NCCN临床实践指南：皮肤黑色素瘤（2025.V2）

NCCN临床实践指南：皮肤黑色素瘤（2025.V2）精准诊疗，守护生命之光目录第一章第二章第三章指南概述诊断与分期规范晚期黑色素瘤治疗目录第四章第五章第六章新辅助治疗策略辅助治疗更新个体化治疗方案指南概述1.更新背景与范围新版指南基于免疫治疗在晚期黑色素瘤中的核心地位，整合了TIL疗法、双免疫联合等最新临床证据，覆盖局部晚期至转移性患者的全程管理。免疫治疗突破首次明确将放疗、瘤内注射等局部手段纳入系统治疗框架，强调通过原位疫苗效应协同免疫治疗，尤其针对脑/肝转移等特殊病灶。局部治疗升级扩展BRAF/PD-L1检测外，新增LAG-3等免疫治疗相关标志物的临床应用指导，推动精准分型治疗。生物标志物细化分层治疗策略根据BRAF突变状态划分治疗路径，突变阳性患者优先靶向+免疫序贯，野生型患者聚焦PD-1/LAG-3等免疫联合方案。针对靶向治疗耐药后新增OR双免疫（O药+Relatlimab）及TIL细胞疗法，明确治疗线序和转诊至授权中心的流程规范。确立放疗/介入治疗在降低肿瘤负荷中的关键作用，特别注明其对免疫微环境的重塑机制（如DAMPs释放增强PD-1响应）。首次为III期患者制定新辅助治疗路径，推荐PD-1单抗或联合CTLA-4抑制剂用于可切除高危患者的术前降期。耐药管理革新局部-全身协同新辅助治疗标准化核心治疗原则诊疗团队架构TIL治疗协同随访体系优化要求黑色素瘤中心必须包含外科、肿瘤内科、放疗科、介入科及病理专家，联合制定个体化方案尤其是复杂转移病例。明确细胞治疗前需多学科评估心肺功能及脑转移状态，治疗中需免疫科支持管理细胞因子释放综合征等不良反应。建立基于影像学（PET-CT）、液态活检和免疫动态监测的联合随访模式，及时发现进展并调整治疗策略。多学科协作强调诊断与分期规范2.活检方式选择优先采用完整切除活检，切缘保留1-2mm；对于大于2cm的病灶或面部等特殊部位，可选择切取活检。活检方式需综合考虑病灶大小、位置及美观需求。病理报告要素必须包含Breslow厚度、Clark分级、溃疡状态、真皮层有丝分裂率等核心指标。其中真皮层有丝分裂率需通过"热点"技术测定，并标注是否存在微卫星灶等关键预后因素。辅助检测技术对于组织学诊断困难的病例，可采用荧光原位杂交技术辅助鉴别。免疫组化检测如S-100、HMB-45等标志物可提高诊断准确性，特别适用于转移性黑色素瘤的鉴别诊断。活检与病理评估超声检查应用主要用于评估原发灶厚度及区域淋巴结转移情况。当淋巴结大小>1cm或皮质增厚>2mm时提示转移可能，需进一步确认。超声检查具有无创、可重复的优势。CT/MRI检查指征CT适用于肺、腹部等远处转移的筛查；MRI对脑转移灶检出灵敏度高，是神经系统评估的首选方法。这两种影像学检查对晚期患者分期至关重要。PET-CT全身评估对转移灶检测灵敏度超过90%，可一次性评估全身转移情况。适用于临床怀疑有远处转移的患者，能为治疗方案制定提供全面依据。前哨淋巴结活检对于Breslow厚度≥1mm或存在溃疡的患者推荐进行，可准确评估区域淋巴结转移状态。活检阳性需进一步行区域淋巴结清扫术。01020304分期检查方法定义为原位黑色素瘤，病理表现为表皮内异型黑素细胞增生，无真皮浸润。临床需标注无溃疡等不良预后因素，此类患者预后极佳。0期标准肿瘤厚度≤0.5mm且无溃疡，有丝分裂率≤2/mm²。此期患者不推荐常规前哨淋巴结活检，但需密切随访观察。IA期特征包括肿瘤厚度>2mm、存在溃疡、有丝分裂率增高等。这类患者需考虑前哨淋巴结活检，并可能需辅助治疗以降低复发风险。II期高风险标准III期为区域淋巴结转移或卫星灶；IV期为远处转移。