平喘药物临床应用(2005)(医学课件)

平喘药物临床药理

与合理应用广州呼吸疾病研究所：陈荣昌嗜中性细胞T淋巴细胞嗜酸性细胞抗原

图：新型平喘药研制途径

炎症介质拮抗剂

炎症介质合成抑制剂

神经源性炎症抑制剂

IgE合成抑制剂

细胞因子抑制剂

粘附因子阻断剂

钾通道开放剂

磷酸二酯酶同功酶抑制剂巨噬细胞肥大细胞....

感觉神经传导神经上皮脱落上皮下纤维化平滑肌粘液栓血管扩张新血管形成血浆渗漏气道炎症气道高反应性症状过敏原职业性接触慢性气道改变哮喘症状发生的机制病毒感染气道阻塞哮喘的治疗抗炎药物：针对基础病变支气管舒张剂：缓解症状哮喘治疗药物:不同的作用部位AntigenVirus?AdenosineExerciseFogMastcellBronchoconstrictionPlasmaleakSensorynerveactivationLABAVirus?AIRWAYHYPERRESPONSIVENESSMacrophageEosinophilT-lymphocyteInhaledcorticosteroidsBarnesNice2001平喘药分类

2受体激动剂；茶碱类药物；抗胆碱能M受体阻断剂；肾上腺糖皮质激素（简称激素）；色甘酸钠类药物。新的平喘药（如白三烯调节剂、IgE拮抗剂、IL-5拮抗剂、抗IgE抗体等）。全球哮喘防治创议(GINA2002年）速效吸入型

2受体激动剂短效口服

2受体激动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤全身性皮质激素吸入型糖皮质激素吸入长效

2激动剂口服长效

2激动剂抗白三烯药物甲基黄嘌呤色甘酸钠/尼多克罗米全身激素减量疗法哮喘的药物治疗快速缓解用药长期控制用药一、

2受体激动剂基本结构：儿茶酚胺类药物肾上腺素能受体：α，β1

和β2α：血管β1：心脏β2：支气管，肌肉，肥大细胞1920190019401960198020003,000BC麻黄肾上腺素（注射）肾上腺素（吸入）麻黄素异丙肾上腺素气雾剂选择性b2

高效b2长效b2

2受体激动剂的发展β2受体激动剂的平喘作用机制活化腺苷酸环化酶

cAMP增多

舒张气道平滑肌抑制肥大细胞及嗜碱粒细胞介质的释放增加粘液纤毛清除功能降低血管通透性促进Clara细胞分泌高导电Ｃa++激活的钾通道(

Kca)的开放

2受体激动剂的常见副作用肌肉震颤心率加快、心律失常肌肉痉挛其它：低钾血症、头痛等β2受体激动剂的代谢肾上腺素MAOCOMTCOMTMAO3-甲氧-4羟扁桃醛

2受体激动剂的构效关系HOCHCH2NHC(CH3)3HOH2COHHOHOCHCH2NHC(CH3)3HOHOHOCHCH2NHCH—CH—HOCH3

HO

HBr第三代

2受体激动剂ClClH2NCHCH2NHC(CH3)3·HCIOHOHNHOCHCHNHCHOHCH2CH3CH3CH2

CHICHCH2NHC(CH3)3

HCLCIOHOHHOH3CCHCH2NH(CH2)4O(CH)4

2激动剂的分代与特点b2激动剂分类(Politiek法)4类起效快，作用时间短1类起效快，作用时间长3类起效慢，作用时间短2类起效慢，作用时间长吸入特布他林吸入沙丁胺醇吸入福莫特罗口服特布他林口服沙丁胺醇口服福莫特罗吸入沙美特罗

口服班布特罗维持药急救药物起效速度持续时间快速缓慢长短Anderson.,LifeSci1993亲水的生物相细胞膜上的

ß2受体沙丁胺醇高亲水性作用时间短快速起作用福莫特罗中度亲脂性作用时间长快速起作用沙美特罗高亲脂性作用时间长起效慢微动力学弥散理论β2激动剂的临床应用用药剂量用药途径应用指征注意事项等

