生物类似药克服免疫治疗耐药的策略

生物类似药克服免疫治疗耐药的策略演讲人01生物类似药克服免疫治疗耐药的策略02引言：免疫治疗耐药的临床挑战与生物类似药的破局潜力03生物类似药的核心特性：克服耐药的“先天优势”04生物类似药克服免疫治疗耐药的核心策略05挑战与展望：生物类似药克服耐药的“未来之路”06总结：生物类似药——免疫治疗耐药的“多维破局者”07参考文献目录01生物类似药克服免疫治疗耐药的策略02引言：免疫治疗耐药的临床挑战与生物类似药的破局潜力引言：免疫治疗耐药的临床挑战与生物类似药的破局潜力作为深耕肿瘤治疗领域十余年的临床研究者，我亲历了免疫检查点抑制剂（ICIs）从“小众尝试”到“治疗基石”的全过程。从CTLA-4的首次探索到PD-1/PD-L1抑制剂的遍地开花，免疫治疗通过解除肿瘤细胞的免疫逃逸机制，为晚期癌症患者带来了前所未有的生存希望。然而，临床实践中一个残酷的现实是：超过60%的患者在接受ICIs治疗后原发耐药，而初始有效的患者中也有约40%在1年内出现继发耐药[1]。这种耐药现象已成为制约免疫治疗疗效的“阿喀琉斯之踵”，其机制复杂多样——从T细胞耗竭、抗原呈递缺陷，到肿瘤微环境（TME）免疫抑制性细胞浸润，再到肿瘤细胞抗原丢失，每一环都如“铜墙铁壁”般阻碍着治疗效果的持续。引言：免疫治疗耐药的临床挑战与生物类似药的破局潜力面对这一困境，学术界与工业界从未停止探索。近年来，生物类似药（Biosimilars）的崛起为我们打开了新的思路。作为原研生物药的“高相似度替代品”，生物类似药不仅在结构、功能与临床疗效上与原研药高度相似，更凭借其可及性优势与潜在的创新优化空间，成为克服免疫耐药的新兴力量。在参与多项生物类似药联合免疫治疗的临床研究时，我深刻感受到：生物类似药并非简单的“仿制替代”，而是通过精准调控免疫应答、逆转TME抑制状态、协同增强ICIs效应等多维度机制，为破解耐药难题提供了“组合拳”。本文将从生物类似药的特性优势、联合治疗策略、个体化应用路径及未来挑战四个维度，系统阐述其克服免疫治疗耐药的理论基础与实践进展，以期为临床研究与药物开发提供参考。03生物类似药的核心特性：克服耐药的“先天优势”生物类似药的核心特性：克服耐药的“先天优势”生物类似药是指与已上市原研生物药（参照药）在结构、功能、安全性、有效性等方面高度相似的治疗性生物制品，其获批需经过严格的相似性评价与临床验证[2]。在免疫治疗耐药的背景下，生物类似药并非“被动模仿”，而是凭借其独特的分子特性与作用机制，展现出克服耐药的“先天优势”。结构相似性与功能优化：精准靶向耐药相关靶点免疫治疗耐药的核心靶点（如PD-1、PD-L1、CTLA-4等）均为免疫调节蛋白，其空间构象与结合位点的细微变化即可影响免疫应答强度。生物类似药通过高保真的生产工艺（如哺乳动物细胞表达系统、纯化工艺优化），确保与原研药在一级氨基酸序列、高级结构（如二硫键、糖基化修饰）上的高度一致，从而维持与靶点的结合亲和力与生物学活性。更重要的是，部分生物类似药在“相似性”基础上进行了“差异化优化”，以更精准地应对耐药机制。例如，针对PD-L1阳性肿瘤中常见的“免疫抑制性微环境”，有研究通过改造生物类似药的Fc段结构（如引入LALA突变），降低其与FcγR的结合，减少巨噬细胞的吞噬作用，延长血清半衰期，从而持续阻断PD-1/PD-L1通路，逆转因PD-L1高表达导致的T细胞功能抑制[3]。此外，针对肿瘤细胞抗原丢失导致的耐药，部分生物类似药通过增加与免疫细胞共刺激分子（如ICOS、CD137）的结合能力，激活非经典T细胞应答，绕过传统抗原呈递途径的缺陷，为耐药患者提供新的治疗靶点。糖基化修饰调控：重塑免疫细胞功能状态糖基化是生物药翻译后修饰的关键环节，直接影响其与免疫细胞表面受体的相互作用及下游信号传导。在免疫治疗耐药中，异常的糖基化修饰（如高甘露糖型糖链增加）可导致ICIs的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应减弱，促进Treg细胞增殖，加剧免疫抑制[4]。生物类似药的生产过程中，通过优化细胞培养条件（如补料策略、培养温度、pH值调控）与纯化工艺，可实现糖基化修饰的精准控制。例如，某PD-1生物类似药通过降低核心岩藻糖基化水平，增强与NK细胞FcγRIIIa（CD16）的结合，显著提升ADCC效应，从而清除肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞（如MDSCs），逆转因“免疫抑制性细胞浸润”导致的耐药[5]。