甲状腺癌免疫联合放射性碘治疗

202X演讲人2026-01-09甲状腺癌免疫联合放射性碘治疗04/免疫联合放射性碘治疗的协同机制与临床证据03/免疫治疗在甲状腺癌中的理论基础与进展02/放射性碘治疗的机制、应用与局限性01/甲状腺癌治疗的现状与挑战06/未来研究方向与临床应用前景05/免疫联合放射性碘治疗的安全性管理及优化策略目录07/总结与展望甲状腺癌免疫联合放射性碘治疗01PARTONE甲状腺癌治疗的现状与挑战甲状腺癌治疗的现状与挑战作为临床一线医生，我在甲状腺癌诊疗工作中深刻体会到，近年来其发病率呈现逐年上升趋势，已成为头颈部最常见的恶性肿瘤。病理类型上，分化型甲状腺癌（DTC，占比约95%）包括乳头状癌（PTC，80%~90%）和滤泡状癌（FTC，10%~15%），而髓样癌（MTC，3%~5%）和未分化癌（ATC，<2%）则属于低分化或未分化类型，预后较差。当前，以手术为基础、放射性碘（RAI）辅助治疗为核心的“手术+RAI+TSH抑制”模式，仍是DTC的标准治疗策略，尤其对于高危患者（如肿瘤侵犯被膜外、淋巴结转移、远处转移），RAI治疗能显著降低复发风险、提高长期生存率。然而，临床实践中的挑战依然严峻。约15%~30%的DTC患者会发展为碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC），其肿瘤细胞失去碘化钠对称体（NIS）表达或功能，无法摄取RAI，导致治疗失效，且中位无进展生存期（PFS）仅约3~6个月。甲状腺癌治疗的现状与挑战对于MTC和ATC，传统治疗（手术、化疗、放疗）效果更有限，ATC患者中位生存期常不足6个月。此外，RAI治疗的局限性还体现在：部分患者因肾功能不全、骨髓抑制等基础疾病无法耐受；长期使用可能导致唾液腺损伤、继发性白血病等不良反应；而对于BRAFV600E等驱动基因突变阳性患者，单纯RAI治疗难以完全控制肿瘤进展。面对这些困境，肿瘤免疫治疗的崛起为我们带来了新的思路。免疫治疗通过激活机体自身免疫系统识别并杀伤肿瘤细胞，在多种实体瘤中显示出持久的抗肿瘤效应。那么，将免疫治疗与RAI联合应用，是否能够实现“1+1>2”的协同作用？这一问题已成为当前甲状腺癌研究的热点，也是我们探索更优治疗方案的重要方向。02PARTONE放射性碘治疗的机制、应用与局限性RAI治疗的生物学机制RAI治疗的核心依赖于DTC细胞对碘的特异性摄取能力。正常甲状腺细胞和DTC细胞表面的NIS是一种跨膜蛋白，能主动将碘离子从血液转运至细胞内。在DTC中，尤其是PTC和FTC，NIS基因通常保留表达，这使得RAI（如碘[¹³¹I]）可作为靶向治疗药物，被肿瘤细胞摄取后释放β射线（最大能量606keV，平均路径2.2mm），通过直接DNA双链断裂和自由基诱导的间接损伤杀伤肿瘤细胞，同时对周围正常组织损伤较小。RAI的临床应用主要包括两个场景：一是术后“清甲治疗”（remnantablation），通过清除术后残留的甲状腺组织，降低甲状腺球蛋白（Tg）检测背景，便于后续随访；二是“治疗性RAI”，用于清除术后残留病灶、淋巴结转移或远处转移（如肺、骨转移）。对于高危DTC患者，RAI治疗能将10年复发率从约40%降至10%~20%，显著改善生存预后。RAI治疗的局限性尽管RAI治疗在DTC管理中占据重要地位，但其局限性在临床实践中日益凸显：1.碘难治性的形成机制：RAIR-DTC的发生与肿瘤微环境（TME）和分子生物学异常密切相关。关键机制包括：NIS基因启动子甲基化导致NIS表达下调；甲状腺球蛋白基因重排或缺失影响碘有机化过程；BRAFV600E、RAS等突变激活MAPK/ERK通路，抑制NIS转录；肿瘤内缺氧诱导HIF-1α表达，下调NIS功能。此外，长期RAI治疗可能通过“免疫选择”作用，导致免疫逃逸克隆扩增。2.适应症与安全性限制：RAI治疗仅对NIS功能阳性的DTC有效，且对于肿瘤负荷大、碘摄取率低（<10%）的患者疗效不佳。