欧肝会议速递乙肝部分课件

2016欧肝会议速递

——乙肝部分NP/ENT/2457/05/31/16-05/30/17研究前沿讲座临床研究新的治疗模式有望治愈慢性乙肝FabienZoulim,法国基础研究导致恶性转化的机制MichaelKarin,美国Werleetal,Gastroenterology2004Wongetal,ClinGastroenterolHepatol2013Boydetal,EASL2016治疗HBsAgHBVDNA时间血清HBVDNA由基线的变化值(log10c/mL)肝脏cccDNA肝脏cccDNA血清HBVDNA由基线的变化值(log10c/mL)HBsAgHBVDNA时间治疗需要长期治疗以维持病毒学抑制新的治疗理念有望实现治愈乙肝功能性治愈-可以停止抗病毒治疗，仅有极小的病毒再激活风险-HBsAg清除，伴抗-HBsAb的血清学转换-cccDNA失活且/或受到宿主机制的控制完全治愈-HBsAg血清学转换和cccDNA清除在所有病例中，HBV治愈与临床获益具有显著相关性

(病情进展和HCC)

基因组整合的病毒序列对结果的影响有待阐明.HBV治愈的定义FabienZoulim,oralpresentation,2016EASL我们能否更好的利用目前获批的抗病毒药物？长期病毒学抑制后停用NUCs1.停药后持续病毒抑制2.肝炎复发后HBsAg清除高比例病毒学复发和ALT上升

免疫应答的特征Bergetal,EASL2015;Butietal,AASLD2015;Hadziyannisetal,Gastroenterology2012;Gilletal,AASLD2015;Bonietal,Hepatology2015高耐药屏障NUCs的联合用药对血清HBVDNA和HBsAg水平下降无协同效应Loketal,Gastroenterology2012;Zoulimetal,JHepatol2015NUCs与pegIFN联合用药对HBsAg清除率略有改善对特定患者–仍包括pegIFN治疗Marcellinetal,Gastroenterology2015;McMahonGastroenterology2015FabienZoulim,oralpresentation,2016EASL主要的抗病毒靶点Locarnini,S.&Zoulim,F.etal.

(2016)Globalstrategiesarerequiredtocure

andeliminateHBVinfectionNat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.doi:10.1038/nrgastro.2016.7FabienZoulim,oralpresentation,2016EASL治愈HBV–我们正走向何方?FabienZoulim,oralpresentation,2016EASL摘要列表标题作者国家HBeAg(+)慢性乙肝患者在未出现炎症或处于轻度炎症阶段即采用核苷（酸）类似物治疗可延长总生存期、降低肝细胞癌和肝硬化风险：一项多中心、真实临床的研究Changetal.韩国一项慢性乙肝患者的随机对照研究，在5年治疗过程中采用瞬时弹性成像术对肝脏硬度检测值的动态变化进行系统化监测，并与配对肝活检进行对比Sunetal.中国慢性乙肝患者乙肝e-抗原血清学清除的长期转归–CHESS队列研究结果Fungetal.香港特区停止治疗后采用HBVDNA水平预测核苷（酸）类似物停药后的ALT复发：一项前瞻性队列研究Chietal.中国HBeAg(+)慢性乙肝患者在未出现炎症或处于轻度炎症阶段即采用核苷（酸）类似物治疗可延长总生存期、降低肝细胞癌和肝硬化风险：一项多中心、真实临床的研究YoungChang,1WonHyeokChoe,2DongHyunSinn,3Jeong-HoonLee,1*JoonYeulNam,1HyekiCho,1YoungYounCho,1EunJuCho,1SuJongYu,1YongJunKim,1Jung-HwanYoon11DepartmentofInternalMedicineandLiverResearchInstitute,SeoulNationalUniversityCollegeofMedicine,Seoul,Korea2DepartmentofInternalMedicine,KonkukUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea3DepartmentofMedicine,SamsungMedicalCenter,SungkyunkwanUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea研究人群和终点入组标准诊断为慢性乙肝从2006年1月至2012年12月HBeAg(+)HBVDNA>20,000IU/mLALT<80IU/L年龄>18岁排除标准研究前已出现肝硬化研究前已出现任何恶性肿瘤，包括HCC研究前已进行抗病毒治疗HCV,HDV或HIV共感染在进行免疫抑制治疗之前接受NA预防性治疗回顾性分析602例患者对照组按照当前指南进行治疗533例治疗组采用NUCs治疗69例主要终点患者的总生存期（OS）次要终点LC的形成HCC的形成诊断LC：采用实验室、内镜和超声结果进行临床诊断HCC：根据EASL指南推荐方案诊断JungKS,KimSUetal,Hepatology2011;53(3):885-94EASL-EROTC.JHepatol.2012;56(4):908-43基线特征(IPW加权)变量指标对照组(n=533)治疗组(n=69)P值均值SD均值SD年龄41.9211.6542.4811.010.73Log(HBVDNA)16.712.5616.752.530.92BUN13.565.6413.845.390.78肌酐1.000.631.050.470.60白蛋白4.210.414.160.470.57总胆红素0.990.460.951.840.60ALP74.4237.2273.8429.560.91AST37.8118.4739.3417.180.61ALT44.4123.0743.8821.670.89GGT38.4052.3638.3137.210.99PT(INR)1.060.121.060.110.87血小板193.5363.17193.4460.030.99结果生存率(%)治疗组对照组P=0.01HR=0.14,95%CI=0.03-0.66时间(月)LC的累积发生率(%)治疗组对照组P=0.0003HR=0.24,95%CI=0.10-0.59时间(月)采用对数秩检验计算P值IPW采用单因素Cox回归分析计算HR和95%CIIPW:inverseprobabilityweighting逆向概率加权法HCC的累积发生率(%)治疗组对照组P=0.0002HR=0.11,95%CI=0.03-0.34时间(月)总生存期(IPW加权)LC的形成(IPW加权)HCC的形成(IPW加权)总结和结论在多因素分析中，根据IPW平衡基线特征后，抗病毒治疗