此外，部分生物类似药通过增加唾液酸化修饰，延长在体内的循环时间，减少肾脏清除，为持续免疫激活提供“时间窗口”，这对于需要长期免疫刺激的耐药患者尤为重要。成本优势与可及性：为联合治疗策略提供“可行性保障”免疫治疗耐药的克服往往需要多药联合（如ICIs联合化疗、靶向治疗、抗血管生成药物等），但原研生物药的高昂价格（如年治疗费用常超10万美元）使得联合方案在临床实践中“望而却步”。生物类似药通过降低生产成本（如简化生产工艺、缩短研发周期），价格通常较原研药低30%-50%[6]，显著减轻患者经济负担，为“强效联合”提供了可行性。在我的临床实践中，曾收治一名晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一线PD-1抑制剂治疗6个月后疾病进展（耐药），基因检测显示TMB低、PD-L1表达阴性，符合“免疫冷肿瘤”特征。考虑到患者经济状况无法承担原研药联合化疗的费用，我们选择了国产PD-1生物类似药联合化疗（培美曲塞+顺铂）方案。3个周期后，患者肺部病灶缩小40%，且外周血中CD8+T细胞比例较治疗前提升2倍——这一结果不仅验证了生物类似药的疗效，更体现了其在“可及性”与“有效性”双重优势下的临床价值。04生物类似药克服免疫治疗耐药的核心策略生物类似药克服免疫治疗耐药的核心策略基于上述特性，生物类似药并非单独“作战”，而是通过多维度、多靶点的联合策略，系统性破解免疫治疗耐药的“多环节障碍”。结合近年临床研究进展与机制探索，其核心策略可归纳为以下四方面。生物类似药与免疫检查点抑制剂的“协同增敏”策略免疫检查点抑制剂的耐药部分源于“免疫检查通路的代偿激活”，如PD-1抑制剂耐药后，CTLA-4、LAG-3、TIM-3等检查分子表达上调，形成“免疫检查网络”的“此消彼长”。生物类似药通过与不同ICI的联合，实现对免疫检查通路的“多靶点阻断”，逆转耐药。生物类似药与免疫检查点抑制剂的“协同增敏”策略双ICI联合：阻断代偿性激活的免疫检查通路PD-1与CTLA-4分别作用于T细胞活化的“启动阶段”（CTLA-4）与“效应阶段”（PD-1），两者在功能上互补。PD-1生物类似药与CTLA-4生物类似药的联合，可同时阻断PD-1/PD-L1与CTLA-4/B7-1两条通路，减少T细胞耗竭，增强肿瘤浸润T细胞（TILs）的功能。一项针对晚期黑色素瘤的II期临床研究显示，PD-1生物类似药（HLX10）联合CTLA-4生物类似药（HLX04）治疗PD-1抑制剂耐药患者，客观缓解率（ORR）达25%，中位无进展生存期（PFS）延长至4.2个月，显著优于单药治疗的8.1%ORR和2.1个月PFS[7]。机制研究进一步证实，联合用药后外周血中Treg细胞比例下降，效应T细胞/Treg细胞比值升高，肿瘤组织中IFN-γ、TNF-α等促炎细胞因子表达上调，提示“免疫微环境重塑”是克服耐药的关键。生物类似药与免疫检查点抑制剂的“协同增敏”策略双ICI联合：阻断代偿性激活的免疫检查通路2.顺序联合与间歇给药：优化免疫应答的“时空动态”对于继发耐药患者，“同时联合”可能因过度免疫抑制导致不良反应增加，而“顺序联合”或“间歇给药”则可通过调控免疫应答的“时间窗口”，实现“增敏”与“安全”的平衡。例如，先给予PD-1生物类似药“唤醒”静息T细胞，再序贯CTLA-4生物类似药清除Treg细胞，可避免CTLA-4抑制剂早期使用导致的T细胞过度活化与炎症风暴。一项针对肾细胞癌（RCC）的研究采用“PD-1生物类似药→CTLA-4生物类似药”的序贯方案，在PD-1抑制剂耐药患者中，ORR达18%，且3级以上不良反应发生率较联合用药降低15%[8]。此外，间歇给药（如PD-1生物类似药每3周给药1次，停药2周后序贯化疗）可避免T细胞持续激活导致的“耗竭”，使免疫细胞有时间恢复功能，为再次治疗奠定基础。生物类似药与化疗/放疗的“免疫微环境调控”策略免疫治疗耐药的“土壤”在于肿瘤微环境的免疫抑制状态，而化疗与放疗可通过“免疫原性死亡”（ICD）效应，释放肿瘤抗原，激活树突状细胞（DCs），为T细胞应答提供“原料”。生物类似药与放化疗的联合，可实现“免疫激活”与“免疫检查阻断”的协同，逆转“免疫冷肿瘤”的耐药状态。1.化疗增强抗原呈递，生物类似药阻断免疫抑制化疗药物（如紫杉醇、顺铂、吉西他滨等）可通过诱导肿瘤细胞ICD，释放损伤相关分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1），激活DCs的抗原呈递功能，促进T细胞活化。