抗纤维化药物在ILD个体化治疗中的选择

抗纤维化药物在ILD个体化治疗中的选择演讲人2026-01-09

CONTENTSILD的病理生理基础与纤维化进程的异质性抗纤维化药物的作用机制与临床应用现状ILD个体化治疗的核心考量因素不同ILD类型的个体化药物选择策略治疗过程中的动态监测与个体化调整总结与展望目录

抗纤维化药物在ILD个体化治疗中的选择在我从事呼吸与危重症医学科的十余年临床工作中，间质性肺疾病（ILD）的诊疗始终是最具挑战性的领域之一。ILD是一组以肺泡炎症和纤维化为特征的异质性疾病，其病程进展隐匿但不可逆，晚期患者常因呼吸功能衰竭而死亡。抗纤维化药物的出现为ILD患者带来了延缓疾病进展的希望，但如何从现有的药物中选择最适合个体的治疗方案，需要我们结合疾病类型、病理机制、患者特征及循证医学证据进行综合判断。本文将从ILD的病理生理基础出发，系统梳理抗纤维化药物的作用机制与临床应用，深入探讨个体化治疗的核心考量因素，并结合不同ILD亚型的特点提出具体的药物选择策略，以期为临床实践提供参考。01ONEILD的病理生理基础与纤维化进程的异质性

ILD的病理生理基础与纤维化进程的异质性ILD的复杂性源于其病因多样性和病理生理机制的异质性。从病因上看，ILD可分为特发性ILD（如特发性肺纤维化，IPF）、结缔组织病相关ILD（CTD-ILD）、环境/职业暴露相关ILD（如尘肺）、药物性ILD等多种类型；从病理机制上看，尽管最终结局均为肺纤维化，但不同类型的ILD在炎症介质、纤维化通路、疾病进展速度上存在显著差异。理解这些差异是个体化选择抗纤维化药物的前提。

1纤维化的核心病理生理通路肺纤维化的本质是肺泡上皮细胞持续损伤后修复失调，细胞外基质（ECM）过度沉积和重塑。关键通路包括：-转化生长因子-β（TGF-β）通路：作为最强的促纤维化因子，TGF-β通过激活成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，促进ECM合成（如胶原、纤维连接蛋白），同时抑制ECM降解，是纤维化启动和维持的核心环节。-血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）通路：介导成纤维细胞的增殖、迁移和活化，参与ECM的局部沉积。-白介素-13（IL-13）、白介素-17（IL-17）等炎症因子：在部分ILD（如过敏性肺炎、CTD-ILD）中，慢性炎症通过激活巨噬细胞和淋巴细胞，间接促进纤维化进程。

1纤维化的核心病理生理通路-氧化应激与内质网应激：环境暴露或遗传因素导致的氧化应激可损伤肺泡上皮，激活应激反应通路，进一步放大纤维化信号。

2不同ILD类型的纤维化特征-IPF：特发性、进行性纤维化型ILD，病理以寻常型间质性肺炎（UIP）为特征，纤维化进程以“上皮-间质转化”（EMT）和ECM异常沉积为主，炎症反应相对较轻，进展速度较快，中位生存期2-5年。-CTD-ILD：如系统性硬化症相关ILD（SSc-ILD）、类风湿关节炎相关ILD（RA-ILD），病理以非特异性间质性肺炎（NSIP）为主，常合并明显的自身免疫性炎症，纤维化进程与疾病活动度相关，部分患者对免疫治疗反应较好，但进展缓慢者仍需抗纤维化治疗。-慢性过敏性肺炎（HP）：长期抗原暴露导致的免疫介导的肺损伤，慢性期可进展为纤维化，病理以机化性肺炎（OP）和NSIP混合型为特征，纤维化进程与抗原持续暴露相关，脱离暴露后部分患者可延缓进展。123

2不同ILD类型的纤维化特征-药物性ILD：如博来霉素、胺碘酮等药物引起的肺毒性，病理以弥漫性肺泡损伤（DAD）或NSIP为主，纤维化进程与药物暴露剂量和时间相关，停药后部分可逆转，但进展者需抗纤维化干预。这种病理生理和临床特征的异质性，决定了抗纤维化药物的选择必须“量体裁衣”，而非“一刀切”。02ONE抗纤维化药物的作用机制与临床应用现状