肝硬化发生率

肝癌发生率

总体生存率总结结论即使ALT水平并未超过2倍ULN，抗病毒治疗仍可延长高病毒载量CHB患者的总生存期，

降低肝硬化和HCC的风险。IPW:逆概率加权一项慢性乙肝患者的随机对照研究，在5年治疗过程中采用瞬时弹性成像术对肝脏硬度检测值的动态变化进行系统化监测，并与配对肝活检进行对比Jian

Sun1,Qing

Xie2,Deming

Tan3,Qin

Ning4,Junqi

Niu5,Xuefan

Bai6,Rong

Fan1,Xieer

Liang1,ShijunChen7,Jun

Cheng8,Yanyan

Yu9,Hao

Wang10,Min

Xu11,Guangfeng

Shi12,Mobin

Wan13,XinyueChen14,Hong

Tang15,Jifang

Sheng16,Xiaoguang

Dou17,Junping

Shi18,Hong

Ren19,Maorong

Wang20,Hongfei

Zhang21,Zhiliang

Gao22,Chengwei

Chen23,Hong

Ma24,Yongpeng

Chen1,Jidong

Jia24,JinlinHou*

11HepatologyUnit,NanfangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou,

2DepartmentofInfectiousDiseases,RuijinHospital,Shanghai,

3DepartmentofInfectiousDiseases,XiangyaHospital,Changsha,4DepartmentofInfectiousDiseases,TongjiHospital,Wuhan,

5HepatologyUnit,No.1HospitalaffiliatedtoJilinUniversity,Changchun,

6DepartmentofInfectiousDiseases,TangduHospital,Xi'an,

7Ji'nanInfectiousDiseasesHospital,Ji'nan,

8BeijingDitanHospital,

9DepartmentofInfectiousDiseases,FirstHospitalofPekingUniversity,

10HepatologyUnit,PekingUniversityPeople’sHospital,Beijing,

118thPeople'sHospital,Guangzhou,

12DepartmentofInfectiousDiseases,HuashanHospital,

13DepartmentofInfectiousDiseases,ChanghaiHospital,Shanghai,

14BeijingYouanHospital,Beijing,

15DepartmentofInfectiousDiseases,HuaxiHospital,Chengdu,

16DepartmentofInfectiousDiseases,ZhejiangUniversity1stAffiliatedHospital,Hangzhou,

17DepartmentofInfectiousDiseases,ShengjingHospital,Shenyang,186thPeople'sHospital,Hangzhou,

19DepartmentofInfectiousDiseases,ChongqingMedicalUniversity2ndAffiliatedHospital,Chongqing,

20DepartmentofInfectiousDiseases,81stPLAHospital,Nanjing,21302ndPLAHospital,Beijing,

22DepartmentofInfectiousDiseases,SunYat-SenUniversity3rdAffiliatedHospital,Guangzhou,

23DepartmentofInfectiousDiseases,85thPLAHospital,Shanghai,24HepatologyUnit,BeijingFriendshipHospital,Beijing,ChinaApril14,2016Barcelona研究目的在抗病毒治疗期间，评估LSM值的动态变化。在抗病毒治疗期间，探讨通过LSM的状态监测肝纤维化的变化情况。五年研究设计-EFFORT(2年)+扩展性研究

