抗蠕虫药研究进展

抗蠕虫药研究进展寄生虫病是目前最严重的人畜共患病之一，经国际兽医局调查发现蠕虫病为世界范围内流行最广的动物疾病，蠕虫的感染常因对生长速度及饲料报酬的影响而给畜牧业带来巨大的经济损失。此外，蠕虫感染还具有重要的医学及公共卫生上的意义。目前对蠕虫感染的控制在很大程度还是依赖抗蠕虫药物。所幸的是，在过去40年里，高效、安全、广谱的抗蠕虫药物大大降低了蠕虫的感染。当今驱治肠蠕虫中的扁虫类(吸虫和绦虫)药物首推吡喹酮(PZQ)，而线虫类则以苯并咪唑类药物阿苯达唑(Alb)和甲苯达唑(Meb)]为特效。如果要同时驱治线虫和扁虫，则需把上述两类药物联合应用，方可达到综合驱治的目的。大多数抗蠕虫药物对几乎所有的肠道内或肠道外寄生性蠕虫的成熟或未成熟发育阶段的虫体都有非常好的杀灭作用。1.常用的抗蠕虫药1.1苯并咪唑类药物苯并咪唑氨基甲酸酯类(benzimidazolcarbamate）药物是一组广谱抗蠕虫药物，包括噻苯哒唑、甲苯哒唑、阿苯哒唑、尼妥必敏等。这类药物是许多寄生蠕虫疾病治疗的首选药物，主要通过影响蠕虫微管蛋白的结构和功能而发挥作用。目前国内外对苯并咪唑氨基甲酸酯类药物的作用机理报道较多。苯并咪唑氨基甲酸酯类药物的作用机理之一是药物通过不可逆性抑制虫体对葡萄糖的摄取，使虫体内源性糖原耗竭。药物通过引起虫体肠细胞胞浆微管变性，并与微管蛋白结合，造成细胞内运输堵塞，致使高尔基器内的分泌颗粒积累，胞浆渐趋溶解，导致虫体死亡。Jasmer研究了苯并咪唑类药物的作用机制，认为药物的作用机理之一是：药物通过使虫体微管解聚来抑制吸收通道分泌颗粒的转运[1]。Russell发现[3H]标记的苯并咪唑氨基甲酸脂类药物对哺乳动物大脑组织微管蛋白具有较低的毒性，而对寄生蠕虫具有很强的毒性，能够形成不可逆转的复合物[2]。Morgen研究了苯并咪唑氨基甲酸酯类药物和几种微管抑制剂在体内抗梨形鞭毛虫虫卵的作用，两种药物作用相似，均能导致滋养体分离、形态和基本结构破坏，说明苯并咪唑类具有一种可能的抗微管作用模式。甲苯达唑、阿苯达唑、芬苯达唑被证实最为有效，对微管结构具有不可逆的改变，奥芬达唑和阿苯达唑砜以及其它的抗蠕虫药物，只显示对微管蛋白的短暂抑制[3]。药物的作用机理之二是药物抑制延胡索酸还原酶，阻止三磷酸腺苷产生，导致虫体死亡。Wani研究了缩小膜壳绦虫的与苹果酸代谢有关的酶类，包括延胡索酸还原酶、NADH氧化酶、苹果酸酶、琥珀酸脱氢酶、延胡索酸酶和NADPH：NAD+转氢酶的活性和甲苯达唑、芬苯达唑等苯并咪唑氨基甲酸酯类药物对这些酶活性的影响，结果发现这些药物可显著抑制这些酶的活性，但苹果酸酶除外。由其结果推测甲苯达唑、芬苯达唑等可能抑制延胡索酸还原酶复合体活性，引起复合体中有关酶活性降低[4]。Marriner报道苯并咪唑氨基甲酸酯类药物的作用机理是抑制寄生蠕虫糖原的摄取或抑制延胡索酸还原酶活性，也可能同时具有两种作用，他认为药物对寄生蠕虫糖原摄取的抑制可能是药物破坏虫体肠道细胞微管结构的结果。1.2盐碱激动剂类药物此类药物主要是抗线虫作用，主要通过作用于寄生虫的神经系统来发挥作用。它们多是乙酰胆碱激动剂，如左旋咪唑、四氢蝶啶类(噻咪啶、甲噻咪啶等)和其它一些结构相似的药物。左旋咪唑的作用靶位点(也包括噻嘧啶、甲噻嘧啶及其它结构类似的药物)，是在线虫体肌上由nAChR所形成的具有药理学上独特的离子通道。该类药物的选择性毒性是基于线虫nAChR的独特性，它与高等动物的同源受体之间存在显著的药物学特性差异。1.3吡喹酮类药物吡喹酮系吡嗪并异喹啉化合物，20世纪70年代初即用以驱除绦虫．继而又发现其具有很好的抗血吸虫作用。并于70年代末试用于临床治疗血吸虫病[5]。吡喹酮是目前惟一对人体5种血吸虫病均有效的治疗药物，其突出优点是口服方便、安全有效和疗程短。吡喹酮的杀虫过程包括2个方面，即药物对虫的直接作用和宿主的免疫效应。血吸虫经吡喹酮作用后，迅速引起虫体活动兴奋、虫体肌肉挛缩和皮层的广泛受损，不仅会影响血吸虫的生理功能和生化代谢，而且因其吸盘不能附着于血管壁，从而导致虫的肝移[6-8]，影响虫的体表营养吸收、排泌和防御功能以及继发的代谢紊乱，且皮层的损害和剥落则破坏了虫得以在宿主体内存活的伴随免疫机制，其体表抗原决定簇的显露为宿主抗血吸虫特异性抗体的免疫攻击提供了靶部位。这一杀虫过程的2个方面不可缺一。但是只有在虫体经吡喹酮作用受损后，宿主的免疫效应才能发挥。由此可见，吡喹酮对虫的直接作用在其杀虫过程中是极其关键的。1.4大环类酯类大环类酯类抗蠕虫药物主要包括阿维菌素类(伊维菌素和多拉菌素)和近年来发现的摩的菌素(milbemycins)。这类抗寄生虫药物具强大的抗线虫及体外寄生虫的潜能。阿维菌素类药物作用机理开始认为是可以在线虫和节肢动物体内与特异位点Y一氨基丁酸（GABA）结合产生一系列的电生理和生物化学反应，引起突触前GABA释放，膜对Cl—通透性增加，从而导致由GABA介导的中枢神经及神经—肌肉间传导受阻，使虫体麻痹死亡或被排出体外。后来研究表明，本药的驱虫活性另一原因是药物引起谷氨酸控制的Cl—;通道的开放，从而导致膜对Cl—;通透性增加，带负电荷的Cl—;引起神经元休止电位的超极化，使正常的电动电位不能释放，神经传导受阻，最终引起虫体麻痹死亡。阿维菌素安全范围较宽，对哺乳动物危害较小，因哺乳动物外周神经传导递质为乙酰胆碱，中枢神经系统传导递质才是GABA，药物要对其产生作用需进入中枢神经系统，进入中枢神