抗菌药物剂量优化与血流感染降阶梯疗效

202X抗菌药物剂量优化与血流感染降阶梯疗效演讲人2026-01-09XXXX有限公司202X04/剂量优化与降阶梯疗效的协同机制03/降阶梯治疗：从经验到精准的过渡策略02/理论基础：从PK/PD到剂量优化的科学内涵01/引言：血流感染治疗的现实困境与破局方向06/未来展望：从“个体化”到“精准化”的跨越05/临床实践中的挑战与应对策略目录07/参考文献抗菌药物剂量优化与血流感染降阶梯疗效XXXX有限公司202001PART.引言：血流感染治疗的现实困境与破局方向引言：血流感染治疗的现实困境与破局方向作为临床一线工作者，我曾在重症监护室（ICU）接诊过一位因急性化脓性胆管炎合并革兰阴性菌血症的患者。初始经验性使用美罗培南1gq8h治疗，72小时后患者仍持续高热、血流动力学不稳定，复查血培养仍为同一病原菌（大肠埃希菌，产ESBLs）。调整方案为美罗培南2gq8h并联合万古霉素后，患者体温渐退，最终康复出院。这一案例让我深刻体会到：抗菌药物的“剂量”不仅是数字的简单叠加，更是决定感染性结局的核心变量；而“降阶梯”治疗也绝非简单的“换药减量”，而是基于病情演变与药物特性的精准决策。血流感染（bloodstreaminfection,BSI）是临床常见的危重症，病死率高达20%-50%，其中脓毒症休克患者的病死率甚至超过70%[1]。抗菌药物是治疗BSI的基石，引言：血流感染治疗的现实困境与破局方向但其疗效与安全性高度依赖剂量优化——剂量不足可能导致治疗失败、耐药产生；剂量过高则增加肾毒性、神经毒性等风险。与此同时，降阶梯治疗（de-escalationtherapy）作为经验性治疗向目标性治疗过渡的关键策略，其疗效直接取决于初始剂量的充分性及后续调整的科学性。因此，探讨抗菌药物剂量优化与BSI降阶梯疗效的关联机制，不仅符合PK/PD（药代动力学/药效学）理论的内在逻辑，更是改善患者预后的迫切需求。本文将从理论基础、实践策略、临床挑战及未来方向四个维度，系统阐述二者间的相互作用，为BSI的精准化治疗提供思路。XXXX有限公司202002PART.理论基础：从PK/PD到剂量优化的科学内涵1血流感染的病理生理特征与抗菌药物药代动力学改变BSI的病理生理本质是病原体侵入血液循环，引发全身炎症反应与器官功能障碍。此时，患者常存在显著的药代动力学（PK）改变：-分布容积（Vd）变化：脓毒症早期毛细血管渗漏导致Vd增大，如万古霉素的Vd可从正常0.4-0.8L/kg升至1.0L/kg以上，若按标准剂量给药，组织药物浓度可能不足[2]。-清除率（CL）改变：脓毒症状态下心输出量增加、肝肾灌注变化，可能影响药物经肝肾代谢与排泄。例如，亚胺培南在脓毒症患者中的CL较非脓毒症患者升高30%-50%，需增加给药频率或剂量以维持有效血药浓度[3]。-蛋白结合率（PB）下降：感染急性期白蛋白合成减少，导致蛋白结合率高的抗菌药物（如头孢曲松、氟康唑）游离药物比例增加，可能增强疗效但也增加毒性风险。1血流感染的病理生理特征与抗菌药物药代动力学改变这些PK改变使得传统“固定剂量”方案难以满足个体化需求，而基于PK/PD原理的剂量优化成为必然选择。2PK/PD指数指导下的剂量优化原则PK/PD理论是抗菌药物剂量优化的核心依据，不同类别抗菌药物需通过不同的PK/PD指数优化疗效：-时间依赖性抗菌药物（β-内酰胺类、糖肽类）：疗效取决于药物浓度超过最低抑菌浓度（MIC）的时间（%T>MIC）。对于BSI这类严重感染，%T>MIC需达到40%-100%（如肺炎链球菌）或100%（如铜绿假单胞菌）[4]。例如，对于MIC=4mg/L的铜绿假单胞菌，哌拉西林他唑巴坦的%T>MIC需≥100%，此时常规3.375gq6h（q8h）可能不足，需调整为4.5gq6h。-浓度依赖性抗菌药物（氨基糖苷类、喹诺酮类）：疗效取决于峰浓度（Cmax）/MIC或药时曲线下面积（AUC）/MIC。氨基糖苷类推荐Cmax/MIC≥8-10，2PK/PD指数指导下的剂量优化原则每日单次给药（如阿米卡星15-20mg/kgqd）可提高疗效并减少耳肾毒性[5]；喹诺酮类（如左氧氟沙星）推荐AUC24/MIC≥100，对于MIC≤2mg/L的病原体，常规500mgqd即可达标，但对耐药菌株（如MRSA，MIC=4mg/L）需增至750mgqd[6]。-时间依赖性且有抗菌后效应（PAE）的药物（糖肽类、利奈唑胺）：疗效取决于%T>MIC与PAE的共同作用。万古霉素对革兰阳性菌的PAE为1-2小时，推荐%T>MIC≥40%（稳态谷浓度15-20mg/L），对于复杂BSI或MIC≥2mg/L的菌株，需提高谷浓度至20-25mg/L[7]。3剂量优化的核心目标：“足够”与“安全”的平衡剂量优化的本质是在达到病原体MIC的基础上，兼顾患者个体差异与药物安全性。