凝血与抗凝血平衡紊乱(YINJUN)

凝血与抗凝血平衡紊乱

(CoagulationandAnti-coagulationDisturbance)病理生理学教研室尹君yinjun_wuhan@2012.04讲述内容正常机体凝血与抗凝血的平衡凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型弥散性血管内凝血1.正常机体是怎样维持凝血与抗凝血平衡的?2.血管内皮细胞在维持凝血与抗凝血平衡过程中有何作用？3.什么是弥散性血管内凝血？它是怎样发生的？4.弥散性血管内凝血对机体会造成哪些影响？5.几个重要概念：DIC,MAHA,Schistocyte,FDP,3P试验,D-dimer掌握内容Waterhouse-Friderichsensyndrome第一节正常机体凝血与抗凝血的平衡

Normalcoagulation-anticoagulation

homeostasis

三个阶段：

1.FⅩ激活成FⅩa(凝血酶原激活物的形成)

2.凝血酶原(FⅡ)激活成凝血酶(FⅡa)

(凝血酶的形成)

3.纤维蛋白原(Fbg)转变成纤维蛋白(Fbn)(纤维蛋白的形成)一、凝血系统纤维蛋白原纤维蛋白单体稳定的纤维蛋白血液凝固机制ⅩⅩ凝血酶原凝血酶ⅩaⅤaPL+Ca2+

ⅩⅢCa2+Ca2+ⅩⅢaⅦⅫaⅩa等传统通路ⅫⅫaⅪⅪaⅨⅨⅨa

ⅧaPL+Ca2+

Ca2+胶原KPKHK

选择通路外源性凝血途径内源性凝血途径TFⅦaCa2+

1.外源性凝血途径(1)组织因子(tissuefactor,TF)(2)Ⅶ因子的激活

Ⅻa，Ⅹa组织因子，Ⅶa

，Ca2+(3)传统通路(classicalpathway)(直接Ⅹa)选择通路(alternativepathway)(Ⅸa)

2.内源性凝血途径(1)接触激活(Ⅻa)(2)酶性激活

PK-Ⅺ-HK-Ⅻ复合物激肽释放酶，纤溶酶和胰蛋白酶

Ⅻ,Ⅻa→Ⅻf

(碎片Ⅻf)3.共同凝血途径凝血瀑布反应过程

二、抗凝血系统1.体液抗凝系统(主要作用)(1)组织因子途径抑制物(tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI)(2)丝氨酸蛋白酶抑制物(3)蛋白C系统(4)肝素2.细胞抗凝(1)VEC的抗凝作用(2)单核吞噬细胞系统(3)肝脏组织因子途径抑制物(TFPI)由VEC产生(1)与FⅩa结合，抑制FⅩa(2)形成TF-Ⅶa-TFPI-FⅩa四合体，灭活TF-Ⅶa复合物丝氨酸蛋白酶抑制物抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)，肝素辅因子Ⅱ(HC-Ⅱ)封闭许多凝血因子丝氨酸活性中心体液抗凝系统蛋白C系统蛋白C(PC)，内皮细胞蛋白C受体(EPCR)，血栓调节蛋白(TM)，蛋白S(PS)，补体4b结合蛋白(C4bBP)，蛋白C抑制物(PCI)

蛋白C由肝脏合成，以酶原形式存在，经凝血酶作用而被有限水解后即具有活性(1)活性蛋白C

(APC)与蛋白S，使凝血因子Ⅴa,Ⅷa失活(2)限制Ⅹa与pt结合(3)促t-PA(组织型纤溶酶原激活物)，u-PA(尿激酶型纤溶酶原激活物)释放，促纤溶血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)：使凝血酶由促凝转向抗凝1限制FⅩa与pt结合2促t-PA,u-PA释放3肝素肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生(1)增强AT-Ⅲ，HC-Ⅱ活性(2)促TFPI释放(3)增强蛋白C活性(4)刺激纤溶酶原激活物的释放灭活凝血酶AT-Ⅲ灭活Ⅻa,Ⅺa,Ⅹa,ⅨaX2000AT-Ⅲ肝素VEC的抗凝作用(1)物理屏障作用(2)产生及吸附多种抗凝物质产生：TFPI，AT-Ⅲ吸附：TFPI，AT-Ⅲ，HC-Ⅱ表达：EPCR，TM(3)抑制血小板活化聚集生成释放PGI2，NO，6-酮-前列腺素E1细胞抗凝系统单核吞噬细胞系统清除凝血因子，TF，凝血酶原，凝血酶原激活物，可溶性纤维蛋白单体，内毒素等促凝物质肝脏合成抗凝物质AT-Ⅲ，蛋白C，PLg(纤溶酶原)灭活凝血因子Ⅸa，Ⅹa，Ⅺa等三、血小板纤维蛋白原纤维蛋白单体稳定的纤维蛋白活化的血小板膜磷脂外翻，提供磷脂吸附表面ⅩⅩ凝血酶原凝血酶ⅩaⅤaPL+Ca2+

