脂肪酸代谢在脓毒症中的研究进展2026

脂肪酸代谢在脓毒症中的研究进展2026脓毒症以宿主对感染的反应不平衡、伴有危及生命的脏器功能损害为主要表现，脂肪酸代谢在脓毒症进展中发挥着重要作用。研究显示，脂肪酸代谢紊乱可能导致身体代谢障碍，造成炎症因子活化，引起多脏器功能紊乱，近年研究已证实脂肪酸代谢重编程是脓毒症病理进程的核心机制［1-6］。脂肪酸的合成、氧化、摄取和转运均会影响脓毒症的病程，而参与脂肪酸代谢关键酶的表达水平在脓毒症中会发生显著改变，它们已被广泛用作脓毒症的生物标志物和治疗靶点［4,7-15］。同时，不同脂肪酸类型对脓毒症的影响有显著差异。ω-3脂肪酸调节自噬和免疫细胞极化［16-19］，短链脂肪酸（short-chainfattyacids,SCFAs）则通过维护肠道屏障和抑制神经炎症改善脓毒症患者病情［20-24］。现拟聚焦脂肪酸代谢在脓毒症中的影响机制，通过梳理主要代谢步骤中关键酶在脂肪酸代谢重编程中的作用和功能，挖掘潜在可用于脓毒症治疗的免疫靶向药物。脓毒症中脂肪酸代谢特点脓毒症中的脂肪酸代谢重编程在脓毒症的早期阶段，机体的免疫细胞会经历从基础代谢模式到糖酵解模式的转变，以满足免疫细胞在脓毒症初期对能量的快速需求，这一现象被称为沃尔堡效应，此时身体处于代谢亢进状态［1］。但随着疾病的发展，免疫抑制可能随之而来，机体会从代谢亢进转变为代谢低下，脂肪酸氧化和氧化磷酸化会被重新激活以减少免疫反应引起的损伤，促进组织修复免疫细胞［2-4］。具体来说，脂肪酸转运蛋白和肉毒碱棕榈酰转移酶1（carnitinepalmitoyltransferase1,CPT1）的表达上调，促进线粒体对脂肪酸的摄入，并通过β-氧化生成腺嘌呤核苷三磷酸（adenosinetriphosphate，ATP），补充机体急需的能量［1］。脓毒症患者体内的免疫细胞，如巨噬细胞和中性粒细胞，通过脂肪酸代谢的重编程调节其免疫功能，M1型巨噬细胞通过糖酵解维持其促炎功能，而M2型巨噬细胞则依赖于脂肪酸氧化来抑制炎症反应并促进组织修复。在脓毒症后期免疫抑制阶段，免疫细胞代谢从糖酵解转变为脂肪酸氧化，这一转变可促进巨噬细胞M2型极化，有助于减轻过度炎症反应［2］。通过脂肪酸代谢的重编程，脓毒症患者能迅速恢复免疫功能并减轻多器官损伤。儿童脂肪酸代谢特点与脓毒症的关系儿童较成人肝糖原储备少，代谢更依赖于脂肪酸氧化。脓毒症儿童（尤其是新生儿）CPT1等酶活性不足，加上儿童本身酰基肉碱储备有限，导致长链脂肪酸难以进入线粒体进行脂肪酸β氧化合成，因此脓毒症儿童更易出现能量供应危机，Liu等［5］对156例危重脓毒症新生儿进行酰基肉碱的24h定量，结果显示死亡组患儿长链酰基肉碱C18较存活组显著降低，长链酰基肉碱C18成为新生儿脓毒症30d死亡的独立预测因子。此外，脓毒症患儿血浆中多种游离脂肪酸（如花生四烯酸、棕榈酸）水平显著升高也可能提示脂肪酸代谢紊乱，特别是花生四烯酸还与炎症因子水平密切相关，游离脂肪酸有作为儿童脓毒症预后评估的血液学标志物［6］。2脓毒症中脂肪酸代谢的基本进程2.1脓毒症中的脂肪酸合成脓毒症患者的脂肪酸合成通常受到抑制，乙酰辅酶A通过ATP柠檬酸裂解酶（ATP-citratelyase,ACLY）转化为中间产物，随后通过乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶（fattyacidsynthase,FASN）的催化作用合成长链脂肪酸，大部分为棕榈酸。这些长链脂肪酸又可进一步转化为磷脂或甘油三酯，用于组成细胞膜结构或提供能量［7-8］。ACLY是脂肪酸合成的前置调控酶，通过将线粒体输出的柠檬酸转化为胞质乙酰辅酶A，为脂肪酸与胆固醇合成提供原料，在脓毒症中表达上调［7］。研究表明，ACLY水平的升高与炎症标志物（如白细胞介素6、可溶性E-选择素）呈正相关，证实ACLY能促使内皮细胞产生更多的炎症因子，加剧血管内皮的炎症反应。ACLY还通过乙酰化叉头框蛋白O1促进其向核外转运，并激活髓细胞瘤致癌基因转录因子的表达，进一步增强了内皮细胞的炎症反应和脂肪合成基因的转录［8］。此外，FASN通过生成棕榈酸激活Toll样受体信号通路，促使髓样分化因子88的棕榈酰化，从而增强Toll样受体4介导的炎症反应，加剧了脓毒症引起的肝损伤［4］。