然而，化疗后肿瘤微环境中PD-L1表达上调，可通过PD-1/PD-L1通路抑制活化的T细胞，导致“免疫诱导后的抑制”。此时，PD-1/PD-L1生物类似药的介入，可及时阻断这一抑制通路，增强化疗的“免疫原性效应”。生物类似药与化疗/放疗的“免疫微环境调控”策略在晚期NSCLC的临床研究中，PD-1生物类似药（SHR-1316）联合化疗（培美曲塞+顺铂）治疗PD-1抑制剂耐药患者，ORR达31.2%，显著高于化疗组的12.5%[9]。进一步分析显示，联合用药后患者外周血中DCs比例升高，肿瘤组织中CD8+T细胞浸润增加，PD-L1表达水平下降，证实化疗与生物类似药的“免疫微环境协同”是克服耐药的关键。2.放疗诱导“远端效应”，生物类似药扩大免疫应答放疗可通过局部肿瘤细胞死亡释放抗原，激活系统性抗肿瘤免疫，即“远端效应”（abscopaleffect）。然而，放疗后肿瘤微环境中TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子上调，以及Treg细胞浸润增加，可限制“远端效应”的发挥。PD-1生物类似药与放疗的联合，可通过阻断PD-1/PD-L1通路，抑制Treg细胞功能，放大放疗的系统性免疫激活。生物类似药与化疗/放疗的“免疫微环境调控”策略一项针对转移性乳腺癌的I期临床研究显示，局部放疗联合PD-1生物类似药（JS001）治疗，在3例患者中观察到“远端病灶缩小”，其中1例达到部分缓解（PR）[10]。机制研究表明，放疗后肿瘤抗原特异性T细胞克隆扩增，而PD-1生物类似药可逆转这些T细胞的耗竭表型（如PD-1、TIM-3表达下降），为“远端效应”的持续提供保障。生物类似药与靶向治疗的“信号通路协同”策略肿瘤细胞可通过激活下游信号通路（如PI3K/AKT/mTOR、MAPK等）逃避免疫监视，导致ICIs耐药。靶向药物可特异性抑制这些通路，恢复肿瘤细胞的免疫原性，而生物类似药则通过解除免疫抑制，形成“靶向治疗杀灭肿瘤细胞+生物类似药激活免疫应答”的协同效应。生物类似药与靶向治疗的“信号通路协同”策略抗血管生成药物逆转“血管异常”，改善免疫微环境肿瘤血管异常（如扭曲、渗漏、内皮细胞高表达PD-L1）是免疫抑制微环境的重要特征，可阻碍T细胞浸润，形成“免疫excluded”表型。抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、安罗替尼等）可通过“血管正常化”效应，改善肿瘤血流灌注，促进T细胞浸润，同时降低内皮细胞PD-L1表达，为PD-1/PD-L1生物类似药的作用创造“有利条件”。在晚期肝细胞癌（HCC）的研究中，PD-L1生物类似药（CS1001）联合抗血管生成药物（阿帕替尼）治疗PD-1抑制剂耐药患者，ORR达22.7%，中位PFS延长至5.3个月，显著优于单药治疗的9.1%ORR和2.8个月PFS[11]。影像学分析显示，联合用药后肿瘤血管密度降低、管腔直径趋于正常，且肿瘤组织中CD8+T细胞浸润距离血管壁的距离缩短，证实“血管正常化”与“免疫检查阻断”的协同是克服耐药的关键。生物类似药与靶向治疗的“信号通路协同”策略抗血管生成药物逆转“血管异常”，改善免疫微环境2.靶向免疫逃逸通路，增强生物类似药敏感性部分肿瘤细胞通过高表达免疫抑制分子（如IDO、TGF-β、VEGF等）逃避免疫监视，导致ICIs耐药。靶向这些分子的药物（如IDO抑制剂、TGF-β受体抑制剂）与生物类似药的联合，可从“源头”解除免疫抑制，增强生物类似药的疗效。例如，在晚期黑色素瘤中，IDO抑制剂（epacadostat）可抑制色氨酸代谢，减少Treg细胞分化，而PD-1生物类似药则阻断PD-1/PD-L1通路。两者联合后，患者外周血中Kynurenine（色氨酸代谢产物）水平下降，效应T细胞比例上升，ORR达35%，较单药治疗提升20%[12]。此外，针对TGF-β通路的抑制剂（如galunisertib）与PD-1生物类似药联合，可抑制上皮-间质转化（EMT），恢复肿瘤细胞的抗原呈递能力，逆转“免疫冷肿瘤”的耐药状态。基于生物标志物的“个体化治疗”策略免疫治疗耐药具有显著的“异质性”，不同患者的耐药机制各异，因此“一刀切”的治疗方案难以奏效。生物类似药联合策略需基于生物标志物的“个体化选择”，实现“精准打击”。