ⅩⅢCa2+Ca2+ⅩⅢaⅦⅫaⅩa等传统通路ⅫⅫaⅪⅪaⅨⅨⅨa

ⅧaPL+Ca2+

Ca2+胶原KPKHK

选择通路TFⅦaCa2+

四、纤溶系统纤溶系统组成纤溶酶原(plasminogen,PLg)纤溶酶(plasmin,PLn)纤溶酶原激活物(plasminogenactivators,PAs）纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)正常的纤溶过程(二个阶段)

纤溶酶原纤溶酶抑制物外激活途经：组织型纤溶酶原激活物

(t-PA)

尿激酶型纤溶酶原激活物

(u-PA)

内激活途径：FⅫa，FⅪa，激肽释放酶，凝血酶FbgFDPFbn

FgDP

(A,B,C,X,Y,

D,E)1.纤溶酶原的激活2.纤维蛋白的降解FDP/FgDP纤维蛋白降解产物，指纤维蛋白(原)被纤溶酶分解后形成的多肽碎片作用：(1)裂解产物X片段与纤维蛋白单体结合，抑制纤维蛋白单体聚合；D片段抑制纤维蛋白交联形成不溶性纤维蛋白(2)片段Y、E抑制纤维蛋白单体聚合，并能拮抗凝血酶(3)抑制血小板黏附聚集纤溶系统被激活五、凝血与抗凝血平衡调节VEC的调节凝血/抗凝分子调节肝脏和脾脏的调节1.VEC的抗凝作用物理屏障，抑制血小板活化聚集产生、吸附抗凝物质：TFPI,AT-Ⅲ,TM2.VEC的促凝作用产生吸附凝血物质(TF,FⅤ,

FⅩⅢ)分泌黏附分子(纤维连接蛋白,ICAM-1)3.VEC对纤溶的作用促纤溶(t-PA,PLg受体,激肽原受体)

抑纤溶(PAI-1)4.VEC对血管的作用舒张血管(PGI2,NO)收缩血管(内皮素-1)

(一)VEC的调节(双重作用)血管内皮细胞对血液凝固过程的生理性调节

灭活抑制来源转化激活促进1.正反馈调节内外凝血途径的相互激活

凝血酶

Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅢ2.负反馈调节：凝血酶-TM

APC3.凝血因子和抗凝血因子的相互制约:VEC4.凝血、纤溶、补体和激肽系统的相互作用(二)分子网络调节(三)肝脾的调节肝脏合成大多数凝血因子，如纤维蛋白原、凝血酶原等肝脏灭活凝血因子，如凝血酶，等肝脏合成抗凝血因子，如AT-Ⅲ、PC、肝素和纤溶酶原等脾脏对血小板的调节第二节凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型

凝血抗凝血栓形成凝血抗凝出血倾向凝血抗凝1.血栓形成

活体心血管内血液成分形成固体质块的过程后果：血管栓塞、组织缺血缺氧2.止、凝血功能障碍后果：出血3.纤溶功能亢进后果：出血凝血因子的异常凝血因子异常凝血因子↓遗传性：血友病(Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ因子缺乏)血管性假血友病(vWF缺乏)获得性生成↓VitK缺乏肝功能严重损伤消耗↑：如DIC出血倾向凝血因子↑遗传性获得性：如肥胖、妊娠、糖尿病及恶性肿瘤血栓形成抗凝系统功能异常AT-Ⅲ↓或缺乏血栓形成PC和PS缺乏遗传性获得性：如VitK缺乏、肝功能严重障碍抗凝因子异常遗传性获得性合成↓胃肠消化吸收功能障碍肝功能严重障碍消耗↑：如DIC、大面积烧伤血细胞的异常血细胞异常血小板异常红细胞异常数量异常血小板↑(>400×109/L)血小板↓(<100×109/L)功能异常数量↑大量破坏血栓形成血栓形成、继发出血血栓形成白细胞异常数量↑异常活化血栓形成生成↓破坏↑分布异常出血倾向功能亢进功能降低出血倾向血管的异常血栓形成血管壁结构异常遗传性获得性：如炎症介质组胺刺激血管异常VEC损伤机械刺激：如血流切应力生化刺激：如激素和炎性因子免疫刺激：如内毒素和补体第三节弥散性血管内凝血

disseminatedintravascularcoagulation,DIC

一、概念

DIC是一种由不同原因引起的以全身性血管内凝血系统活化为特征的获得性综合征，先发生广泛性微血栓形成，继而因大量凝血因子和血小板被消耗(有时伴有纤溶亢进)，导致多部位出血、休克、器官功能障碍及微血管病性溶血性贫血一、DIC的病因和诱因