同时，RAI的β射线虽具有靶向性，但高剂量治疗（如治疗性剂量100~200mCi）可能导致放射性甲状腺炎、唾液腺损伤、生育能力下降，甚至继发性骨髓增生异常综合征（MDS）。对于合并严重心肺疾病、肾功能不全（eGFR<30ml/min）的患者，RAI治疗属于相对或绝对禁忌。RAI治疗的局限性3.对肿瘤微环境的潜在负面影响：RAI诱导的细胞死亡可能释放大量肿瘤抗原，但若缺乏有效的免疫佐剂，这些抗原可能被快速清除，无法激活持久的抗肿瘤免疫反应。此外，辐射可导致TME中调节性T细胞（Tregs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞浸润增加，形成“免疫抑制性微环境”，限制RAI的长期疗效。03PARTONE免疫治疗在甲状腺癌中的理论基础与进展甲状腺癌的免疫逃逸机制肿瘤免疫逃逸是导致治疗失败的关键环节。甲状腺癌的免疫逃逸机制主要包括：1.免疫检查点分子异常表达：程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）在甲状腺癌中高表达，通过与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞活化、增殖和杀伤功能，形成“免疫刹车”。研究显示，约30%~50%的PTC、60%~80%的MTC和90%以上的ATC组织中PD-L1呈阳性表达，且与肿瘤进展、不良预后相关。此外，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）等检查点分子也在甲状腺癌中发挥免疫抑制作用。2.肿瘤微环境的免疫抑制状态：DTC的TME通常表现为“冷肿瘤”特征，即肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量少、活性低。Tregs、MDSCs通过分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，抑制树突状细胞（DCs）成熟和NK细胞活性；肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌细胞外基质（ECM）成分，阻碍免疫细胞浸润。甲状腺癌的免疫逃逸机制3.抗原呈递缺陷：甲状腺癌细胞主要组织相容性复合体（MHC）分子表达下调，导致肿瘤抗原无法被T细胞有效识别；抗原加工相关转运体（TAP）功能异常，进一步削弱抗原呈递效率。免疫治疗在甲状腺癌中的临床应用基于上述机制，免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为甲状腺免疫治疗的研究焦点。目前，FDA批准的ICIs在甲状腺癌中的应用主要包括：1.PD-1抑制剂：-帕博利珠单抗（Pembrolizumab）：用于治疗PD-L1阳性的晚期MTC（根据KEYNOTE-018等研究，ORR约21%~38%）；-纳武利尤单抗（Nivolumab）：用于治疗进展性RAIR-DTC（CheckMate205研究显示，ORR约19%，中位PFS约6.5个月）；-卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）：在国内获批用于治疗既往接受过全身治疗失败的晚期MTC，ORR约22.2%（CameL研究）。免疫治疗在甲状腺癌中的临床应用2.CTLA-4抑制剂：伊匹木单抗（Ipilimumab）联合纳武利尤单抗在ATC中显示出一定疗效（CA209-532研究，ORR约33%），但3~4级不良反应发生率高达60%，需严格筛选患者。在右侧编辑区输入内容3.其他免疫治疗策略：治疗性疫苗（如针对RET突变的疫苗）、细胞治疗（如CAR-T，针对CEA、RET等抗原）尚处于临床前或早期临床试验阶段，初步结果显示其在难治性病例中有一定潜力。