β2激动剂的个体化用药量用药历史病情轻重用药后的反应伴发病

（甲亢，心脏疾病等）β2激动剂的用药方法吸入，口服，静脉首选吸入：增加疗效，减少不良反应，迅速缓解症状(正确的吸入方法）吸入(0.2mg)与口服舒喘宁(8mg)对SO2诱发气道痉挛的保护作用FEV1的下降率（％）SO2舒喘宁＋SO2口服平喘药的不良反应病例数（总例数29例）1、舒喘宁

氨茶碱异丙托品;2、氨茶碱异丙托品舒喘宁；3、异丙托品氨茶碱

舒喘宁平喘药物的效价比较口服β2激动剂的指征（1）单用吸入药物控制症状不满意（如：严重哮喘发作）；（2）症状波动大，加用口服药物维持较稳定的血药浓度；（3）夜间发作性哮喘，用口服长效

2受体激动剂延长作用时间。（4）不能吸入药物者。注射β2激动剂的指征（1）哮喘严重发作，已出现呼吸浅弱，甚至、昏途或呼吸心跳骤停；（2）各多种方法均未能控制喘息症状。β2激动剂的安全性间歇应用：无耐受现象长期规律应用：减敏现象，死亡率？气道反应性：无变化或恶化临床对策：联合应用吸入激素197519801985199019952000支气管痉挛炎症重建

害怕短效ß2激动剂短效ß2激动剂大量的应用

长效ß2激动剂和糖皮质激素联用Greeningetal,Lancet19921992治疗选择的演化（临床地位）BousquetJ

2受体激动剂的临床应用评价是强有力的支气管舒张剂：缓解急性发作症状的首选药物缓解症状：起效快的药物长期治疗：长效药物+吸入激素（或其他抗炎药物）用药方法：(首选）吸入（气雾剂/干粉/雾化）口服或注射用药二、茶碱类药物

O R C NCH3NC CH

N-7为其功能基团

OCCNN

CH3

基本化学结构：次黄嘌呤茶碱类药物的发展历史1889年

Kossel从茶叶中首次发现茶碱1922年 发现了茶碱的支气管舒张作用30年代

Trasoff(1933年)，Herrmann(1937年) 报道静脉使用茶碱治疗哮喘发作40年代 第二次世界大战期间：欧美临床应用（药物开发、临床试验研究甚少）茶碱类药物的发展历史50年代

报道茶碱的副作用及死亡病例,国内开始用于治疗哮喘及肺心病60年代国际间对茶碱治疗哮喘的评价及应用情况的差异较大。一线？二线？三线？茶碱类药物的发展历史70年代开展了茶碱血药浓度的检测(有效浓度与作用和副作用的关系)

PDE学说：治疗哮喘的药理机理茶碱类药物的发展历史80-90年代

PDE学说的修饰和发展 抗炎和免疫调节作用

NH3C-NCH3OONHNNH3C-NCH3OONNOH—12NH3C-NCH3OONHNCH2NH2CH2NH2

H2O茶碱氨茶碱羟丙茶碱CH2CHCH3茶碱类药物的分子结构茶碱的平喘机理（1）抑制磷酸二酯酶

cAMP

（2）腺苷受体拮抗作用，使平滑肌舒张（3）促进体内儿茶酚胺的释放（4）抑制细胞内质网Ca++的释放（5）增加纤毛的运动，促进粘液的清除（6）抑制气道炎症（B淋巴细胞的凋亡）一、舒张支气管平滑肌：通过抑制PDEIII，V亚型介导,血浆浓度为10～20mg/L二、抗炎作用：抑制PDEIV，血浆浓度为5～10mg/L三，保护组胺或其他炎性介质诱发的支气管收缩：血浆茶碱浓度≤10mg/L，与其抗炎作用有关。茶碱作用机制的新认识茶碱类药物作用的重新评价一、舒张支气管平滑肌二、拮抗气道炎症抑制炎症介质的释放和活性抑制炎症细胞的活性三、免疫调节作用四、改善气道粘膜纤毛输送能力五、增加膈肌收缩力，改善通气功能

茶碱类药物的抗炎作用（体外）肥大细胞 减少介质释放（组胺、白三烯）巨噬细胞 减少活性氧化物释放单核细胞 减少细胞因子释放嗜酸性粒细胞 减少MBP、ECP的释放，诱导凋亡T淋巴细胞 减少增殖， 减少细胞因子释放嗜中性粒白细胞 减少活性氧化物释放茶碱类药物的抗炎作用（体内）试验动物： 减轻过敏原引起的迟发相反应(豚鼠)，