1.DIC常见病因

2.国内190例DIC的病因分析

3.DIC常见诱因病因类型主要原发病或病理过程感染性疾病细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起DIC发生。感染性疾病是DIC最重要、最常见的病因恶性肿瘤主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居DIC第二位原因妇产科疾病妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等。病理产科位居DIC第三位原因，DIC是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一手术及创伤富含TF器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤位居DIC第四位原因其它某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等。输血反应、移植排斥反应DIC的常见病因诱因类型作用机制单核吞噬细胞系统功能障碍处理及清除活化凝血因子的能力降低肝功能严重障碍合成凝血、抗凝血及纤溶物质的平衡发生严重紊乱妊娠妊娠4个月以后，孕妇血液处于高凝状态，到妊娠末期最为明显酸中毒使血液凝固性增加、血小板聚集性增强及内皮细胞损伤微循环障碍血浆成分外渗、血细胞聚集、血液粘度增加、血流淤滞，血液甚至可呈淤泥状。酸中毒、内皮细胞损伤、组织损伤应用纤溶抑制剂不当造成纤溶系统过度抑制，血液粘度增高遗传性血液高凝状态各种相关基因突变或染色体异常，使抗凝因子数量减少或活性降低，如APC抵抗DIC的常见诱因二、DIC的发病机制(一)DIC的起始

启动内/外源性凝血途径

1.组织损伤(TF)2.VEC损伤

3.血细胞破坏

4.促凝物质入血

1.组织损伤,大量TF入血组织因子TF，为跨膜糖蛋白，体内分布广，脑、肺、子宫等丰富，平滑肌细胞、成纤维细胞等可恒定表达，而内皮细胞、单核巨噬细胞受刺激后才表达，启动外凝血途经，可提高FⅦ活性4万倍

组织含量(μ/mg)肝10肌肉20脑50肺50胎盘2,000蜕膜2,000产科并发症胎盘释放组织因子急性早幼粒白血病胞浆颗粒释放组织因子癌细胞一些癌细胞胞膜表达组织因子感染性疾病内外毒素激活单核细胞表达组织因子IL-1,TNF内皮细胞组织因子表达↑组织损伤脑、肺、胎盘等组织因子最丰富2.VEC损伤内皮细胞受损，既可激活内凝途径，也可激活外凝途径(1)大量表达TF，启动外凝途经(2)FⅫ+胶原而激活，启动内凝途径(3)血小板聚集，凝血过程加速(4)VEC分泌TFPI、AT-Ⅲ、TM减少，抗凝力量减弱3.血细胞破坏(1)RBC的大量破坏动因：溶血，自身免疫病作用：ADP

血小板激活，PF2、PF3

磷脂(浓缩局限凝血因子

凝血酶)(2)WBC的大量破坏

PMN,M

:

LPS,IL-1,TNF

TF(3)血小板活化多为继发性内皮损伤暴露胶原，血小板黏附聚集；凝血酶、ADP等促进血小板膜糖蛋白复合体形成，结合纤维蛋白，诱导血小板聚集活化；聚集的血小板膜磷脂重排形成PF3，促进凝血因子活化活化血小板的代谢产物TXA2正反馈促进血小板聚集，及小血管收缩

4.促凝物质入血急性胰腺炎(胰蛋白酶)胰蛋白酶直接激活FⅩ、凝血酶原和FⅫ胰蛋白酶增强FⅧ和FⅤ活性，促使凝血酶形成胰腺组织坏死释放大量TF羊水栓塞羊水富含TF，进入血循环启动外源性凝血途径羊水通过表面接触激活FⅫ，启动内源性凝血途径羊水中的纤溶酶原激活物，促进纤溶，诱发出血异常颗粒物质(肿瘤细胞)经血行转移的癌细胞、白血病细胞除表达TF启动凝血外，还可分泌促凝蛋白如癌促凝蛋白而直接激活Ⅹ因子外源性毒素(蛇毒、蜂毒)蜂毒和蛇毒直接激活FⅩ，凝血酶原及纤维蛋白原发生机制主要表现实验室检查高凝期凝血系统激活→凝血酶↑→微血栓(血小板活化)血液高凝状态凝血时间缩短血小板黏附性↑消耗性低凝期凝血因子和血小板因消耗而减少血液低凝状态有出血表现血小板计数↓凝血酶原时间↑纤维蛋白原含量↓出血时间↑凝血时间↑继发性纤溶亢进期纤溶系统激活，产生大量纤溶酶；纤维蛋白(原)降解产物形成明显出血FDP↑凝血酶时间↑3P试验(+)优球蛋白溶解时间↓(二)DIC的发展高凝状态微血栓低凝状态多发性出血