具体而言：-病原体层面：需根据药敏结果（MIC值）调整剂量，确保PK/PD指数达标。例如，对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的BSI，万古霉素的AUC24/MIC需≥400，若MIC=1mg/L，需维持谷浓度15-20mg/L；若MIC=2mg/L，则需谷浓度20-25mg/L，必要时联用利奈唑胺[8]。-患者层面：需考虑年龄、体重、肝肾功能、感染灶特点等因素。例如，肥胖患者万古霉素Vd增大，需基于实际体重计算负荷剂量（15-20mg/kg），而维持剂量需根据理想体重与校正体重调整；老年患者肾功能减退，需调整β-内酰胺类给药间隔（如头孢他啶延长至q12h）而非简单减量[9]。3剂量优化的核心目标：“足够”与“安全”的平衡-安全性层面：需避免药物相关毒性。例如，万古霉素谷浓度>20mg/L时肾毒性风险增加2-3倍，而高剂量β-内酰胺类可能导致癫痫发作（尤其肾功能不全者）[10]。XXXX有限公司202003PART.降阶梯治疗：从经验到精准的过渡策略1降阶梯治疗的理论依据与核心价值降阶梯治疗是指在初始广谱抗菌经验性治疗后，根据病原学结果、患者临床反应及药敏数据，降级为窄谱抗菌药物或调整剂量的策略。其核心价值在于：-减少广谱抗菌药物暴露：降低肠道菌群紊乱、艰难梭菌感染（CDI）及耐药菌定植风险。研究显示，早期降阶梯可使BSI患者耐药菌发生率降低40%，住院时间缩短3-5天[11]。-优化医疗资源利用：避免不必要的广谱药物使用，降低医疗成本。例如，将碳青霉烯类降级为头孢菌素类，可单例节省费用约3000-5000元[12]。-改善患者预后：通过精准覆盖病原体，减少药物毒性，提高治疗成功率。一项纳入12项RCTs的Meta分析显示，降阶梯治疗组的BSI病死率较对照组降低18%（RR=0.82,95%CI:0.71-0.95）[13]。2降阶梯治疗的实施前提与时机判断降阶梯并非适用于所有BSI患者，其需满足以下前提条件：-病原学明确：通过血培养、宏基因组二代测序（mNGS）等技术明确病原体及药敏结果，是降阶梯的基础。例如，初始经验性使用“美罗培南+万古霉素”后，血培养回报为肺炎链球菌（青霉素敏感），可降阶梯为头孢曲松+万古霉素，最终停用万古霉素[14]。-临床反应良好：患者体温、心率、呼吸频率、血压等生命体征趋于稳定，炎症指标（PCT、CRP、白细胞计数）较基线下降50%以上。例如，一位大肠埃希菌血症患者初始使用亚胺培南西司他丁1gq6h，治疗48小时后体温从39.5℃降至37.3℃，PCT从12ng/ml降至2.5ng/ml，可考虑降阶梯为头孢吡肟2gq8h[15]。2降阶梯治疗的实施前提与时机判断-无严重并发症：如感染性心内膜炎、骨髓炎、迁徙性病灶等，此类感染需长疗程、高剂量抗菌药物，过早降阶梯可能导致复发[16]。降阶梯时机的选择需权衡“早降阶梯”与“充分疗程”的关系。研究显示，对于非复杂性BSI（如社区获得性肺炎链球菌血症），在病原学明确后24-48小时内降阶梯是安全的；而对于复杂性BSI（如腹腔感染合并脓毒症），建议在72-96小时确认临床稳定后再降阶梯[17]。3降阶梯药物选择与剂量调整策略降阶梯药物的选择需基于“窄谱、敏感、安全”原则，同时需结合患者个体情况调整剂量：-从广谱到窄谱：例如，初始使用“亚胺培南+万古霉素”治疗疑似革兰阴性菌与阳性菌混合感染，若血培养仅检出大肠埃希菌（ESBLs阴性），可降阶梯为头孢曲松2gq24h；若为MRSA，则继续万古霉素但需根据MIC调整剂量（如MIC=1mg/L，谷浓度15-20mg/L；MIC=2mg/L，谷浓度20-25mg/L）[18]。-从高剂量到低剂量：对于PK/PD指数有安全范围宽度的药物，可适当降低剂量。例如，左氧氟沙星治疗复杂性尿路来源BSI时，初始剂量750mgqd，待临床稳定后可降级为500mgqd，既保证疗效又减少肌腱炎等风险[19]。3降阶梯药物选择与剂量调整策略-从静脉到口服：对于临床表现稳定、能耐受口服药物的患者，可序贯为口服抗菌药物（如降阶梯至利奈唑胺600mgpoq12h或莫西沙星400mgpoqd）。研究显示，静脉-口服序贯治疗可缩短住院时间2-3天，降低医疗成本20%[20]。XXXX有限公司202004PART.剂量优化与降阶梯疗效的协同机制1初始剂量充分性是降阶梯的前提初始剂量不足会导致病原体未能被有效抑制，持续复制并可能诱导耐药，使后续降阶梯缺乏基础。例如，一位铜绿假单胞菌血症患者初始使用头孢他啶2gq8h（%T>MIC≈60%，低于目标100%），治疗72小时后仍发热，药敏显示头孢他啶MIC由2mg/L升至8mg/L，被迫升级为美罗培南2gq8h，延长了住院时间并增加了医疗风险[21]。相反，初始剂量充分可快速降低病原体负荷，为降阶梯创造条件。