抗纤维化药物的作用机制与临床应用现状目前，全球范围内获批用于ILD的抗纤维化药物主要有吡非尼酮、尼达尼布，以及部分在研药物（如抗纤维化单抗、靶向TGF-β抑制剂等）。这些药物通过干预上述纤维化通路，延缓疾病进展，但作用机制、适用人群和不良反应谱存在差异。

1吡非尼酮：多靶点抗纤维化与小分子免疫调节剂吡非尼酮是一种口服的小分子化合物，最初被开发为抗肿瘤药物，后续发现其具有抗纤维化和抗炎作用。作用机制：-抑制TGF-β1、PDGF等促纤维化因子的表达，减少成纤维细胞活化；-抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β等炎症因子的释放，减轻肺泡炎症；-清除氧自由基，减轻氧化应激对肺泡上皮的损伤。临床应用：-适应症：IPF、轻中度SSc-ILD、轻中度RA-ILD（部分国家和地区获批）；

1吡非尼酮：多靶点抗纤维化与小分子免疫调节剂-循证证据：CAPACITY研究、ASCEND研究证实，吡非尼酮可显著延缓IPF患者用力肺活量（FVC）年下降率（绝对值减少约110ml），降低疾病进展风险；SENSCIS研究显示，吡非尼酮可延缓SSc-ILD患者FVC下降（HR=0.81，P=0.04）；-用法用量：初始剂量200mgtid，每7-14天增加200mg/日，最大剂量1800mg/日（餐后服用可减少胃肠道反应）；-不良反应：常见胃肠道反应（恶心、呕吐，发生率约30%）、光敏性（约20%）、乏力（约15%），罕见肝功能异常（约5%）和肺间质病变加重（需与疾病进展鉴别）。

2尼达尼布：三重酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等多个靶点。作用机制：-抑制PDGFR、FGFR、VEGFR：阻断成纤维细胞增殖、迁移和血管生成，减少ECM沉积；-抑制Src激酶、FLT-3等：进一步干预纤维化信号通路。临床应用：-适应症：IPF、SSc-ILD、RA-ILD、放射性ILD（部分国家获批）；

2尼达尼布：三重酪氨酸激酶抑制剂-循证证据：TOMORROW研究、INPULSIS研究证实，尼达尼布可延缓IPF患者FVC年下降率（绝对值减少约100ml），降低急性加重风险（HR=0.55）；SENSCIS研究、BUILD-1研究显示，尼达尼布可延缓SSc-ILD和RA-ILD患者FVC下降；-用法用量：初始剂量100mgbid，餐后至少1小时服用（避免高脂食物影响吸收）；-不良反应：常见腹泻（约62%，多为1-2级，可对症止泻）、肝功能异常（转氨酶升高，约5%）、恶心（约25%）、食欲下降（约20%），需监测肝功能（用药前及用药后每月1次，持续3个月，后每3个月1次）。

3新兴抗纤维化药物与治疗策略尽管吡非尼酮和尼达尼布已广泛应用于临床，但仍有部分患者疗效不佳或无法耐受。近年来，针对纤维化通路的靶向药物不断涌现：-抗纤维化单抗：如抗CTGF单抗（pamrevlumab）、抗TGF-β单抗（fresolimumab），通过阻断关键促纤维化因子延缓疾病进展，目前处于III期临床阶段；-PDE4抑制剂：如罗氟司特，通过抑制磷酸二酯酶4减少炎症因子释放，在IPF和HP纤维化期显示出一定疗效；-抗纤维化siRNA药物：如靶向TGF-β的siRNA，通过基因沉默干预纤维化通路，尚在临床前研究阶段。这些新药物的出现，为ILD个体化治疗提供了更多选择，但其疗效和安全性仍需大规模临床研究验证。03ONEILD个体化治疗的核心考量因素

ILD个体化治疗的核心考量因素抗纤维化药物的选择并非简单的“有效”或“无效”，而是基于患者个体特征的“精准匹配”。临床决策需综合ILD类型、疾病表型、患者基线特征、生物标志物、治疗目标等多维度因素，实现“一人一策”的个体化治疗。

