药品监督管理局批准为治疗帕金森综合症的药物[2]。其作用机理为左旋多巴能通过血脑屏障，到达中枢神经系统，在脱羧酶的作用下，转变为多巴胺[图2(b)]，补充纹状体中的多巴胺，并使多巴胺与乙酰胆碱趋于平衡，进而发挥治疗帕金森综合症的作用[3]。但随着帕金森病的不断发展，左旋多巴胺的功效会越来越弱，患者的病症会越来越不受控制，同时还会出现运动症状波动、运动障碍、异动症、神经障碍等并发症[4]。图1左旋多巴和多巴胺分子结构2.左旋多巴的合成目前,L-DOPA的生产有化学合成、从天然植物中提取以及用微生物酶转化法三条主要途径,各条生产途径的概述如下:2.1化学合成左旋多巴1911年FunkC首次利用3,4-碳酰二氧苯甲醛为原料合成左旋多巴[5]。左旋多巴结构中含有一个不对称碳原子，具有旋光性，且其旋光性是其药物活性中心，因此在合成的过程中有必要保持其较高的旋光值。Knowles[6]发现双膦配体DiPAMP（phospHineligandDiPAMP）的催化氢化，可以取得较高的对映选择性，而且DiPAMP第一次在脱氢氨基酸的不对称氢化取得了大于95%ee的高对映选择性，随后该思路应用于左旋多巴的不对称合成，并且得到了97.5%ee的左旋多巴。王伟文等[7]成功的以愈创木酚（邻二苯酚）为原料，经过八步合成反应得到纯度较高的多巴（图2），并且有较好的收率，收率可达88%。图2以愈创木酚为原料合成多巴尽管目前商品化左旋多巴主要通过不对称法合成，但化学合成过程中需要大量的金属催化物，并且过程繁杂，产物的转化效率和旋光活性均较低，同时具有成本高、环境污染严重等问题[8]。所以开发新的合成方法和思路是今后研究的重点和方向。2.2天然植物中提取左旋多巴天然植物中存在左旋多巴。1913年生物化学家Guggenheim从蚕豆中提取得到左旋多巴。之后在很多植物中均发现存在左旋多巴，如猫豆、藜豆等[9]，其中猫豆中的左旋多巴含量最高达到6%～9%，是提取左旋多巴最主要的原料。。虽然从植物中直接提取左旋多巴是目前的一种方法，但是由于受到原料来源的限制，并且提取步骤繁杂，产量小，远不能满足市场需求。2.3生物酶转化合成左旋多巴[6]KnowlesWS．Asymmetrichydrogenation[J]．AccountofChemicalResearch，l983，16：106．112．[7]王伟文，惠云身．左旋多巴合成工艺研究[J]．西北药学杂志，1994，9(4)：172．173．[8]ValdesRH，PuzerL，GomesM，eta1．ProductionofL-DOPAunderheterogeneousasymmetriccatalysis[J]．CatalysisCommunications，2004，5(10)：631—634．[9]BeheraA，SankarDG，MoitraSK，eta1．Isolation，characterizationandquantificationoflevodopainseedsofMucunapruriensandherbalformulationbyspectrophotometry[J]．PharmAnalysisandQualityAssurance，20l1(2)：135-146．[10]FitzpatrickPF．Mechanismofaromaticaminoacidhydr0xy1ation[J]·lBiochemistry，2003，42(48)：14083—14091．[11]HuangSY，ShenYW，ChanHS．DevelopmentofabioreactoroperationstrategyforL—DOPAproductionusingStizolobiumhassjoosuspensionculture[J]．EnzymeandMicrobialTechnolog)，2002，3O(6)：779—791．[12]HoPY，ChiouMS，ChaoAC．ProductionofL-DOPAbytyrosinaseimmobilizedonmodifiedpolystyrene[J]．AppliedBiochemistryandBiotechnology，2003，1ll(3)：139-152[13]AtesS，CortenliogluE，BayraktarE，eta1．ProductionofL-DOPAusingCu—alginategelimmobilizedtyrosinaseinabatchandpackedbedreactor[J]．EnzymeandMicrobialTechnology，2007，40(4)：683．687．[14]马强强，赵广荣·左旋多巴合成研究进展[A]·化工进展·2013年第32卷第6期:1367-137115]SorberaLA，MartinL，Etilevodopa，AntiparkinsoniandopaminePrecursor[J]．DrugsFuture，2001；26：219．[16]王新德．左旋多巴治疗帕金森病的回顾和展望．中华老年医学杂志，2004，23(2)：129-131．[17]吴超．左旋多巴致“开一关"现象一例．军区医药，2001，13(2)：150．[18]DieboldY,JarrinM,SaezV,etal.Oculardrugdeliverybyliposome-chitosannanoparticlecomplexes(LCS-NP)[J].Biomaterials,2007,28(8):1553-1564.[19]LvW,GuoJ,LiJ,etal.Distributionofliposomalbreviscapineinbrainfollowingintravenousinjectioninrats[J].IntJPharm,2005,306(1-2):99-106.[20]TakeuchiH,YamamotoH,KawashimaY.Mucoadhesivenanoparticulatesystemsforpeptidedrugdelivery[J].AdvDrug