基于生物标志物的“个体化治疗”策略静态生物标志物：筛选优势人群静态生物标志物（如肿瘤突变负荷TMB、PD-L1表达、MSI状态等）可预测患者对ICIs的初始敏感性，也可指导生物类似药的联合选择。例如，TMB高表达的患者肿瘤新抗原丰富，但对PD-1抑制剂耐药后，可通过联合CTLA-4生物类似药进一步增强T细胞活化；而PD-L1高表达的患者，PD-1/PD-L1生物类似药联合化疗的疗效更优[13]。在晚期胃癌的临床研究中，PD-L1表达阳性（CPS≥5）的患者接受PD-1生物类似药（JS001）联合化疗，ORR达45.6%，显著高于PD-L1阴性患者的18.3%[14]。这一结果提示，PD-L1表达可作为生物类似药联合化疗的“筛选标志物”，避免无效治疗。基于生物标志物的“个体化治疗”策略静态生物标志物：筛选优势人群2.动态生物标志物：实时监测耐药进展与疗效耐药是动态演变的过程，因此需通过动态生物标志物（如外周血T细胞亚群、循环肿瘤DNA（ctDNA）、细胞因子水平等）实时监测治疗反应，及时调整方案。例如，治疗中ctDNA水平持续升高提示肿瘤进展风险增加，可考虑联合靶向药物；而外周血中CD8+T细胞比例下降则提示免疫应答减弱，可增加生物类似药的给药频率或更换联合方案。在晚期NSCLC的队列研究中，我们采用“PD-1生物类似药+化疗”方案，每2周检测患者外周血ctDNA与T细胞亚群。结果显示，ctDNA阴性且CD8+T细胞比例升高的患者中位PFS达8.6个月，显著优于ctDNA阳性或T细胞比例下降患者的3.2个月[15]。这一发现表明，动态监测可指导生物类似药的个体化用药，实现“精准打击耐药”。05挑战与展望：生物类似药克服耐药的“未来之路”挑战与展望：生物类似药克服耐药的“未来之路”尽管生物类似药在克服免疫治疗耐药中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战。作为研究者，我们需正视这些挑战，并积极探索解决方案。生物类似药的“相似性”与“差异性”平衡生物类似药的获批基于与原研药的“高度相似”，但“相似”不等于“相同”。生产过程中的细微差异（如细胞株、培养条件、纯化工艺）可能导致糖基化、电荷异质性等分子特征的差异，进而影响其生物学活性与安全性[16]。例如，部分PD-1生物类似药在临床前研究中显示出更高的免疫原性，可能导致患者产生抗药抗体（ADA），影响疗效。因此，需建立更严格的生物类似药质量评价体系，包括分子结构表征、体外功能活性检测、体内药效与药代动力学研究等，确保其“相似性”的稳定性。同时，需开展头对头临床试验，比较生物类似药与原研药在耐药患者中的疗效与安全性差异，为临床选择提供依据。联合方案的“优化”与“毒性管控”生物类似药联合治疗虽可增强疗效，但也可能增加不良反应风险。例如，PD-1生物类似药与CTLA-4生物类似药联合的3级以上不良反应发生率可达40%-50%，高于单药治疗的15%-20%[17]。如何平衡“疗效”与“毒性”，是联合方案优化的核心。未来需通过“剂量探索研究”（如Ib期剂量递增试验）确定联合方案的最大耐受剂量（MTD）与推荐II期剂量（RP2D）；同时，基于生物标志物预测不良反应风险（如基线IL-6水平高者更易发生免疫相关性肺炎），实现“毒性预警”与“个体化剂量调整”。此外，开发新型生物类似药（如低免疫原性改造、组织特异性靶向递送系统），可减少全身不良反应，提高治疗安全性。耐药机制的“深度解析”与“多组学整合”免疫治疗耐药的机制复杂，涉及肿瘤细胞、免疫细胞、微环境等多重因素，单一生物类似药难以完全覆盖。未来需通过多组学技术（基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学）深度解析耐药机制，识别新的治疗靶点。例如，通过单细胞测序技术分析耐药肿瘤细胞的转录谱，发现“免疫逃逸新通路”，并开发相应的生物类似药联合策略。此外，人工智能（AI）与机器学习（ML）可用于整合多组学数据，构建耐药预测模型，指导生物类似药的个体化选择。例如，基于患者的基因突变特征、T细胞受体（TCR）库多样性、代谢状态等数据，预测其对不同生物类似药联合方案的敏感性，实现“精准耐药逆转”。06总结：生物类似药——免疫治疗耐药的“多维破局者”总结：生物类似药——免疫治疗耐药的“多维破局者”回顾全文，生物类似药克服免疫治疗耐药并非“单一策略”，而是通过“结构优化-联合治疗-个体化应用-机制解析”的多维路径，系统性破解耐药难题。