脓毒症患者中的FASN表达亦显著上调，提示FASN可能作为脓毒症诊断及预后的潜在生物标志物［9］。2.2脓毒症中的脂肪酸氧化在脓毒症状态下，细胞内的脂肪酸分解主要依赖脂肪酸氧化，脂肪酸通过CD36等转运蛋白进入细胞，被CPT1转化为脂酰肉碱后进入线粒体，在CPT2作用下转化为脂酰辅酶A，经β-氧化生成乙酰辅酶A，进入三羧酸循环和电子传递链，最终生成ATP。在脓毒症中由于脂肪酸代谢重编程，脂肪酸氧化会被过度激活以支持机体急需的能量［3］。CPT嵌于线粒体外膜，是长链脂肪酸进入线粒体的“闸门酶”，Li等［10］研究发现，在脂多糖诱导的脓毒症小鼠中CPT1a的表达显著上调，CPT1a的上调受到信号传导及转录激活蛋白3(signaltransducerandactivatoroftranscription3,STAT3)/泛素特异性肽酶50（ubiquitinspecificpeptidase50Gene,USP50）信号通路的调控，在脂多糖的刺激下转运至线粒体，通过抑制CPT1a的泛素化降解来提高CPT1a稳定性。同时，USP50作为去泛素化酶，可延长CPT1a的半衰期，维持其高表达状态。同时研究者发现，敲入STAT3基因，且在他莫昔芬诱导下使得STAT3高度表达的实验组脓毒症小鼠体内CPT1a的含量较高，结果导致长链脂肪酸的跨膜效率及线粒体脂肪酸氧化的水平同步升高，从而表现出更严重的肺部炎症，小鼠死亡率较对照组上升。另一方面，已有研究证实，使用CPT1a抑制剂可抑制CPT1a的硫酰转移活性，切断脂肪酸跨膜后β-氧化的通路，从而迅速降低细胞脂肪酸氧化、ATP、低氧耗速率水平,因此，CPT1a抑制剂有适用于脓毒症靶向治疗的潜力［10-11］。2.3脓毒症中的脂肪酸摄取及运输在脓毒症中，脂肪酸的转运主要由CD36介导。其作为长链脂肪酸转运受体，负责从血液中摄取游离脂肪酸进入细胞，CD36随后通过与脂肪酸结合蛋白和脂肪酸转运蛋白的相互作用，促进脂肪酸跨膜转运［12］。CD36作为清道夫受体，能够识别细菌脂蛋白和氧化脂质，促进病原体的黏附及吞噬［6］。CD36在脓毒症中通过调控神经酰胺合酶6基因介导的C16-神经酰胺生成，诱导内质网应激和炎症小体激活，加重炎症反应［13］。Xie等［14］发现CD36水平较高的脓毒症患者，其心肌损伤标志物心肌肌钙蛋白和脑钠肽亦显著升高，提示CD36可能直接影响心肌细胞存活。研究显示，CD36在脓毒症性肝损伤中高度表达，通过核小体表面蛋白介导的蛋白酶体降解，促使细胞自噬复合物消融，抑制自噬体和溶酶体融合。这种自噬抑制导致肝细胞内损伤蛋白堆积，加速肝细胞死亡［15］。由此可见，靶向CD36可能是提高免疫治疗脓毒症肝损伤的有效策略。3脓毒症中不同类型脂肪酸对机体的影响3.1ω-3脂肪酸ω-3脂肪酸是n-3多不饱和脂肪酸，具体类型为二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。ω-3脂肪酸可激活腺苷单磷酸-活化蛋白激酶（adenosinemonophosphate-activatedproteinkinase,AMPK）并抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin,mTOR）的活性，AMPK/mTOR信号通路的激活能通过自噬帮助细胞清除受损的蛋白质及细胞器，提高细胞的自我修复能力［16］。ω-3脂肪酸在辅助性T细胞（Thelpercell,Th）细胞亚群的极化中发挥调节作用，接受ω-3脂肪酸治疗的脓毒症小鼠体内的Th1细胞和Th17细胞比例降低，且Th1/Th2比例也降低，表明ω-3多不饱和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacid,PUFA)可有效平衡Th细胞极化，减少Th17细胞引发的过度炎症反应［17］，从而改善脓毒症引起的免疫失调，维持免疫反应的平衡。进一步的研究表明，ω-3脂肪酸可通过与花生四烯酸竞争底物，减少促炎前列腺素/白三烯的合成，同时上调B淋巴细胞瘤-2基因，稳定线粒体膜电位，减少活性氧生成及脂肪酸氧化过度激活［18］。此外，Singer和Calder［19］研究发现，ω-3脂肪酸衍生出的脂质介质可能减轻脓毒症引起的急性肺损伤，具体影响机制仍有待深入研究。