1ILD的类型与病因：个体化治疗的“基石”不同类型的ILD，其纤维化驱动机制和自然病程存在差异，直接决定药物的选择策略。

1ILD的类型与病因：个体化治疗的“基石”1.1特发性肺纤维化（IPF）IPF是抗纤维化药物证据最充分的ILD类型，吡非尼酮和尼达尼布均被推荐为一线治疗（指南级别：1A类）。选择时需考虑：-疾病进展速度：快速进展型IPF（定义为6个月内FVC下降≥10%或DLCO下降≥15%）患者，推荐优先选择尼达尼布（因其降低急性加重风险更显著）；-合并症：合并恶性肿瘤（如肺癌、胃癌）的患者，优先选择尼达尼布（吡非尼酮可能影响化疗药物代谢）；合并严重心血管疾病（如未控制的高血压、冠心病）的患者，慎用尼达尼布（可能增加出血风险）；-出血风险：有活动性出血或抗凝治疗需求的患者，避免使用尼达尼布（VEGFR抑制可能增加出血倾向）。

1ILD的类型与病因：个体化治疗的“基石”1.2结缔组织病相关ILD（CTD-ILD）CTD-ILD的治疗需兼顾免疫抑制与抗纤维化。对于合并明显自身免疫活动（如RA-ILD患者关节肿痛、抗CCP抗体升高；SSc-ILD患者皮肤硬化、指端溃疡、抗Scl-70抗体阳性）的患者，需先给予糖皮质激素联合免疫抑制剂（如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、钙调磷酸酶抑制剂）控制炎症，待疾病活动稳定后，加用抗纤维化药物（吡非尼酮或尼达尼布）；对于以纤维化为主（炎症指标正常、肺功能快速下降）的CTD-ILD患者，可直接启动抗纤维化治疗。

1ILD的类型与病因：个体化治疗的“基石”1.3慢性过敏性肺炎（HP）纤维化期HP纤维化期的治疗核心是脱离抗原暴露（如鸟粪、霉变谷物），同时评估纤维化进展速度：-若脱离暴露后肺功能稳定（FVC年下降＜5%），可定期观察；-若持续进展，推荐使用吡非尼酮（其抗炎作用可能对HP纤维化期有一定获益）；尼达尼布在HP中的证据较少，需谨慎选择。

1ILD的类型与病因：个体化治疗的“基石”1.4药物性ILD首先需停用或替换可疑药物，部分患者（如博来霉素引起的肺毒性）停药后纤维化可逆转；若停药后仍进展，可考虑短期使用吡非尼酮（因其免疫调节作用较弱，安全性较高），尼达尼布需权衡药物相互作用（如与化疗药物联用可能增加肝毒性）。

2疾病表型与表型特异性治疗ILD的“表型”是指基于临床表现、影像学、病理学特征的疾病分型，同一病因的ILD可能存在不同表型，其治疗反应和预后差异显著。

2疾病表型与表型特异性治疗2.1影像学表型-UIP型：IPF的典型影像学特征（网格影、牵拉性支气管扩张、胸膜下分布），对吡非尼酮和尼达尼布反应较好；-NSIP型：CT以双下叶网格影、实变影为主，常见于CTD-ILD和HP纤维化期，对吡非尼酮的反应可能优于尼达尼布（因NSIP常合并炎症）；-OP型：斑片状实变影，激素反应良好，抗纤维化药物不作为首选；-未分类型：无法归入上述类型的ILD，需结合临床和病理综合判断，若纤维化进展明显，可考虑抗纤维化治疗（吡非尼酮优先，因其抗炎作用可能对未分类型有益）。

2疾病表型与表型特异性治疗2.2临床表型-快速进展型：定义为6个月内FVC下降≥10%或出现ILD急性加重，需尽早启动尼达尼布（降低急性加重风险）或吡非尼酮联合免疫抑制剂（如合并明显炎症）；-慢性稳定型：FVC年下降5%-10%，可单用吡非尼酮或尼达尼布；-轻度缓慢进展型：FVC年下降＜5%，可定期观察（每3-6个月评估肺功能），或根据患者意愿选择抗纤维化治疗。

