甲状腺癌髓样癌RET靶向联合免疫

甲状腺癌髓样癌RET靶向联合免疫演讲人甲状腺癌髓样癌RET靶向联合免疫01引言：甲状腺髓样癌的临床挑战与RET靶向治疗的基石地位引言：甲状腺髓样癌的临床挑战与RET靶向治疗的基石地位在我从事甲状腺肿瘤临床与研究的十余年中，甲状腺髓样癌（MedullaryThyroidCarcinoma,MTC）始终是一个特殊的存在。作为一种起源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）的神经内分泌肿瘤，MTC约占所有甲状腺癌的3%-5%，却因其独特的生物学行为和治疗困境，成为临床实践中最具挑战性的亚型之一。与分化型甲状腺癌不同，MTC对放射性碘治疗无效，传统化疗和放疗的疗效亦十分有限，晚期患者的5年生存率不足50%。深入探究MTC的分子机制后，RET原癌基因的突变被证实是驱动疾病发生发展的核心环节。RET基因编码一种属于受体酪氨酸激酶（RTK）的蛋白，在正常生理情况下参与细胞增殖、分化和存活调控；而在MTC中，约50%-70%的散发性病例和95%以上的遗传性病例存在RET基因的激活突变，包括点突变（如M918T）和重排（如KIF5B-RET）。这些突变导致RET激酶持续活化，下游信号通路（如RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT等）异常激活，最终驱动肿瘤发生和进展。引言：甲状腺髓样癌的临床挑战与RET靶向治疗的基石地位基于这一发现，RET靶向治疗药物的研发彻底改变了MTC的治疗格局。以凡他尼布（Vandetanib）和卡博替尼（Cabozantinib）为代表的第一代RET多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），以及塞尔帕替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）等高选择性二代RETTKI，显著延长了晚期RET突变MTC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，临床实践中的现实问题也逐渐显现：几乎所有患者最终都会因耐药而进展，且靶向治疗常伴随高血压、腹泻、肝功能异常等不良反应，影响患者生活质量。与此同时，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）在多种肿瘤中取得了突破性进展，但MTC的免疫微环境具有特殊性——肿瘤突变负荷（TMB）较低、PD-L1表达率不高，导致单药免疫治疗的有效率不足10%。引言：甲状腺髓样癌的临床挑战与RET靶向治疗的基石地位如何突破RET靶向治疗的耐药瓶颈，并利用免疫治疗的优势实现“1+1>2”的协同效应，成为当前MTC领域亟待解决的关键科学问题。作为一名临床研究者，我深刻体会到：RET靶向治疗是MTC治疗的“基石”，而联合免疫治疗则是突破现状的“钥匙”。本文将结合临床实践与前沿研究，系统阐述RET靶向联合免疫治疗在MTC中的理论基础、临床进展、挑战与未来方向。02甲状腺髓样癌的分子特征与RET突变的核心作用MTC的病理生理特征与临床分型MTC起源于甲状腺滤泡旁细胞，这些细胞分泌降钙素和癌胚抗原（CEA），是MTC诊断和疗效监测的重要标志物。根据遗传背景，MTC可分为散发性（约75%）和遗传性（约25%，包括多发性内分泌腺瘤病2型，MEN2）。散发性MTC通常为单灶性，发病年龄较晚（平均50-60岁）；遗传性MTC常为多灶性、双侧性，发病年龄较早（MEN2A平均20-30岁，MEN2B平均10岁），且常合并嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能亢进等腺体外表现。临床分期方面，MTC的预后与肿瘤大小、淋巴结转移、远处转移密切相关。美国癌症联合委员会（AJCC）第8版分期系统将MTC分为Ⅰ-Ⅳ期，其中Ⅲ期（局部晚期）和Ⅳ期（远处转移）患者的5年生存率分别降至80%和40%左右。对于晚期MTC，系统治疗是延长生存的关键，而RET靶向治疗的问世为这部分患者带来了新希望。RET基因的结构、功能与突变类型RET基因位于染色体10q11.2，长约60kb，包含21个外显子，编码一种由1114个氨基酸组成的跨膜蛋白。其蛋白结构包括胞外配体结合域（包含4个钙黏蛋白样重复序列和1个cysteine-rich区域）、跨膜域和胞内酪氨酸激酶域（分为近膜区、ATP结合区和激酶活化环）。在生理状态下，RET的配体包括胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）家族配体（GFLs），如GDNF、neurturin等，与GFRα共受体结合后诱导RET二聚化、自磷酸化，激活下游信号通路。