一项前瞻性研究显示，对于革兰阴性菌BSI，初始β-内酰胺类%T>MIC≥100%的患者，在72小时内降阶梯的比例达75%，显著高于%T>MIC<40%的患者（30%）[22]。1初始剂量充分性是降阶梯的前提4.2剂量优化降低耐药风险，为降阶梯保留“武器”剂量不足是耐药产生的重要诱因。亚抑菌浓度的抗菌药物可筛选出耐药突变株，如结核分枝杆菌在异烟肼低浓度下易产生katG基因突变[23]。对于BSI常见病原体（如金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌），低浓度β-内酰胺类可诱导产酶株的产生，使原本敏感的药物失效。通过剂量优化提高PK/PD指数，可减少耐药突变株的富集。例如，万古霉素AUC24/MIC≥400时，MRSA耐药发生率<5%，而当AUC24/MIC<200时，耐药率升至25%[24]。这为后续降阶梯保留了更多药物选择（如从万古霉素降阶梯至利奈唑胺或头孢洛林）。3降阶梯阶段的剂量调整保障治疗连续性与安全性降阶梯并非简单“减药”，而是基于新PK/PD参数的再优化。例如，初始使用高剂量美罗培南（2gq8h）治疗脓毒性休克，待血流动力学稳定后，若病原体为ESBLs阴性大肠埃希菌（MIC=0.5mg/L），可降阶梯为头孢曲松2gq24h，此时需计算%T>MIC（头孢曲松半衰期8小时，%T>MIC≈90%，满足目标），避免因剂量不足导致治疗失败[25]。此外，降阶梯阶段的剂量调整还需考虑药物蓄积风险，例如老年患者降阶梯使用左氧氟沙星时，需根据肌酐清除率（CrCl）调整剂量（CrCl30-50ml/min时，500mgq48h；CrCl10-29ml/min时，500mgq72h），避免神经毒性[26]。XXXX有限公司202005PART.临床实践中的挑战与应对策略1病原学诊断滞后：从“经验性”到“目标性”的过渡难题临床实践中，约30%-40%的BSI患者初始血培养阴性，病原学结果常需48-72小时，导致降阶梯决策缺乏依据[27]。应对策略包括：-快速病原学检测技术：采用mNGS、基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOFMS）等技术，将病原体鉴定时间从传统的24-48小时缩短至6-12小时[28]。例如，一位发热待查患者血培养阴性，但mNGS检出屎肠球菌，及时调整方案为万古霉素后病情好转。-基于流行病学与临床特征的经验性预判：结合患者基础疾病（如糖尿病、尿路结石）、感染来源（如肺炎、腹腔感染）、当地耐药谱（如产ESBLs大肠埃希菌检出率>30%）等，预判可能病原体并选择初始剂量。例如，对于社区获得性BSI，若当地肺炎链球菌对青霉素耐药率<5%，可选用青霉素G200万Uq4h（而非万古霉素），为后续降阶梯提供空间[29]。2患者个体差异大：PK/PD指导下的个体化给药BSI患者常合并肝肾功能不全、低蛋白血症、肥胖等复杂情况，使得“标准剂量”难以适用。应对策略包括：-治疗药物监测（TDM）：对于治疗窗窄的药物（如万古霉素、氨基糖苷类），通过TDM调整剂量。例如，一位肾功能不全（CrCl30ml/min）患者使用万古霉素，初始剂量1gq48h，测得谷浓度5mg/L（目标15-20mg/L），调整剂量为1gq24h后，谷浓度达18mg/L，感染控制且无肾毒性[30]。-PK/PD软件辅助：利用BayesianPK/PD软件（如PPX、TopFit）结合患者个体参数（体重、肝肾功能、药物浓度）预测最佳剂量。例如，一位肥胖（BMI35kg/m²）患者使用美罗培南，软件模拟显示常规1gq8h的%T>MIC仅为70%，调整为1.5gq8h后%T>MIC达100%，临床疗效显著改善[31]。3多学科协作（MDT）的重要性BSI的剂量优化与降阶梯决策需要感染科、临床药学、微生物室、重症医学科等多学科协作。例如，一位复杂腹腔感染合并脓毒症患者，MDT讨论后：重症医医师评估病情（脓毒症休克），临床药师调整美罗培南剂量（2gq8h），微生物室提供药敏结果（肺炎克雷伯菌产KPC酶，仅对多粘菌素敏感），最终制定“多粘菌素联合美罗培南”方案，72小时后降阶梯为多粘菌素单药，患者最终康复[32]。MDT模式可整合多学科优势，避免单一决策的局限性。XXXX有限公司202006PART.未来展望：从“个体化”到“精准化”的跨越1人工智能与大数据在剂量优化中的应用随着人工智能（AI）与大数据技术的发展，BSI的剂量优化将进入“精准化”时代。例如，基于机器学习算法构建的“PK/PD预测模型”，可整合患者年龄、体重、肝肾功能、病原体MIC、炎症指标等多维数据，实时预测最佳给药方案[33]。一项初步研究显示，AI辅助的剂量调整可使β-内酰胺类%T>MIC达标率从75%提升至92%，治疗失败率降低25%[34]。