3患者个体特征：从“人”出发的治疗决策患者的年龄、合并症、肝肾功能、生活方式等，直接影响药物的安全性和耐受性，是个体化治疗不可忽视的因素。

3患者个体特征：从“人”出发的治疗决策3.1年龄与肝肾功能-老年患者（≥75岁）：药物代谢和清除能力下降，初始剂量需减量（如吡非尼酮起始100mgtid，尼达尼布50mgbid），根据耐受性缓慢加量；01-肝功能不全：吡非尼酮主要经肝脏代谢（CYP1A2酶），Child-PughB级以上患者禁用；尼达尼布也需经肝脏代谢（CYP3A4、CYP2C19等），轻中度肝功能不全者需减量（50mgbid），重度禁用；02-肾功能不全：吡非尼酮无需调整剂量；尼达尼布及其代谢产物经肾脏排泄，eGFR＜30ml/min者禁用，30-50ml/min者需减量（50mgbid）。03

3患者个体特征：从“人”出发的治疗决策3.2合并症与药物相互作用-出血性疾病：如消化道溃疡、血小板减少，避免使用尼达尼布；-心血管疾病：如未控制的高血压、冠心病，优先选择吡非尼酮（尼达尼布可能增加心血管事件风险，尤其在老年合并症患者中）；-药物相互作用：吡非尼酮是CYP1A2抑制剂，与茶碱、华法林联用需调整剂量；尼达尼布是P-gp和BCRP底物，与酮康唑（CYP3A4抑制剂）联用需减量（50mgbid），与利福平（CYP3A4诱导剂）联用可能无效，需避免联用。

3患者个体特征：从“人”出发的治疗决策3.3生活方式与治疗依从性-吸烟患者：吸烟可降低吡非尼酮的血药浓度（CYP1A2诱导），需严格戒烟；同时，吸烟本身加速ILD进展，需强调戒烟的重要性；01-职业暴露：如仍有抗原暴露（如尘肺患者未脱离粉尘环境），抗纤维化药物疗效可能受限，需优先脱离暴露环境；02-治疗依从性：对于需要长期服药（1-2年以上）的患者，需结合药物不良反应谱选择（如不能耐受腹泻的患者，可能更适合吡非尼酮；不能接受光敏性防护的患者，可能更适合尼达尼布）。03

4生物标志物：个体化治疗的“导航仪”生物标志物可客观反映疾病活动度、纤维化进展和药物疗效，为个体化治疗提供客观依据。目前ILD中常用的生物标志物包括：

4生物标志物：个体化治疗的“导航仪”4.1炎症与纤维化标志物-KL-6（涎化糖类抗原KL-6）：由肺泡上皮细胞合成，升高提示肺泡上皮损伤和纤维化活动，IPF患者KL-6＞1000U/ml时，疾病进展风险增加2倍；01-SP-A/D（表面活性蛋白A/D）：由肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌，升高提示肺泡损伤，与CTD-ILD活动度相关；02-MMP-7（基质金属蛋白酶-7）：参与ECM降解，IPF患者MMP-7升高与FVC下降和急性加重风险相关；03-CCL-18（C-C基序趋化因子18）：由巨噬细胞分泌，升高提示纤维化进展，SSc-ILD患者CCL-18＞1000ng/ml时，吡非尼酮疗效可能更好。04

4生物标志物：个体化治疗的“导航仪”4.2基因标志物-MUC5B启动子变异（rs35705950）：IPF患者中最常见的易感基因，携带等位基因T的患者，吡非尼酮延缓FVC下降的效果更显著（亚组分析显示FVC年下降减少40%）；-TOLLIP基因变异（rs5743890）：与IPF易感和进展速度相关，CC基因型患者进展更快，更需早期启动抗纤维化治疗。临床应用：通过检测这些标志物，可辅助判断疾病进展风险（如KL-6和MMP-7升高提示高风险）、预测药物疗效（如MUC5B变异携带者吡非尼酮反应更好）、监测治疗反应（如治疗后标志物下降提示有效，需继续用药；持续升高提示需调整方案）。

5患者偏好与治疗目标：共决策的“核心”ILD患者多为老年人，常合并多种基础疾病，治疗目标不仅包括延长生存，更注重维持生活质量和日常活动能力。因此，药物选择需充分尊重患者意愿，与患者共同制定治疗目标（如“延缓肺功能下降”或“改善气短症状”）。例如，对于一位80岁、合并冠心病和轻度肾功能不全的IPF患者，其首要治疗目标是“减少住院次数、维持生活自理能力”，而非“最大限度延长生存”，此时优先选择不良反应较少的吡非尼酮（起始100mgtid）可能更合适；而对于一位50岁、无合并症、快速进展的IPF患者，其目标是“延缓疾病进展、争取肺移植机会”，则可选择强效的尼达尼布（100mgbid）。04ONE不同ILD类型的个体化药物选择策略

