2025NCCN临床实践指南：慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤（2025.v2）课件

2025NCCN临床实践指南：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（2025.v2）精准诊疗，守护生命之光目录第一章第二章第三章指南概览与全局更新无del(17p)/TP53突变患者治疗伴del(17p)/TP53突变患者治疗目录第四章第五章第六章复发或难治性疾病治疗CLL治疗策略演变临床实践总结与展望指南概览与全局更新1.指南更新背景与目的2025年第二版NCCN指南基于最新临床研究数据，整合了BTK抑制剂（BTKi）、BCL2抑制剂（BCL2i）等靶向药物的疗效证据，旨在优化CLL/SLL的精准治疗策略。循证医学进展指南反映了从传统化疗、免疫化疗到靶向治疗的转变，强调限时治疗（如维奈克拉联合方案）在提高患者生存质量中的作用。治疗模式变革针对del(17p)/TP53突变等高危患者，更新了耐药后的替代方案（如非共价BTKi），以解决未满足的临床需求。临床需求驱动“固定持续时间治疗”改为“限时治疗”明确限定治疗周期（如12-24个月）的方案（如维奈克拉+阿可替尼），以区别于持续治疗（如单药BTKi）。BCL2i方案定义扩展将维奈克拉±抗CD20单抗（如奥妥珠单抗）及维奈克拉+伊布替尼组合统一归类为“含BCL2i方案”，便于临床分类。治疗方案分类细化新增“基于非共价BTKi（ncBTKi）的方案”（如匹妥布替尼），与共价BTKi（cBTKi）区分，以指导耐药患者的选择。删除过时术语移除“维奈克拉+伊布替尼（2B类）”等疗效存疑的联合方案，确保推荐与当前证据一致。主要术语变更（如限时治疗）123方案按一线化疗、二线靶向、三线免疫及姑息治疗递进，体现精准医疗理念。分层治疗策略明确治疗方案选择兼顾病理分期客观评估与患者生存质量主观诉求。临床决策双维驱动从完全缓解到生存质量，目标设定覆盖疗效与人文关怀双重需求。治疗目标多维平衡治疗方案分类体系无del(17p)/TP53突变患者治疗2.cBTKi方案优先推荐：2025V2版NCCN指南将基于共价BTK抑制剂（阿可替尼、泽布替尼）的方案列为首选，取代了“cBTKi±奥妥珠单抗”的旧推荐，证据来自ELEVATE-TN和SEQUOIA等Ⅲ期临床试验的长期随访数据。维奈克拉联合方案升级：新增“维奈克拉+阿可替尼±奥妥珠单抗”作为1类推荐（限时治疗），适用于追求深度缓解且耐受性良好的患者，尤其关注微小残留病（MRD）阴性率提升的临床价值。泽布替尼地位巩固：基于ALPINE研究数据，泽布替尼在无del(17p)/TP53突变患者中维持1类优先推荐，其心血管安全性优于伊布替尼，且对高危亚组（如未突变IGHV）患者显示显著生存获益。伊布替尼降级原因：因毒性问题（如房颤、出血风险），伊布替尼从首选方案移至其他推荐，需基线心功能评估并在无不耐受时持续使用至进展。一线治疗首选方案更新要点三持续治疗模式优化指南明确cBTKi（如阿可替尼、泽布替尼）需持续治疗直至疾病进展或不耐受，强调长期随访中无进展生存（PFS）和总生存（OS）的优势。要点一要点二不耐受后的替代选择若患者对初始cBTKi不耐受，可切换至其他cBTKi（如泽布替尼换阿可替尼）或非共价BTKi（如匹妥布替尼），需根据具体毒性（如高血压、感染）调整策略。联合治疗探索新增伊布替尼+维奈克拉作为2B类推荐（限特定人群），但需警惕肿瘤溶解综合征（TLS）风险，尤其在高肿瘤负荷患者中需谨慎监测。要点三基于BTKi方案的调整01若cBTKi治疗期间进展，可换用ncBTKi（如匹妥布替尼）或BCL2抑制剂（维奈克拉）为基础的方案，后者需联合CD20单抗（如奥妥珠单抗）增强疗效。疾病进展分层管理02指南新增“不耐受”与“治疗期间进展”的独立处理路径，对因毒性停药者优先考虑毒性谱不同的替代BTKi（如泽布替尼替换伊布替尼）。不耐受的细化分类03对维奈克拉+奥妥珠单抗治疗后进展者，推荐切换至cBTKi（如阿可替尼）或参与靶向联合治疗的临床试验。限时治疗进展后的选择04cBTKi治疗后失败的患者，ncBTKi（匹妥布替尼）被列为首选方案，尤其适用于对共价BTKi耐药者，其独特结合机制可克服部分耐药突变。三线治疗新增选项进展或不耐受的处理策略伴del(17p)/TP53突变患者治疗3.一线治疗推荐方案BTK抑制剂单药治疗：伊布替尼（Ibrutinib）或阿卡替尼（Acalabrutinib）作为首选方案，适用于大多数患者，具有持续缓解和耐受性优势。BCL-2抑制剂联合方案：维奈托克（Venetoclax）联合奥妥珠单抗（Obinutuzumab）适用于特定患者群体，需密切监测肿瘤溶解综合征风险。