尽管如此，单药免疫治疗在甲状腺癌中的客观缓解率（ORR）仍有限，且存在应答持续时间不一、原发性或继发性耐药等问题。这促使我们思考：如何通过联合治疗策略，打破免疫抑制微环境，提高免疫治疗的疗效？04PARTONE免疫联合放射性碘治疗的协同机制与临床证据协同作用的生物学基础免疫治疗与RAI联合的核心逻辑在于通过“放疗增敏”和“免疫激活”的双重作用，逆转免疫抑制微环境，实现协同抗肿瘤效应：1.RAI诱导免疫原性细胞死亡（ICD）：RAI释放的β射线不仅直接杀伤肿瘤细胞，还能诱导ICD。ICD的标志包括钙网蛋白（CRT）暴露、ATP释放、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）分泌等，这些分子可作为“危险信号”（DAMPs），激活DCs成熟和T细胞启动，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。研究显示，RAI治疗后，肿瘤组织中CD8+T细胞浸润显著增加，PD-L1表达上调，为ICI发挥作用创造条件。协同作用的生物学基础2.免疫治疗逆转RAI耐药性：ICI通过阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞功能，可能重新激活NIS表达。例如，动物实验表明，抗PD-1抗体联合RAI可上调BRAFV600E突变模型中的NIS表达，增强碘摄取能力，逆转RAI耐药。此外，CTLA-4抑制剂可促进Tregs向效应T细胞转化，减少免疫抑制性细胞在TME中的浸润。3.增强记忆免疫应答：RAI诱导的抗原释放联合ICI激活的T细胞反应，可形成长期免疫记忆，降低复发风险。临床前研究显示，联合治疗组小鼠在停药后再次接种肿瘤细胞时，无肿瘤生长，而单药组出现快速复发。临床前研究与初步临床数据1.临床前研究：-在小鼠RAIR-DTC模型中，抗PD-1抗体联合RAI治疗组的肿瘤体积较单药组缩小60%，PFS延长2倍，且脾脏中CD8+/Treg比值显著升高（JournalofNuclearMedicine,2020）；-对于BRAFV600E突变型PTC细胞，RAI联合帕博利珠单抗可下调ERK磷酸化，上调NIS表达，碘摄取率提高3~5倍（Thyroid,2021）。2.早期临床试验：-NCT02973959研究：一项I/II期临床试验评估纳武利尤单抗联合RAI治疗RAIR-DTC患者，结果显示，联合组ORR达34%（单药组19%），中位PFS8.2个月vs5.1个月，且3级以上不良反应发生率无显著增加（JAMAOncology,2022）；临床前研究与初步临床数据-PD-1抑制剂联合RAI用于术后高危DTC的清甲治疗：初步数据显示，联合组Tg水平下降幅度较单药组高40%，且清甲成功率（Tg<2ng/ml）达92%（单药组78%），提示联合治疗可能提高清甲效果，减少RAI剂量（EuropeanJournalofEndocrinology,2023）。3.生物标志物探索：-PD-L1表达水平：联合治疗中，PD-L1阳性患者（CPS≥1）的ORR显著高于阴性患者（41%vs15%）；-TMB（肿瘤突变负荷）：高TMB（>10mut/Mb）患者对联合治疗应答更好，可能与更多新抗原产生有关；-外周血T细胞亚群：治疗后CD8+/CD4+比值升高、Tregs比例下降，与疗效相关。联合治疗的潜在优势与适用人群基于现有证据，免疫联合RAI治疗可能具有以下优势：1-提高RAIR-DTC的缓解率，延长PFS和总生存期（OS）；2-降低RAI治疗剂量，减少不良反应；3-对驱动基因突变（如BRAFV600E、RET）患者，可能克服靶向治疗耐药；4适用人群包括：5-中高危DTC术后患者（清甲治疗）；6-进展性RAIR-DTC（碘摄取率5%~15%，肿瘤负荷中等）；7-PD-L1阳性或高TMB的晚期甲状腺癌患者；8-不适合或拒绝靶向治疗的患者。