1.血小板的激活

(1)激活因子：内毒素,Ag-Ab,颗粒物,凝血酶TXA2,PAF,胶原等

如：胶原纤维+vWF+GPIb(2)血小板的作用：为凝血因子提供反应的表面场所。如：血小板GPⅡb/Ⅲa(受体)+Fbg

释放ADP,5-HT,PAF,TXA2(激活剂)

2.纤溶系统被激活(1)纤溶酶活化：t-PA，FⅫa，凝血酶纤溶酶原纤溶酶纤溶酶的作用：产生FDP/FgDP

破坏凝血因子

FDP的作用：抑制凝血酶抑制pt聚集

X,Y碎片(3P)抗凝游离单体(FM)多聚体凝块(Fbn)FbgⅡa

XⅢaA,B,CFDP(X,Y)PLn鱼精蛋白FM-X(可溶性复合物)A,B,CPLnFbn

FM(2)凝血酶+TM使PC

APC：抗凝及促纤溶(3)VEC释放PAs(t-PA)：纤溶亢进(4)肝脏灭活PAs

及合成PAI

：纤溶亢进肝功能严重障碍时引起凝血、抗凝和纤溶系统失调灭活Ⅸa,Ⅹa,Ⅺa

合成AT-III,PC,Plg功能

DIC凝血

抗凝

DIC的发病机制示意图三、DIC的分型发病和病程临床特点常见疾病急性型发病急，几小时或1-2天发病表现明显，以休克和出血为主病情迅速恶化，分期不明显实验室检查明显异常严重感染异型输血严重创伤急性移植排斥反应产科意外慢性型病程长表现轻，不明显，有时仅有实验室检查异常恶性肿瘤胶原病慢性溶血性贫血亚急性型数天内形成介于急慢性之间恶性肿瘤转移宫内死胎按发生快慢分型按代偿情况分型特点实验室检查临床表现常见于失代偿型凝血因子和血小板消耗>生成凝血因子明显减少明显出血和休克急性型DIC代偿型消耗=生成无明显异常不明显轻度DIC过度代偿型消耗<生成凝血因子暂时性升高不明显慢性DIC或恢复期DIC四、DIC时机体功能代谢变化(一)出血

多部位严重出血倾向

出现早、发生率高、来势凶猛；一般止血药效果不佳

表现：

皮肤淤斑、紫癜、采血部位出血，内脏出血

出血的机制

1.凝血物质被消耗而减少

2.

继发性纤溶亢进

3.FDP的形成

4.血管壁损伤(二)休克

急性型DIC常伴休克，发生率50%-80%DIC与休克互为因果，形成恶性循环机制：微血栓，出血，血管扩张，心泵DIC休克广泛微血栓形成激肽、补体活化外周血管扩张血管通透性↑心泵功能↓血容量↓血管床容量↑组织缺血缺氧有效循环血量↓出血血管壁损伤DIC休克(三)脏器功能障碍微血栓形成，出血器官血流灌注不足器官组织缺血缺氧性损伤器官功能障碍循环血量减少，休克累及器官功能变化及常见临床表现肾脏急性肾功能障碍：少尿、氮质血症、水肿等肺急性呼吸功能障碍：呼吸困难、低氧血症肝脏急性肝功能障碍：血清转氨酶升高、黄疸胃肠道消化道出血、溃疡心脏心脏功能障碍：低血压、心功能指标异常等神经系统脑出血、脑栓塞肾上腺皮质出血坏死→华佛综合征(Waterhouse-Friderichsensyndrome)垂体坏死→席汉综合征(Sheehansyndrome)DIC导致的常见器官功能障碍皮肤

肾

肺

脑

心

肝(四)微血管病性溶血性贫血

(microangiopathichemolyticanemia,MAHA)

概念：纤维蛋白丝在微血管腔内形成网状结构，红细胞流过网孔时受到机械性损伤而破坏所导致的溶血性贫血特点：外周血见形态特殊的裂体细胞(schistocyte)机制：

1.红细胞滞留在纤维蛋白网上被机械性破坏

2.红细胞变形能力

RBC悬挂在纤维蛋白网上(扫描电镜，

2000)DIC发生、发展的机制及对机体影响组织损伤促凝物质入血凝血系统活化凝血酶形成继发性纤溶组织细胞缺血坏死器官功能障碍凝血因子消耗、破坏出血、休克出血、休克微血栓形成MAHA原发疾病VEC损伤血细胞损伤血小板聚集活化血小板消耗、减少纤维蛋白形成FDP形成严重感染导致DIC的主要机制抗凝因子TFPI、TM、t-PA