临床试验优先推荐：鼓励符合条件的患者参与新型靶向药物或联合疗法的临床试验，以探索更优治疗策略。难治性疾病的管理推荐使用BTK抑制剂（如伊布替尼、阿卡替尼）或BCL-2抑制剂（如维奈托克）作为一线选择，避免传统化疗方案。靶向治疗优先考虑BTK抑制剂与抗CD20单抗（如奥妥珠单抗）联合使用，以提高缓解率和生存获益。联合治疗策略鼓励患者加入新型药物（如非共价BTK抑制剂、CAR-T细胞疗法）的临床试验，探索突破性治疗可能。临床试验参与要点三维奈克拉+奥妥珠单抗：作为一线治疗方案，适用于体能状态良好的患者，ORR可达85%以上，需密切监测肿瘤溶解综合征（TLS）风险要点一要点二维奈克拉+BTK抑制剂：针对复发/难治性患者，尤其推荐伊布替尼联合方案，可显著延长PFS至36个月以上，需注意房颤和出血风险监测固定周期治疗策略：推荐12个月疗程方案，通过MRD检测指导治疗，达到uMRD患者可考虑治疗中断，需每3个月进行外周血微小残留病（MRD）评估要点三维奈克拉联合方案应用复发或难治性疾病治疗4.一线治疗推荐匹妥布替尼作为BTK抑制剂，被提升为复发/难治性CLL/SLL患者的一线治疗方案，尤其适用于伴有del(17p)/TP53突变的高危人群。联合用药优势与抗CD20单抗（如奥妥珠单抗）联用可显著提高无进展生存期（PFS），临床试验显示联合组中位PFS延长至42个月。安全性优化新版指南强调其心血管毒性低于一代BTK抑制剂，需监测房颤和出血风险，但3级以上不良事件发生率＜15%。匹妥布替尼的地位升级删除方案移除苯达莫司汀单药治疗推荐，基于其疗效数据不足及毒性风险增加的最新证据。新增方案新增BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂的组合疗法，作为高危遗传学特征患者的一线推荐（1类证据）。调整方案将CAR-T细胞治疗从“其他推荐”升级为“优先推荐”，适用于TP53突变且对传统化疗耐药的患者群体。方案删除与新增推荐靶向治疗调整联合用药策略免疫疗法介入针对BTK抑制剂耐药患者，推荐转换为PI3K抑制剂或BCL-2抑制剂，并需通过基因检测确认耐药突变类型。采用CD20单抗联合新型小分子药物（如非共价BTK抑制剂）可克服单药耐药性，提高治疗响应率。对多重耐药患者优先考虑CAR-T细胞治疗或双特异性抗体，需评估患者免疫功能状态及肿瘤负荷。耐药性应对机制CLL治疗策略演变5.从化疗到靶向治疗的变迁以氟达拉滨、环磷酰胺为基础的化疗方案虽有效，但存在骨髓抑制、免疫抑制等副作用，且对高危遗传学异常（如del17p）患者疗效不佳。传统化疗的局限性BTK抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼）、BCL-2抑制剂（维奈克拉）等通过精准阻断信号通路显著提高疗效，尤其对复发/难治性患者展现持久缓解。靶向药物的突破靶向药物与抗CD20单抗（如奥妥珠单抗）联用成为一线选择，进一步改善无进展生存期（PFS）并降低毒性，推动“无化疗”时代的到来。联合治疗趋势BTKi的作用机制抑制B细胞受体信号通路：通过不可逆地结合BTK（Bruton酪氨酸激酶），阻断BCR信号传导，抑制恶性B细胞的增殖和存活。调节肿瘤微环境：减少肿瘤细胞与微环境间的相互作用，降低CXCR4/CXCL12介导的细胞迁移和归巢，从而削弱肿瘤细胞的生存优势。诱导细胞凋亡：通过下调抗凋亡蛋白（如MCL-1、BCL-2）的表达，激活促凋亡信号通路（如NF-κB抑制），促进CLL细胞的程序性死亡。临床实践总结与展望6.临床实践总结与展望6.新型BTK抑制剂推荐调整：基于最新III期临床试验数据，新增阿卡替尼（Acalabrutinib）作为一线治疗优选方案，并优化耐药患者的后续治疗选择。联合治疗策略升级：将BCL-2抑制剂（Venetoclax）与抗CD20单抗（Obinutuzumab）的固定周期联合方案扩展至高危遗传学特征（如del17p）患者群体。微小残留病（MRD）监测标准更新：引入高灵敏度流式细胞术（10^-6级别）作为评估深度缓解的核心指标，指导治疗周期调整和停药时机。关键更新摘要靶向治疗优化：探索新型BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等靶向药物的联合应用策略，提高疗效并降低耐药性发生率。微小残留病（MRD）监测技术：开发更灵敏的MRD检测方法，评估其在指导治疗决策和预测预后中的临床价值。免疫治疗突破：研究CAR-T细胞疗法、双特异性抗体等免疫治疗手段在复发/难治性患者中的长期安全性和有效性数据。未来研究方向实践应用建议根据患者年龄、合并症及分子遗传学特征（如TP53突变、IGHV突变状态）