(3年)患者采用LDT单药治疗，任何时间一旦发生病毒学突破则加用ADV。SunJ,etal.Hepatology2014LDTLDTLDT+ADVW24-HBVDNA≥300拷贝/mLLDTW24-HBVDNA<300拷贝/mLOPRIMIZE(N=300)MONO(N=299)LSM活检LSMLSMLSMLSM活检……基线Wk24Wk104Wk260年龄18-65岁HBsAg阳性至少6个月HbeAg阳性且HBeAb阴性HBVDNA>5log10

拷贝/mL(4.24log10IU/mL)ALT≥2且<10ULN(在随机分组前6个月内，间隔至少14天的2次检测均判定为该结果)主要入组标准患者既往已接受治疗：1年之内经干扰素(IFN)治疗，或任何时间段经核苷（酸）类似物治疗出现肝功能失代偿的临床证据血清白蛋白水平<3.5g/dL；胆红素水平>2.0mg/dL主要排除标准目标人群：治疗2年的患者队列，具有配对肝活检和LSM数据599例意向性治疗(ITT)患者人群487例有基线肝活检数据560例患者完成104周治疗386例有104周的肝活检数据347例患者有配对肝活检数据306例(51.1%)有配对肝活检和LSM数据39例患者提前终止，由于：不良事件(n=6)不依从治疗方案

(n=6)患者要求(n=18)其他原因

(n=9)28例患者在基线或104周时，汇管区<3。13例患者在基线或104周时，无LSM值。特征指标分析集(N=306)ITT集(N=599)P值年龄(范围)29(18-61)28(18-63)0.213男性,n(%)53(17.3%)488(81.5%)0.655BMI,kg/m2(范围)21.7(16.4-33.6)21.8(15.6-38.2)0.625基线ALT,U/L(范围)3.2(0.2-22.7)3.2(0.2-43.3)0.993基线HBVDNAlog10IU/mL

(范围)8.7(3.8-10.6)8.7(3.8-10.6)0.586基线LSM,kPa(范围)8.8(2.6-49.5)8.5(2.6-49.5)0.215104周病毒学应答，n(%)224(73.3%)413(68.9%)0.185104周血清学应答，n(%)78(25.5%)137(22.9%)0.381104周生化应答，n(%)266(86.9%)482(80.5%)0.015基因型耐药，n(%)50(16.3%)85(14.2%)0.391分析集和ITT人群之间的临床特征相似从第2年至第5年的LSM和ALT变化LSM中位值(kPa)周LSM(kPa)ALT(ULN)ALT中位值(ULN)诊断为显著纤维化(Ishak>=3)患者的LSM特征灵敏度灵敏度100-特异性100-特异性最佳临界值：10.2kPa最佳临界值：5.7kPaAUROC=0.823P<0.0001AUROC=0.657P=0.018基线患者伴Ishak>=3,N=88104周患者伴Ishak>=3,N=23在第104周时纤维化缓解的Logistic回归分析单因素多因素P值OR95%CIP值OR95%CI基线指标基线HBVDNA0.1280.8480.687-1.048基线ALT0.6921.0140.947-1.086基线LSM0.3231.0160.985-1.048基线Knodell评分0.0011.1731.064-1.293基线Ishak评分<0.0013.3422.362-4.728<0.0013.3422.362-4.728治疗过程中的指标24周时的LSM变化0.3401.0200.980-1.06124周时的LSM变化%0.0781.9840.925-4.2570.0352.3521.062-5.20752周时的LSM变化0.1761.0250.989-1.06352周时的LSM变化%0.0322.4181.079-5,420104周时的LSM变化0.3511.0160.983-1.049104周时的LSM变化%0.2051.5780.779-3.197第24周的LSM变化与肝纤维化变化之间的关系第24周时的LSM变化104周时的纤维化变化LSM降低(变化幅度>30%；n=150)LSM不变

(变化幅度在30%以内；n=143)LSM上升(变化幅度>30%；n=7)纤维化缓解，n(%)100(66.7%)81(56.6%)4(57.1%)ALT复常，n85684ALT保持正常，n720ALT保持升高，n8110纤维化不变，n(%)39(26.0%)44(30.8%)3(42.9%)ALT复常，n34391ALT保持正常，n100ALT保持升高，n452Fibrosis进展，n(%)11(7.3%)18(12.6%)0ALT复常，n9120ALT保持正常，n010ALT保持升高，n250结论经抗病毒治疗，LSM检测值在绝大多数患者中均有下降(快速降低之后呈稳定下降趋势)在抗病毒治疗开始前和开始后，用于诊断纤维化的LSM特征具有差异性(不同的AUROC和不同的临界值)24周时LSM相对降低是104周时纤维化缓解的独立预测因素LSM暂时上升需要在随访中继续监测慢性乙肝患者乙肝e抗原血清学清除的长期转归