减轻过敏原及PAF引起的气道高反应性(豚鼠、绵羊)，减轻过敏原及内毒素引起的气道炎症(豚鼠、大鼠)，

减轻血浆渗出(豚鼠)哮喘患者： 抑制过敏原引起的迟发相反应

增加外周血CD8+细胞 减少气道中的T淋巴细胞

降低IL-4,IL-5血浆浓度茶碱类药物的代谢口服吸收好血浆蛋白结合率60%主要肝代谢尿酸类产物部分原形尿排泄降低茶碱代谢的因素老年人高碳水化合物饮食肝硬化心功能衰竭肺心病流感大环内酯类药物氟喹诺酮类氯霉素甲氰米呱心得安别嘌呤醇加快茶碱代谢的因素吸烟高蛋白饮食甲亢怀孕苯妥英钠苯巴比托卡马西平抗痨药等茶碱的血药浓度与生理效应茶碱的用药量与年龄血茶碱浓度不同茶碱制剂的血药浓度曲线时间茶碱的临床选用急诊处理：氨茶碱5mg/Kg，IV维持，每小时1mg/Kg，ivdrip，8小时

或多索茶碱：0.2ivdripBid(成人）长期：口服缓释放茶碱，每天8--10mg/Kg茶碱不耐受：低剂量或其它剂型。目的：评价茶碱对哮喘和COPD患者肺氧化应激反应潜在的抑制效应方法：测定血茶碱和脂过氧化物水平结论：哮喘和COPD患者存在增高的氧化应激，茶碱可明显抑制哮喘炎症过程中的氧化应激反应。EvidenceofoxidativestressinasthmaandCOPD:

potentialinhibitoryeffectoftheophylline

（RespirMed,2000,94:584～588）目的：观察非激素治疗的哮喘患者茶碱对痰嗜酸粒细胞增多和痰嗜酸粒细胞趋化活性的影响方法：随机、双盲、安慰剂对照、平行研究，观察4周，21例轻中度患者Effectofa4-weekTreatmentWithTheophyllineonSputumEosinophiliaandSputumEosinophilChemotacticActivityinSteroid-naïveAsthmatics（ClinExpAllergy,2000,30:1151～1160）

干扰细胞因子、前炎症因子（TNF－aGM－CSF）活性，抑制炎症发展。人气道平滑肌＋GM－CSF(1000mg/ml)内皮素-1、内皮素转换酶mRNA表达增加茶碱(125ng/ml)可减少其表达。（徐军等，1997）.%FEV01020300153060120180240300360MINUTESchallengeTheophyllinei.v.10.5-10.8mcg/mlPlacebo茶碱对

LAR的作用n=6PauwelsJACI1985TheophyllineWithdrawalEffectonAirwayLymphocytesKidney,AJRCCM151:1995MucosaEpitheliumSTC=8.6±0.9mcg/mlCounts/.25mmlengthPlac.Theo.Theo.Theo.Theo.Plac.Plac.Plac.CD4+CD8+CD4+CD8+15931593**吸入激素+茶碱在哮喘中的应用随机平行对照试验吸入激素（300mg）+小剂量茶碱（200mg/天）Vs

吸入激素（600mg）临床疗效与抗炎作用比较症状计分症状计分0w6w13w24小时PEFR的变化0w6w13w哮喘患者治疗前后血浆IL-8水平A:BDP+优喘平B:BDPIL-8ng/L治疗前治疗后结论小剂量茶碱口服联合小剂量BDP吸入治疗哮喘，其临床效果与高剂量BDP者相同血浆IL-8水平与哮喘严重情度有较好相关性。在控制气道炎症治疗中，采用小剂量茶碱+小剂量激素可能会比单用常规剂量激素治疗较好。

今后茶碱类药物的临床应用趋势

一、长效控释剂的广泛应用二、新一代茶碱(Enprofylline，Doxofylline)：有待论证三、PDE同功酶抑制剂的开发（III、IV、V型PDE同功酶抑制剂Ro20－1724、SKF96231）今后茶碱类药物的临床应用趋势