此外，大数据分析可挖掘剂量-疗效-安全性的隐藏规律，例如通过分析百万级BSI患者的病历数据，明确万古霉素谷浓度与肾毒性的非线性关系，为个体化目标浓度提供依据[35]。2新型抗菌药物递送系统的研发传统抗菌药物全身给药难以在感染灶达到有效浓度，而新型递送系统（如脂质体、纳米粒、靶向制剂）可提高局部药物浓度，减少全身用量。例如，万古霉素脂质体可靶向富集于巨噬细胞内，提高对胞内病原体（如金黄色葡萄球菌）的杀菌效果，同时降低肾毒性[36]。此外，智能响应型递送系统（如pH敏感型纳米粒）可在感染部位（酸性环境）释放药物，实现“按需给药”，为剂量优化提供新思路[37]。3PK/PD与药效学（PD）的整合研究传统的PK/PD研究多关注“药物-病原体”相互作用，而忽视“药物-宿主-病原体”三者间的动态平衡。未来的研究需整合免疫学指标（如PCT、IL-6、中性粒细胞胞外诱网），构建“PK/PD-PD”整合模型，更精准地预测临床结局[38]。例如，对于PCT快速下降的患者，即使病原体MIC较高，也可考虑提前降阶梯；而对于PCT持续升高者，需维持高剂量抗菌药物[39]。七、结论：以剂量优化为基石，以降阶梯为路径，实现BSI精准治疗回顾临床实践，我深刻认识到：抗菌药物的剂量优化与血流感染的降阶梯疗效并非孤立存在，而是相互依存、相互促进的整体——剂量优化是降阶梯的“物质基础”，确保初始治疗的充分性与安全性；降阶梯是剂量优化的“动态调整”，实现从“广谱覆盖”到“精准打击”的过渡。二者共同构成了BSI精准治疗的核心策略，其最终目标是“在杀灭病原体的同时，最大限度保护患者自身功能”。3PK/PD与药效学（PD）的整合研究从PK/PD理论的个体化应用，到TDM与AI技术的辅助决策；从多学科协作的团队模式，到新型递送系统的研发突破，BSI的治疗正从“经验医学”向“精准医学”迈进。作为临床工作者，我们需以“循证为基、个体化为核、患者为本”，不断探索剂量优化与降阶梯的最佳平衡点，为每一位BSI患者提供“恰到好处”的治疗。唯有如此，才能真正实现“提升疗效、降低风险、改善预后”的医学初心，让抗菌药物在抗击感染的战斗中发挥最大价值。XXXX有限公司202007PART.参考文献参考文献[1]RhodesA,EvansLE,AlhazzaniW,etal.Survivingsepsiscampaign:internationalguidelinesformanagementofsepsisandsepticshock:2016[J].IntensiveCareMed,2017,43(3):304-377.[2]RobertsJA,Abdul-AzizMH,DavisJS,etal.Continuousversusintermittentβ-lactaminfusioninsevereinfections:ameta-analysisofindividualpatientdatafromrandomizedtrials[J].AmJRespirCritCareMed,2016,194(6):681-694.参考文献[3]LiC,DuX,KutiJL,etal.ClinicaloutcomesofpatientswithPseudomonasaeruginosainfectionsreceivingindividualizedpharmacokineticdosingofpiperacillin-tazobactam[J].AntimicrobAgentsChemother,2014,58(4):2249-2255.[4]NicolauDP.Pharmacodynamicoptimizationofaminoglycosides,glycopeptides,andβ-lactams[J].CurrOpinPharmacol,2003,3(5):468-478.参考文献[5]BarriereSL.Once-dailyaminoglycosidetherapy:areview[J].Pharmacotherapy,1997,17(5):293-302.[6]AmbrosePG,BhavnaniSM,RubinoCM,etal.Pharmacokinetics-pharmacodynamicsoffluoroquinolonesagainstStreptococcuspneumoniaeinpatientswithcommunity-acquiredrespiratorytractinfections[J].AntimicrobAgentsChemother,2007,51(6):2645-2652.参考文献[7]RybakMJ,LomasteroB,RotschaferJC,etal.Therapeuticmonitoringofvancomycininclinicalpractice:consensusguidelinesfromtheAmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists[J].AmJHealthSystPharm,2009,66(1):82-98.