在MTC中，RET突变主要通过两种方式激活：1.点突变：约占MTCRET突变的60%，其中90%位于第10（密码子609,611,618,620）和11外显子（密码子634，即MEN2A的经典突变），以及第16外显子（密码子918，即M918T突变，占晚期MTCRET突变的80%以上）。M918T突变位于激酶活化环，导致RET激酶构象改变，增强底物结合能力和催化活性，与肿瘤侵袭性、预后不良密切相关。RET基因的结构、功能与突变类型2.重排：约占MTCRET突变的40%，常见融合伴侣包括KIF5B（染色体10p11.22）、NCOA4（染色体12q24.31）等，形成RET激酶域与伴侣蛋白的融合蛋白，导致RET组成性激活。RET突变下游信号通路的激活机制RET激活后，主要通过以下三条下游通路促进肿瘤发生：1.RAS/MAPK通路：RET磷酸化接头蛋白如FRS2、Shc，激活RAS-RAF-MEK-ERK级联反应，调控细胞增殖和分化。2.PI3K/AKT/mTOR通路：RET直接磷酸化PI3K催化亚基p110或通过IRS1间接激活PI3K，促进AKT磷酸化，抑制细胞凋亡，促进细胞存活。3.JAK/STAT通路：RET激活JAK激酶，磷酸化STAT3/STAT5，调控细胞增殖和免疫逃逸。这些通路的异常协同作用，导致MTC细胞持续增殖、凋亡抵抗和侵袭转移。因此，抑制RET激酶活性是阻断下游信号的核心策略，这也是RET靶向药物的理论基础。03RET靶向治疗的现状与临床应用的局限性第一代RET多靶点TKI：疗效与挑战并存第一代RETTKI包括凡他尼布（Vandetanib，商品名Caprelsa）和卡博替尼（Cabozantinib，商品名Cometriq），最初分别用于治疗甲状腺髓样癌和肾细胞癌，后因对RET的抑制活性被批准用于晚期RET突变MTC的一线治疗。1.凡他尼布：是一种VEGFR2、VEGFR3、RET、EGFR等多靶点抑制剂，通过竞争性结合RET激酶域的ATP结合区抑制其活性。一项Ⅲ期临床试验（ZETA研究）显示，与安慰剂相比，凡他尼布显著延长晚期RET突变MTC患者的PFS（11.2个月vs4.0个月，HR=0.46，P<0.001），客观缓解率（ORR）达到30%。常见不良反应包括腹泻（72%）、皮疹（42%）、高血压（35%）、QT间期延长（26%）等，约10%的患者因不良反应需要减量或停药。第一代RET多靶点TKI：疗效与挑战并存2.卡博替尼：是MET、VEGFR2、RET、AXL等多靶点抑制剂，对RET的抑制作用更强。一项Ⅱ期临床试验（EXAM研究）显示，卡博替尼治疗晚期RET突变MTC的ORR为28%，PFS为7.3个月。不良反应以手足综合征（53%）、腹泻（47%）、高血压（38%）为主，约15%的患者出现3级以上不良反应。尽管第一代TKI改善了患者的PFS，但存在明显局限性：-选择性不足：对VEGFR、EGFR等靶点的抑制导致不良反应多，患者耐受性较差；-耐药性：中位PFS不足1年，耐药机制包括RET二次突变（如V804M/Lgatekeeper突变）、旁路激活（如MET、AXL上调）表型转化等；-缓解深度有限：ORR约30%，多数患者为疾病稳定（SD），完全缓解（CR）率不足1%。第二代高选择性RETTKI：突破与瓶颈为克服第一代TKI的选择性不足和耐药问题，第二代高选择性RETTKI应运而生，代表药物为塞尔帕替尼（Selpercatinib，商品名Retevmo）和普拉替尼（Pralsetinib，商品名Gavreto）。1.塞尔帕替尼：是一种高选择性RET抑制剂，对RET激酶域的IC50为0.9nM，对VEGFR2、KIT等激酶的选择性超过100倍。LIBRETTO-001研究是一项全球多中心、单臂Ⅱ期临床试验，纳入了55例既往接受过治疗的RET突变MTC患者，ORR达到69%，其中CR率为4%，中PFS为17.5个月；对于初治患者，ORR达84%，中PFS未达到。安全性方面，常见不良反应包括转氨酶升高（53%）、高血压（35%）、腹泻（25%），3级以上不良反应发生率为29%，显著低于第一代TKI。第二代高选择性RETTKI：突破与瓶颈2.普拉替尼：也是一种高选择性RET抑制剂，对RET的IC50为0.4nM，对SRC、KIT等激酶的选择性超过50倍。ARROW研究纳入了114例RET突变MTC患者，既往接受过治疗的患者ORR为60%，中PFS为16.5个月；初治患者ORR达70%，中PFS未达到。不良反应以贫血（52%）、中性粒细胞减少（45%）、高血压（34%）为主，3级以上不良反应发生率为25%。