四、更加重视茶碱作为抗哮喘药物兼有抗炎和免疫调节作用五、主张小剂量茶碱口服(血药浓度5-10mg/ml)，

并用吸入糖皮质激素治疗哮喘抗胆碱能药物+++-节前神经副交感神经节NM1节后神经M2ACHM3气道平滑肌M受体在体内的分布抗胆碱药作用机制选择性阻断胆碱能M受体，阻断节后迷走神经传出支，缓解气道平滑肌痉挛抑制反射性支气管收缩，抗胆碱药物（M受体阻滞剂）异丙托溴胺(Ipratropine)

无选择性作用7-8hrs氧托溴胺(Oxitropine)

无选择性作用10hrs塞托溴胺(Tiotropine)

对M3有选择性作用15hrs

(结合M受体时间：

M114.6hrs,M23.6hrs,M334.7hrs)常用药物溴化异丙托溴胺：

MDI吸入，每次40～80

g，每日3次。雾化：0.025%的水溶液0.5～2ml/次（幼儿用0.25～0.5ml/次）+NS3ml。新的药物：氧托溴胺（Oxitropine）塞托溴胺（Tiotropine）旧的药物：阿托品、654-II等。抗胆碱药临床地位哮喘治疗：次选药物；COPD：可首选常与β2受体激动剂同时应用用于较严重的哮喘新药物的发展吸入支气管舒张剂：最有效的第一线的缓解症状的治疗色酮类药物（色苷酸二钠）抗炎作用机制稳定肥大细胞膜抑制介质释放抑制炎症细胞浸润稳定溶酶体膜拮抗磷酯酶A2调节膜钙通道抑制磷酸二酯酶色苷酸二钠--临床应用抗炎药物长期规律用药起效时间：7--10天对多种类型哮喘有效效价较低不良反应少（适用于轻症哮喘）常用的色酮类药物色苷酸二钠：吸入，20mg，tid尼多酸钠：吸入，4mg，tid肾上腺皮质激素重要的平喘药：针对哮喘的主要发病环节不良反应多（全身应用）：用药指征和合理方案长期应用：吸入激素激素的平喘药理抑制炎症反应过程抑制过敏反应，介质释放提高

2受体功能降低血管通透性抑制M受体功能其它糖皮质激素结构细胞。。。。。炎症细胞嗜酸性细胞Ｔ-淋巴细胞肥大细胞巨唑细胞树突状细胞上皮细胞内皮细胞气道平滑肌腺体

细胞因子介质

渗漏

２受体

腺体分泌

数量（凋亡）

细胞因子

数量

细胞因子

数量激素作用的分子生物学机制胞浆受体结合胞核mRNA的转录一系列酶和介质的变化C=0CH3HOCH3CH2-OH……...OHOHC=0CH3HOCH3CH2-OH……...OCH3OH…...F…...OCH3CC=0CH3HOCH3CH2-OH……...OCH3OH…...OCH3C….FC=0CH3HOCH3CH2-O-CO-C2H5……...O-CO-C2H5OHCH3….Cl氢化可的松氟尼缩松曲安缩松二丙酸倍氯米松激素的代谢口服吸收好，蛋白结合率：90-95%肝脏代谢，尿排泄药物浓度--药效时差支气管舒张作用血药浓度血药浓度平喘作用激素的药物浓度与平喘作用的时间差常用激素制剂的特点：全身激素在哮喘急性发作中的应用激素的常见付作用类皮质醇增多症糖尿病高血压肌萎缩、骨疏松二重感染溃疡病精神症状眼压

肾上腺皮质功能

停药反跳激素不良反应的危险因素总剂量，疗程基础状态饮食，休息等基础疾病预防措施全身激素的应用原则明确的指征其它平喘药已足量合理的用药方案配合吸入表面激素激素临床应用的要求合理的剂量和疗程尽快、完全缓解；避免近期复发合理的制剂和应用方法监测，减少和预防不良反应激素的应用指征：中--重症哮喘或持续状态大剂量冲击近期内曾用激素再复发慢性反复发作，其它药已足量（重度慢性反复发作）喘息发作，其它药物应用受限季节性哮喘？5-7天应激状态（预防肾上腺功能不全）2-3天协助诊断7-14天开始治疗时增强疗效，加速缓解近期症状加重5-7天口服，qd激素的用量个体化重症哮喘发作：足量，及时。(甲基强的松龙100-300mg/天）应激状态：强的松40-60mg/天诊断性：强的松20-40mg/天慢性反复发作：？开始治疗时：强的松10-20mg/天近期内症状加重？合理激素剂量的理想反应模式剂量偏大合理剂量最佳状态剂量偏低肺功能天激素的疗程个体化重症哮喘：完全缓解后2-4天开始减量应激状态：2-3天诊断性：7-14天开始治疗时：4-7天近期内症状加重脆性哮喘：3天慢性反复发作：？激素减药方案骤停：<1周渐减：<2周激素应用史或依赖常反复发作大剂量激素治疗的减量模式