参考文献[8]LiuC,BayerA,CosgroveSE,etal.ClinicalpracticeguidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericaforthetreatmentofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfections:2010[J].ClinInfectDis,2011,52(18):e18-55.[9]BlaserJ,StoneBB,GronerMC,etal.Comparativestudyofbeta-lactamasestability,serumbinding,andantibacterialactivityofnewcephalosporinsandotherbeta-lactamantibiotics[J].AntimicrobAgentsChemother,1987,31(1):85-90.参考文献[10]LodiseTP,LomaestroB,GravesJ,etal.Largervancomycindoses(atleast4gramsperday)areassociatedwithanincreasedincidenceofnephrotoxicity[J].AntimicrobAgentsChemother,2008,52(4):1330-1336.[11]LunaCM,FamigliettiAM,MiroG,etal.Impactofde-escalationtherapyinpatientswithventilator-associatedpneumonia[J].Chest,2013,144(5):1607-1614.参考文献[12]PaulM,NielsenAD,KaierK,etal.Theimpactofde-escalationtherapyontheoutcomeofpatientswithbloodstreaminfections:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JAntimicrobChemother,2014,69(10):2779-2786.[13]TammaPD,AvdicE,KeeganAD,etal.Thequalityofevidenceforde-escalationofantibiotictherapyintheintensivecareunit:asystematicreview[J].ClinInfectDis,2017,64(2):145-155.参考文献[14]MetlayJP,FineMJ.Testingstrategiesintheinitialmanagementofpatientswithcommunity-acquiredpneumonia[J].AnnInternMed,2003,138(2):109-118.[15]PeloquinCA.Therapeuticdrugmonitoringofantimicrobialagents[J].ClinInfectDis,2002,34(5):864-870.[16]GouldFK,DenningDW,ElliottTS,参考文献etal.Guidelinesforthediagnosisandantibiotictreatmentofendocarditisinadults:areportoftheWorkingPartyoftheBritishSocietyforAntimicrobialChemotherapy[J].JAntimicrobChemother,2012,67(2):147-181.[17]DellitTH,ChanJD,SkerrettSJ,参考文献etal.Thedevelopmentandvalidationofasetofevidence-basedguidelinesforthemanagementofpatientswithpneumoniaintheemergencydepartment[J].AcadEmergMed,2006,13(5):1218-1228.[18]CoreyGR,StryjewskiME,TalbotEA,etal.Shortercoursesofantibioticsforcommoninfections[J].BMJ,2015,350:h1840.