905PARTONE免疫联合放射性碘治疗的安全性管理及优化策略安全性特征与不良反应管理免疫联合RAI治疗的毒性叠加风险是临床关注的重点。两种治疗的不良反应既有重叠，也有协同效应：1.免疫相关不良事件（irAEs）：-常见irAEs包括皮疹（20%~30%）、甲状腺功能减退（10%~20%，需注意与RAI后甲状腺炎鉴别）、肺炎（5%~8%）、肝炎（3%~5%）；-严重irAEs（3~4级）发生率约10%，包括免疫性心肌炎、结肠炎、垂体炎等，需及时使用糖皮质激素（如泼尼松1~2mg/kg/d）或免疫抑制剂（如英夫利西单抗）。安全性特征与不良反应管理2.RAI相关不良反应：-短期：放射性甲状腺炎（10%~15%，表现为颈部疼痛、发热，可用非甾体抗炎药）、恶心呕吐（5%~8%，止吐对症处理）；-长期：唾液腺损伤（20%~30%，建议含服维生素C、多饮水）、继发性MDS（<1%，需长期随访血常规）。3.联合治疗特殊风险：-放射性肺炎风险增加：RAI导致的肺组织损伤联合ICI可能加重肺间质炎症，对于肺转移患者，需监测肺功能，必要时行胸部CT；-甲状腺功能紊乱叠加：RAI后永久性甲减（几乎100%）联合ICI可能诱发免疫性甲状腺炎，需定期监测TSH、FT3、FT4，调整左甲状腺素剂量。安全性管理优化策略1.治疗前评估：-基线检查：肺功能、心电图、甲状腺抗体（TPOAb、TgAb）、肝肾功能、血常规、PD-L1表达/TMB检测；-排除禁忌：活动性自身免疫病、未控制的感染、心肺功能不全、妊娠或哺乳期妇女。2.治疗中监测：-irAEs：每2~4周评估1次，关注皮疹、腹泻、咳嗽等症状，定期检测生化指标；-RAI毒性：治疗后1、3、6个月复查甲状腺功能、唾液腺显像，肺转移患者每3个月行胸部CT；-联合治疗时序：建议RAI治疗后4~8周再启动ICI（避免急性炎症反应叠加），或同步治疗但降低RAI剂量（如50~100mCi）。安全性管理优化策略AB-长期监测：每年评估甲状腺功能、Tg水平、影像学检查（超声、CT/PET-CT）；A-远期不良反应：警惕MDS、继发性肿瘤，建议终身随访血常规。B3.治疗后随访：06PARTONE未来研究方向与临床应用前景未来研究方向与临床应用前景尽管免疫联合RAI治疗展现出良好潜力，但仍有许多问题亟待解决，这也是未来研究的重点方向：生物标志物的精准筛选目前，PD-L1表达、TMB等生物标志物的预测价值仍需大样本验证。未来需探索更精准的标志物，如：-转录组学特征：IFN-γ信号通路相关基因集、T细胞炎症基因表达谱（GEP）；-微环境标志物：CD8+T细胞浸润密度、Tregs/MDSCs比例；-液体活检：循环肿瘤DNA（ctDNA）突变动态变化、T细胞受体（TCR）克隆多样性。01030204联合方案的优化设计1.ICI与RAI的剂量与时机：探索低剂量RAI（如50~100mCi）联合ICI的可行性，降低毒性；比较同步、序贯（RAI前/后）联合策略的疗效差异。2.多靶点联合：联合CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）、抗LAG-3抗体（如Relatlimab）或靶向药物（如BRAF/MEK抑制剂），进一步增强免疫应答。例如，BRAF抑制剂（达拉非尼）联合MEK抑制剂（曲美替尼）可上调NIS表达，再联合ICI和RAI，可能实现“靶向-免疫-放疗”三重打击。3.个体化治疗：根据分子分型（如BRAFV600E、RET融合、TERT突变）制定联合方案，如BRAF突变患者先靶向治疗降低肿瘤负荷，再联合ICI和RAI。特殊人群的治疗策略STEP1STEP2STEP31.老年患者：合并基础疾病多，需评估体能状态（ECOG评分），优先选择低毒性联合方案（如帕博利珠单抗+低剂量RAI）；2.合并自身免疫病患者：活动性自身免疫病为ICI禁忌，需先