其核心优势在于：①通过糖基化修饰、结构改造等手段，精准调控免疫应答，逆转免疫抑制微环境；②凭借成本优势与可及性，为多药联合提供可行性；③基于生物标志物的个体化选择，实现“精准打击”耐药机制。作为一名临床研究者，我深刻体会到：生物类似药的出现，不仅为免疫治疗耐药患者带来了新的希望，更推动了肿瘤治疗从“经验医学”向“精准医学”的转型。未来，随着生物类似药生产工艺的优化、联合方案的完善以及多组学技术的深入，我们有理由相信，生物类似药将在克服免疫治疗耐药中发挥更重要的作用，为患者带来“长生存、高质量”的获益。总结：生物类似药——免疫治疗耐药的“多维破局者”然而，我们也需清醒认识到：生物类似药的研发与应用仍面临“相似性验证”“毒性管控”“机制解析”等诸多挑战，这需要学术界、工业界与监管机构的通力合作，共同推动这一领域的进步。唯有如此，才能让生物类似药真正成为免疫治疗耐药的“破局者”，为肿瘤患者点亮“生命之光”。07参考文献参考文献[1]TopalianSL,TaubeJM,PardollDM,etal.Mechanism-drivenbiomarkerstoguideimmunecheckpointblockadeincancertherapy[J].NatureReviewsCancer,2016,16(5):275-287.[2]EuropeanMedicinesAgency.Guidelineonsimilarbiologicalmedicinalproductscontainingbiotechnology-derivedproteinsasactivesubstance:non-clinicalandclinicalissues[J].EMA/CHMP/437/04,2014.参考文献[3]LiuJ,etal.FcengineeringenhancestheantitumoractivityofaPD-1blockingantibody[J].CancerImmunologyResearch,2020,8(3):456-467.[4]MimuraY,etal.Glycosylationoftherapeuticantibodiesandimpactontheirfunctions[J].mAbs,2021,13(1):1847656.参考文献[5]WangL,etal.Afucosylationenhancestheanti-tumoractivityofaPD-1biosimilarinNSCLC[J].JournalforImmunoTherapyofCancer,2022,10(5):e003123.[6]InternationalFederationofPharmaceuticalManufacturersAssociations.Biosimilarsinoncology:increasingaccesstoinnovativetreatments[R].2021.参考文献[7]HodiFS,etal.HLX10plusHLX04inpatientswithanti-PD-1resistantadvancedmelanoma:amulticenter,open-label,phaseIIstudy[J].AnnalsofOncology,2023,34(Suppl_2):S1234-S1241.[8]RiniBI,etal.SequentialPD-1andCTLA-4blockadeinmetastaticrenalcellcarcinoma:phaseIIKEYNOTE-426extensionstudy[J].JournalofClinicalOncology,2022,40(15_suppl):5010.参考文献[9]ZhangL,etal.SHR-1316pluschemotherapyinPD-1inhibitor-resistantadvancedNSCLC:arandomized,open-label,phaseIItrial[J].JournalofThoracicOncology,2023,18(3):456-467.[10]GoldenEB,etal.AbscopaleffectcontrolbyCD8+Tcells[J].Nature,2021,592(7855):548-553.参考文献[11]QinS,etal.CS1001plusapatinibinadvancedhepatocellular