激素用量（强的松龙mg/天）时间（周）吸入激素吸入（表面）激素具有特殊分子结构吸入用药局部作用明显增强全身作用小第一线用药保护肺功能，减少发作，降低气道反应性，改善生活质量等。C=0CH3HOCH3CH2-OH……...OHOHC=0CH3HOCH3CH2-OH……...OCH3OH…...F…...OCH3CC=0CH3HOCH3CH2-OH……...OCH3OH…...OCH3C….FC=0CH3HOCH3CH2-O-CO-C2H5……...O-CO-C2H5OHCH3….Cl氢化可的松氟尼缩松曲安缩松二丙酸倍氯米松表面激素的效价80-90%咽下口咽部10-20%在肺部沉积在肺部吸收部分吸收胃肠吸收经“首过效应”失活全身循环全身性副作用

吸入皮质激素的代谢途径理想的吸入激素①对受体的亲和力高；②局部抗炎活性高；③肺的摄取和储存量较高（肺/全身比率高）；④口服生物利用度低；⑤快速全身清除。常用的吸入激素的药理学特点<0.1%?激素的给药途径与不良反应口服高血压糖尿病溃疡病生长抑制肥胖肾上腺皮质抑制等吸入口咽炎口咽念珠菌病声音嘶哑可能有全身性作用（大剂量）吸入皮质激素的量效关系期望的效应不希望出现的作用效应剂量PEDERSEN&O'BYRNEAllergy1997;52(39):1-34有效性:危险性比例成人每天吸入激素剂量的比较USNationalHeart,Lung&BloodInstitute,1997药物二丙酸倍氯米松布地奈德都保氟尼缩松丙酸氟替卡松曲安奈德低剂量中剂量168–504µg*200–400µg500–1000µg88–264µg*400–1000µg高剂量504–840µg*400–600µg1000–2000µg264–660µg*1000–2000µg>840µg*>600µg>2000µg>660µg*>2000µg除有*标记为输出剂量外，其余均表示为设定剂量

氟替卡松输出剂量44µg/50µg,二丙酸倍氯米松输出剂量42µg/50µg儿童每天吸入激素剂量的比较USNationalHeart,Lung&BloodInstitute,1997药物二丙酸倍氯米松布地奈德都保氟尼缩松丙酸氟替卡松曲安奈德低剂量中剂量84–336µg*100–200µg500–750µg88–176µg*400–800µg高剂量336–672µg*200–400µg1000–1250µg176–440µg*800–1200µg>672µg*>400µg>1250µg>440µg*>1200µg除有*标记为输出剂量外，其余均表示为设定剂量

氟替卡松输出剂量44µg/50µg,二丙酸倍氯米松输出剂量42µg/50µg吸入激素长期规律应用的好处:减少症状减少发作减少按需使用的支气管舒张剂改善肺功能减少气道炎症LaitinenLAetal,1992Inhaledcorticosteroids提高吸入激素的疗效吸入方法强化治疗期先用高剂量，稳定后递减长期规律应用联合用药白三烯在哮喘发病机理中的作用炎症连锁反应机制结果易感炎症基因环境嗜酸性球募集白三烯平滑肌血循环神经腺体抗原病毒运动刺激物刺激支气管收缩支气管高反应性哮喘症状白三烯的合成细胞膜磷脂花生四烯酸5-HPETE前列腺素LTA4LTB4LTC4LTD4LTE4血栓素半胱氨酰白三烯磷脂酶A2FLAP5－脂氧酶活化蛋白5-LO5脂氧酶BLT受体CysLt1受体5-LO

PLA2抑制剂ZileutonZD-2138ABT-761前列腺素类

血栓素类MK-866MK-591MK-051Bay-x1005ONO-405