3.2SCFAsSCFAs也被称为挥发性脂肪酸，是肠道微生物通过膳食纤维发酵产生的代谢产物，主要包括乙酸、丙酸及丁酸［20］。SCFAs与肠上皮细胞的增殖与分化有关，且能诱导紧密连接蛋白Occludin的表达，进而维护肠道屏障的功能［21］。脓毒症患者中SCFAs浓度变化可改变肠道菌群的分布，主要体现在对益生菌和肠杆菌的生长促进作用［22］。SCFAs对脓毒症相关性脑病的治疗潜力不容忽视，通过与G蛋白耦联受体41和G蛋白耦联受体43受体结合，抑制微胶质细胞的过度激活，减少其向炎症状态转化，已有证据表明经SCFAs处理的脓毒症小鼠退行性神经元减少了50%以上［23-24］。4基于脂肪酸代谢的脓毒症治疗策略4.1他汀类药物他汀类药物通过抑制胆固醇合成关键酶H3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductase，HMGR），进而影响脂肪酸和脂质代谢，在脓毒症治疗中发挥举足轻重的作用。具体表现为：一方面，他汀类药物抑制HMGR还原酶的活性，减少甲羟戊酸的合成，使脂质代谢中重要的异戊二烯类脂质合成减少，从而下调了以Rho蛋白为代表的小G蛋白活性。这些蛋白是细胞炎症信号通路中的关键调控分子，降低其活性可减轻炎症细胞浸润及因脂肪酸代谢紊乱引起的细胞因子风暴［25-26］；另一方面，他汀类药物能降低低密度脂蛋白胆固醇水平，抑制脂蛋白的氧化与脂质过氧化产物的生成，从而减轻脓毒症中的血管炎症［25］。孟德尔随机化研究也进一步证实，他汀类药物对脓毒症的治疗作用不仅归功于其能降低胆固醇，更与其能直接调控脂质介导的炎症因子表达相关，特别是促炎因子白细胞介素18和趋化因子配体2，这些因子与脂肪酸代谢紊乱导致的全身炎症反应密切相关［25］。目前临床上并未将他汀类药物作为脓毒症的标准治疗方案，但Yao等［27］研究表明他汀类药物可显著降低脓毒症患者的死亡率，研究者纳入4777例符合脓毒症诊断标准且伴有凝血障碍的重症医学科(intensivecareunit，ICU)脓毒症患者，探讨他汀类药物对其预后的影响，结果显示，入ICU24h内使用他汀类药物的患者院内死亡率显著下降，经多变量比例风险回归模型调整后，其死亡风险降低约27%，其中阿托伐他汀和辛伐他汀的保护作用最为明显，联合使用多种他汀类药物效果对脓毒症患者的疗效可能更佳，这可能与他汀类药物的抗炎、抑制脂肪酸代谢和稳定内皮作用相关。这些实验结果大多来自回顾性研究，仍需大规模随机试验加以确认，他汀类药物是否能作为脓毒症的常规治疗药物仍需进一步研究。4.2ACLY抑制剂在脓毒症中，内皮细胞往往依赖于糖酵解和脂肪酸合成2条代谢通路来为细胞提供足够的能量，这个过程称为内皮细胞的代谢重编程。而ACLY可将糖酵解途径产生的丙酮酸转化为乙酰辅酶A，用于脂肪酸和三酰甘油的合成，从而导致脂肪酸代谢紊乱及炎症反应。ACLY抑制剂可通过抑制ACLY的活性，减少乙酰辅酶A的生成，从而减缓了内皮细胞的代谢重编程，促进细胞进入“休眠”状态，减弱过度激活的脂肪酸合成［28］，同时减轻肝细胞中的气球样变性，并降低了肝脏的纤维化程度，对肝脏的脂质代谢也有一定的影响［29］。此外，ACLY抑制剂还能通过抑制黏附分子和促炎因子（白细胞介素6、单核细胞趋化蛋白-1）的表达来改善脓毒症中的全身性炎症反应［30］。然而，ACLY抑制剂在脓毒症中的临床应用报道较少，需要更多的研究加以验证。4.3基于脂肪酸代谢的饮食疗法近年来，摄入较多比例的PUFA的膳食疗法对脓毒症病程的影响日益受到关注，饮食中ω-6/ω-3PUFA比率过高可能会导致机体产生过多的促炎性物质，如前列腺素2、白三烯、氮化物等，且在动物研究中得到证实［31］。相反，摄入高剂量ω-3脂肪酸可显著改善预后，LiraMarcial等［32］明确提出高剂量ω-3脂肪酸可作为脓毒症患者的有效治疗营养补充手段，ω-3脂肪酸可进入细胞膜替代花生四烯酸，抑制核因子κB依赖的前炎性递质生成，从源头减弱机体炎症反应，并促进分辨介质合成，协助减轻炎症并促进组织修复。此外，在高危儿童中高剂量肠内补充ω-3脂肪酸使得其脓毒症的发生率降低约90%，可以有效缓解脓毒症的病程，而成人应用同剂量肠内方案仅能使发生率降低70%，效应明显弱于儿童［33］。而Prado等［34］的研究证实摄入高剂量ω-3脂肪酸可作为脓毒症屏