分期需综合病理和影像学结果，直接影响治疗方案选择和预后评估。III/IV期界定临床分期标准晚期黑色素瘤治疗3.全身治疗基础免疫检查点抑制剂优先：新版指南推荐纳武利尤单抗联合伊匹单抗或帕博利珠单抗作为一线治疗，尤其对于无BRAF突变患者，通过阻断PD-1/CTLA-4通路增强T细胞活性，显著延长无进展生存期。BRAF/MEK靶向组合：针对BRAFV600突变患者，达拉非尼联合曲美替尼成为标准方案，通过抑制MAPK通路快速缩小肿瘤，但需注意耐药性及皮肤不良反应管理。双免疫与靶向的序贯策略：对于高肿瘤负荷患者，指南建议先采用免疫治疗诱导免疫微环境重塑，后序贯靶向治疗以延缓耐药，需通过多学科讨论制定个体化方案。Lifileucel的突破性地位TIL疗法被纳入多线治疗失败后的选择，尤其适用于PD-1抑制剂进展的转移性患者，其扩增的自体肿瘤浸润淋巴细胞可特异性识别并杀伤肿瘤细胞。持久疗效验证C-144-01研究显示，TIL疗法在晚期黑色素瘤中客观缓解率达31.4%，部分患者实现长期完全缓解，且缓解深度与生存获益显著相关。适应症与监测规范指南明确TIL疗法需在具备细胞治疗资质的中心开展，治疗后需监测细胞因子释放综合征（CRS）及血液学毒性，定期评估肿瘤标志物和影像学变化。无清淋方案的革新君赛生物GC101等新型TIL疗法无需清淋化疗和IL-2支持，显著降低细胞因子风暴风险，为合并基础疾病患者提供更安全选择。TIL细胞疗法添加原位疫苗效应激发：放疗或瘤内注射（如T-VEC）可诱导肿瘤细胞释放DAMPs，激活树突细胞并增强系统免疫应答，与PD-1抑制剂联用显著提升远隔效应。关键转移灶的局部控制：针对脑转移的立体定向放疗（SRS）或肝转移的介入栓塞，可快速缓解症状并破坏免疫豁免微环境，为全身治疗创造时间窗。多学科协作模式：指南强调局部治疗需由肿瘤科、放疗科及介入科联合评估，根据病灶位置、数量及患者体能状态选择最佳介入时机与技术（如冷冻消融或射频消融）。局部治疗协同作用新辅助治疗策略4.靶向联合免疫治疗：针对BRAFV600突变患者，BRAF/MEK抑制剂（如恩考芬尼+binimetinib）联合PD-1单抗，可提升颅内病灶控制率，中位无进展生存期（PFS）显著优于双免序贯治疗。Daromun瘤内注射：由L19IL2（13MioIU）和L19TNF（400μg）组成的免疫细胞因子组合，通过病灶内注射诱导原位疫苗效应，显著延长Ⅲ期患者无复发生存期（RFS），中位RFS达16.7个月（vs直接手术组6.8个月）。PD-1单抗联合CTLA-4单抗：如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，病理完全缓解率（pCR）达47.2%，主要病理缓解（MPR）患者1年RFS率高达95.1%，适用于Ⅲ期高危患者。新增治疗方案01临床可检测的局部晚期患者，尤其适合既往接受过辅助治疗或术后复发病例，Daromun新辅助治疗可降低40%远处复发风险。ⅢB/C期（AJCC第7版）02三药联合方案（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+替莫唑胺）新辅助治疗病理缓解率达57.1%，Ⅲ期患者MPR率更高（42.9%vsII期36.7%）。肢端型黑色素瘤（Ⅱ/Ⅲ期）03靶免联合（如恩考芬尼+binimetinib+纳武利尤单抗）可改善颅内PFS，但总生存（OS）差异需进一步验证。脑转移患者（BRAF突变）04PD-1单抗（如帕博利珠单抗）新辅助虽未显著降低SLN阳性率，但IIC亚组SLN阳性率下降23.3%，2年RFS率达81%。