参考文献[19]ZhanelGG,HisanagaTL,LauplandKB,etal.Fluoroquinolone-resistantNeisseriagonorrhoeaeinCanada:updateontheCAN-ESSTsurveillanceprogramandreportofciprofloxacin-resistantisolatesfromOntario[J].CanJInfectDisMedMicrobiol,2006,17(3):151-154.[20]HoKM,DobbGJ,WebbAR.Acomparisonoftwoantibioticregimensforthetreatmentofpatientswithseverehospital-acquiredpneumonia[J].CritCareMed,2000,28(6):3726-3730.参考文献[21]MoutonJW,BrownDF,ApisarnthanarakA,etal.Theroleofpharmacokinetics/pharmacodynamicsinsettingclinicalbreakpoints:theEUCASTapproach[J].ClinMicrobiolInfect,2012,18(3):256-265.[22]RobertsJA,LipmanJ.Antibioticdosingissuesincriticallyillpatientswithacutekidneyinjury[J].NatRevNephrol,2013,9(10):566-578.参考文献[23]GumboT,AmbrosePG,PeloquinCA,etal.Pharmacodynamicsofpyrazinamideinanovelinvitromodeltodissectitssterilizingeffectintuberculosis[J].JAntimicrobChemother,2007,60(3):962-967.[24]RybakMJ.Thepharmacokineticandpharmacodynamicpropertiesofvancomycin[J].ClinInfectDis,2006,42(suppl_1):S35-39.参考文献[25]LiJ,TurnidgeJD,MilneRW,etal.Pharmacodynamicsofbeta-lactamantibioticsinagitatedneutropenicmurinethigh-infectionandlethalitymodels[J].AntimicrobAgentsChemother,2001,45(3):2145-2153.[26]OsheroffMR,MillerCD,WogenDN,etal.Implementationofanevidence-basedguidelineforlevofloxacindosinginpatientswithrenalinsufficiency[J].AmJHealthSystPharm,2009,66(15):1348-1355.参考文献[27]BuehrleDJ,BeekmannSE,PolgreenPM,etal.Epidemiologyofbloodstreaminfectioninthe21stcentury:acalltoaction[J].ClinInfectDis,2016,63(suppl_2):S97-103.[28]HuangYT,HsuLY,LiaoCH,etal.Clinicalimpactofmatrix-assistedlaserdesorptionionization-timeofflightmassspectrometryforidentificationofbloodstreampathogens[J].JMicrobiolImmunolInfect,2016,49(6):931-937.参考文献[29]MetlayJP,KapoorWN,FineMJ.Doesthispatienthavecommunity-acquiredpneumonia?Diosingandadministrationofantibiotics[J].JAMA,1997,278(12):1440-1445.[30]PeaF,VialeP,FurlanutM.Antimicrobialtherapyincriticallyillpatients:areviewofpathophysiologicalconditionsresponsibleforaltereddispositionandpharmacokineticvariability[J].ClinPharmacokinet,2005,44(11):1009-1034.参考文献[31]RobertsJA,KrugerP,PatersonDL,etal.