不同ILD类型的个体化药物选择策略结合上述核心考量因素，针对常见ILD类型，提出以下个体化药物选择策略：

1特发性肺纤维化（IPF）-一线治疗：吡非尼酮或尼达尼布（根据合并症和患者特征选择）；01-合并心血管疾病、肝功能轻度异常、老年患者：吡非尼酮优先；03-联合治疗探索：吡非尼酮+尼达尼布、吡非尼酮+抗纤维化单抗等，目前证据有限，仅用于临床试验或快速进展型IPF。05-合并恶性肿瘤、出血风险高、无心血管疾病的患者：尼达尼布优先；02-二线治疗：一线治疗无效或无法耐受时，可换用另一种药物（如吡非尼酮不耐受换尼达尼布，反之亦然）；04

2结缔组织病相关ILD（CTD-ILD）-活动期CTD-ILD：糖皮质激素（甲泼尼龙0.5-1mg/kg/d）+免疫抑制剂（吗替麦考酚酯1.5-2g/d或环磷酰胺100mg/d），待疾病活动稳定（如CRP、ESR正常，临床症状改善）后，加用抗纤维化药物（吡非尼酮或尼达尼布）；-纤维化为主CTD-ILD：单用吡非尼酮或尼达尼布，若合并明显纤维化进展（FVC年下降＞10%），可联合小剂量激素（泼尼松≤10mg/d）；-SSc-ILD：优先选择吡非尼酮（SENSCIS研究显示其延缓FVC下降效果显著）；RA-ILD：优先选择尼达尼布（BUILD-1研究显示其改善FVC效果优于安慰剂）。

3慢性过敏性肺炎（HP）纤维化期-核心治疗：脱离抗原暴露（如丢弃鸟类宠物、改善居住环境通风）；01-抗纤维化治疗：若脱离暴露后肺功能仍快速下降（FVC年下降＞10%），推荐吡非尼酮（其抗炎作用可能对HP纤维化期有益）；02-激素应用：仅用于合并明显炎症（如BAL中淋巴细胞＞30%、CRP升高）的患者，疗程不超过3个月，避免长期使用导致不良反应。03

4药物性ILD-首要措施：停用或替换可疑药物（如将胺碘酮替换为其他抗心律失常药物）；-抗纤维化治疗：停药后若纤维化仍进展，可短期使用吡非尼酮（3-6个月，观察肺功能变化）；尼达尼布需谨慎（尤其与化疗药物联用时需监测肝功能）。05ONE治疗过程中的动态监测与个体化调整

治疗过程中的动态监测与个体化调整ILD的治疗是一个“动态调整”的过程，需定期评估疗效、耐受性和疾病进展情况，及时优化治疗方案。

1疗效评估指标-肺功能：FVC是评估ILD进展的“金标准”（每3-6个月检测1次），FVC年下降＜5%提示治疗有效，下降5%-10%需密切观察，下降＞10%需调整治疗方案；-6分钟步行试验（6MWD）：评估运动耐量（每6个月检测1次），距离下降＞50米提示疾病进展；-影像学：高分辨率CT（HRCT）每年复查1次，观察网格影、牵拉性支气管扩张的变化（纤维化范围缩小或稳定提示有效；范围扩大提示需调整治疗）；-生物标志物：KL-6、MMP-7等每3个月检测1次，动态监测变化趋势（下降提示有效，升高提示需干预）。3214

2不良反应管理-吡非尼酮：-胃肠道反应：餐后服用、分次剂量（如600mgtid）、加用止吐药（如昂丹司琼）；-光敏性：严格防晒（外出戴帽子、涂SPF50+防晒霜、避免正午外出），必要时停药；-肝功能异常：若ALT升高＞2倍正常值上限，减量至1200mg/日；若＞3倍，停药并保肝治疗。-尼达尼布：-腹泻：饮食调整（避免高脂、高纤维食物）、加用止泻药（如洛哌丁胺）