–CHESS队列研究结果James

Fung,Wai-Kay

Seto,Danny

Wong,Ching-Lung

Lai,Man-Fung

YuenDivisionofGastroenterologyandHepatology,DepartmentofMedince,TheUniversityofHongKong,QueenMaryHospital,HongKongSAR目的评估在大规模CHB患者人群中，HBeAg血清学清除的临床意义和长期转归材料和方法慢性乙肝E-抗原血清学清除研究

(CHESS)队列随访了大量在研究随访期间HBeAg血清学清除的CHB患者人群。所有患者均于2005至2008年期间，在玛丽皇后医院肝炎门诊或肝病门诊接受随访。HBeAg阴性患者中，记录有确切HBeAg血清学清除

日期者入组此项研究。首次访视为HBeAg阴性者，以及持续HBeAg阳性者除外。结果自发性HBeAg血清学清除：在血清学清除之前接受治疗，但并非在血清学清除6个月之内治疗的患者也考虑归入这一组61例(7.4%)患者在HBeAg血清学清除之前曾接受治疗，但在HBeAg血清学清除时并未接受治疗。195例(23.7%)患者在达到HBeAg血清学清除时，正在接受抗病毒治疗。250例(30.4%)患者在HBeAg血清学清除后接受抗病毒治疗。344例(41.8%)未接受CHB治疗。总例数823例患者男性504例(61.1%)随访期中位值18.1年(范围,2.6-33.1年)总计人-年值15,293患者-年HBeAg血清学清除中位年龄35.00岁(范围,18-85岁)在不同时间点接受抗病毒治疗的患者479例(58.2%)未经抗病毒治疗的患者344例(41.8%)自发性HBeAg血清学清除624例(75.8%)HBeAg血清学清除后的ALT状态HBeAg血清学清除后的ALT状态，按照下列组别进行分层：

1=ALT持续正常；2=基线ALT正常，上升幅度<3xULN；3=ALT维持升高状态<3xULN；4=基线ALT正常，急剧上升>3xULN；5=基线ALT升高，急剧上升>3xULN。对于男性和女性的ALTULN分别定义为30和19U/L。仅有48例(5.8%)患者在HBeAg血清学清除后ALT持续处于正常水平。自发性HBeAg血清学清除患者，在第10、20、30年时，ALT急剧上升的比例分别为47.6%、57.4%和66.4%。46例

(5.6%)患者在HBeAg血清学清除后的随访期间发生HCC。在HBeAg血清学清除后的第10、20、30年时，HCC的累积发生率分别为4.3%、7.7%和8.4%。在HBeAg血清学清除后的第10、20、30年时，HBsAg血清学清除的累积发生率分别为3.2%、12.7%和24.0%。27ALT急剧上升的累积发生率HBeAg血清学清除后的时间(月)累计生存率HBeAg血清学清除后的时间(月)无HCCHCCP<0.001结论对于发生HBeAg血清学清除的患者，大多数患者的ALT仍异常，仅有少于6%的患者中ALT持续正常。在HBeAg血清学清除后的第30年时，仍有一定程度的HCC风险，约为8.4%在HBeAg血清学清除后的第30年时，每4例患者中约有1例可实现后续的HBsAg血清学清除未发生HCC的患者可具有极好的生存率，但对于发生HCC者，生存率将显著降低。停止治疗后采用HBVDNA水平预测核苷（酸）类似物停药后的ALT复发：一项前瞻性队列研究HengChi1,JiaweiCao2,BettinaE.Hansen1,TaoYu2,ShaohangCai2,ZhandongLi2,HarryL.A.Janssen1,3,JiePeng21.DepartmentofGastroenterologyandHepatology,ErasmusMCUniversityMedicalCenterRotterdam,Rotterdam,theNetherlands2.DepartmentofInfectiousDiseases,GuangdongProvincialKeyLaboratoryofViralHepatitisResearch,NanfangHospital,SouthernMeiducalUniversity,Guangzhou,China3.TorontoCentreofLiverDisease,UniversityHealthNetwork,TorontoGeneralHospital,UniversityofToronto,Toronto,Ontario,Canada目的探讨治疗结束或停止治疗后的临床因素能否预测停药后持续应答状态。方法82例停用NA的非肝硬化亚裔CHB患者入组此项研究。HBeAg-阳性患者应在达到HBeAg血清学转换和HBVDNA不可测之后，继续巩固治疗

≥12个月，而HBeAg-阴性患者应在HBVDNA不可测之后，继续巩固治疗≥18个月。患者在