ⅡB-IIC期高风险患者适用人群与分期临床研究参考PD-1单抗联合CTLA-4单抗新辅助治疗1年无事件生存率（EFS）达83.7%（vs辅助组57.2%），59%患者达到MPR免于长期辅助治疗。NADINA试验BRAF/MEK抑制剂联合PD-1单抗对比双免序贯治疗，显著改善脑转移患者PFS，但OS无显著差异，提示靶免联合需个体化选择。SWOGS2000研究肢端型患者接受三药联合新辅助后，MPR患者1年EFS率达100%，证实局部治疗联合系统治疗的协同潜力。CAP03-NEO研究辅助治疗更新5.0102BRAF/MEK抑制剂联合应用针对BRAFV600突变患者，推荐达拉非尼联合曲美替尼或维莫非尼联合考比替尼的双靶方案，显著降低复发风险并延长无复发生存期。PD-1单抗单药方案帕博利珠单抗或纳武利尤单抗作为BRAF野生型患者的首选辅助治疗，尤其适用于III期术后患者，可提升长期生存率。CTLA-4抑制剂联合治疗伊匹木单抗联合PD-1抑制剂用于极高危患者（如多发淋巴结转移），但需权衡免疫相关不良反应风险。个体化用药调整根据患者基因检测结果（如NRAS、KIT突变）选择靶向药物，黏膜型患者可考虑克唑替尼等靶向治疗。新辅助靶向治疗探索术前使用BRAF/MEK抑制剂可缩小肿瘤体积，提高手术切除率，部分患者术后病理完全缓解率显著提升。030405靶向治疗选项对IIIB/C期或淋巴结转移≥3个的高危患者，需联合外科、肿瘤内科、放疗科制定个体化方案。多学科综合评估淋巴结转移灶>3cm或包膜外侵犯者，术后辅助放疗联合PD-1抑制剂可降低局部复发率。辅助放疗联合免疫治疗通过ctDNA动态监测微小残留病灶（MRD），指导辅助治疗时长调整或早期干预。循环肿瘤DNA监测高危患者复发焦虑较高，需纳入心理干预和定期随访计划，提升治疗依从性。心理与社会支持高危患者管理手术切除规范原发灶切除标准：依据Breslow厚度确定切缘（≤1mm取1cm，>4mm取2-3cm），深度需达皮下脂肪层确保阴性切缘。前哨淋巴结活检适应症：Breslow≥1mm或溃疡阳性者需行SLNB，阳性者追加区域淋巴结清扫。微创技术应用：对特殊部位（如面部、手足）采用Mohs显微外科或窄切缘联合术中冰冻病理，兼顾功能与根治性。个体化治疗方案6.双靶向联合治疗：针对BRAFV600突变患者，推荐达拉非尼联合曲美替尼的双靶向治疗方案，该组合通过阻断MAPK信号通路显著抑制肿瘤生长，客观缓解率可达70%以上。耐药后序贯选择：靶向治疗进展后优先考虑PD-1抑制剂联合LAG-3抑制剂（如纳武利尤单抗+Relatlimab）的双免疫方案，或转为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Lifileucel，后者需评估患者心肺功能及脑转移控制情况。新辅助治疗应用：对可切除III期患者，术前采用BRAF/MEK抑制剂新辅助治疗可显著降低淋巴结转移负荷，术后继续辅助治疗12个月以延缓复发。Braf突变人群PD-1单药一线治疗帕博利珠单抗或纳武利尤单抗作为野生型患者首选方案，通过持续阻断PD-1/PD-L1通路激活T细胞抗肿瘤活性，尤其适用于肢端/黏膜型患者。双免疫挽救治疗PD-1耐药后可采用伊匹木单抗联合纳武利尤单抗（OY方案）或Relatlimab联合纳武利尤单抗（OR方案），后者LAG-3阻断可逆转T细胞耗竭状态。溶瘤病毒局部治疗瘤内注射T-VEC等溶瘤病毒可诱导肿瘤细胞裂解并释放肿瘤抗原，与全身免疫治疗协同增强远端效应，适用于浅表转移灶。TIL细胞疗法突破对于多线治疗失败患者，Lifileucel疗法通过体外扩增自体肿瘤特异性T细胞实现个体化精准打击，但需严格筛选体能状态良好且无活动性脑转移者。非Braf突变人群关键转移灶处理立体定向