第二代RETTKI的问世显著提高了MTC的治疗疗效和患者耐受性，但耐药问题依然存在：-获得性耐药：约30%-40%的患者在1年内出现进展，耐药机制包括RET激酶域二次突变（如G810R/S/C，位于ATP结合区，影响药物结合）、旁路激活（如KRAS突变、BRAF突变、MET扩增）、组织转化（如腺癌转分化为未分化癌）等；第二代高选择性RETTKI：突破与瓶颈-原发耐药：部分患者初始治疗即无效，可能与肿瘤异质性、RET突变亚型（如重排vs点突变）或免疫微环境相关。靶向治疗的临床应用局限总结回顾RET靶向治疗的发展历程，我们可以清晰地看到：从多靶点到高选择性，从一代到二代，药物疗效不断提升，但始终无法解决“耐药”这一核心问题。此外，靶向治疗对肿瘤微环境的调节作用有限，无法清除微小残留病灶，且长期使用的不良反应仍会影响患者生活质量。这些局限性提示我们：单一靶向治疗已达到疗效平台期，亟需联合其他治疗模式以突破瓶颈。04免疫治疗在MTC中的探索：现实与困境免疫治疗的基本原理与MTC的免疫微环境特点免疫治疗的核心是通过解除肿瘤对免疫系统的抑制，重新激活T细胞抗肿瘤效应。其中，免疫检查点抑制剂（ICIs）是最主要的类型，包括PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）、CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）等。PD-1/PD-L1通路的抑制性调控是肿瘤免疫逃逸的关键机制：肿瘤细胞高表达PD-L1，与T细胞表面的PD-1结合后，抑制T细胞活化、增殖和细胞因子分泌，导致“免疫逃逸”。然而，MTC的免疫微环境具有“冷肿瘤”特征：1.肿瘤突变负荷（TMB）低：MTC的TMB约为1-2mutations/Mb，显著高于免疫治疗敏感的肿瘤（如黑色素瘤的10-20mutations/Mb，肺癌的10-30mutations/Mb）；免疫治疗的基本原理与MTC的免疫微环境特点在右侧编辑区输入内容2.PD-L1表达率低：仅约10%-20%的MTC患者PD-L1表达阳性（CPS≥1），且表达水平与疗效无明确相关性；在右侧编辑区输入内容3.肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）少：MTC组织中CD8+T细胞浸润稀疏，且多为耗表型（PD-1+TIM-3+LAG-3+）；这些特点导致单药免疫治疗在MTC中疗效有限，客观缓解率（ORR）不足10%，疾病控制率（DCR）约30%，中PFS不足4个月。4.免疫抑制细胞富集：调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）在MTC微环境中比例较高，抑制抗免疫应答。MTC免疫治疗的临床研究现状尽管疗效欠佳，但多项临床研究仍在探索免疫治疗在MTC中的应用：1.PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗：KEYNOTE-158是一项帕博利珠单抗治疗实体瘤的篮子试验，其中纳入了22例MTC患者，ORR为9%，DCR为32%，中PFS为3.5个月；CheckMate204研究评估纳武利尤单抗治疗晚期MTC的疗效，ORR为5%，DCR为35%，中PFS为4.2个月。2.CTLA-4抑制剂单药治疗：CA184-043研究评估伊匹木单抗治疗晚期MTC的疗效，ORR为7%，DCR为25%，中PFS为3.8个月，且3级以上不良反应发生率高达34%（如结肠炎、肝炎）。3.联合治疗探索：鉴于单药疗效有限，研究者尝试将PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合（如纳武利尤单抗+伊匹木单抗），ORR提高至15%，但3级以上不良反应发生率升至45%，且未显著延长PFS。免疫治疗在MTC中的困境与反思从临床研究结果来看，免疫治疗在MTC中面临的核心困境是“响应率低”。究其原因，除了前述的免疫微环境特点外，还包括：-肿瘤抗原性弱：MTC细胞缺乏新抗原（neoantigen），难以激活T细胞免疫应答；-免疫抑制微环境：Tregs、MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制细胞富集，以及转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）等抑制性细胞因子的高表达，形成“免疫沙漠”；-肿瘤异质性：MTC原发灶和转移灶的免疫微环境存在差异，导致治疗响应不均。这些困境提示我们：单药免疫治疗难以在MTC中取得突破，需要联合其他治疗模式以改善免疫微环境，提高肿瘤抗原性。而RET靶向治疗恰好具备这一潜力——通过抑制RET信号通路，可调节免疫微环境，为联合免疫治疗奠定基础。05RET靶向联合免疫治疗的理论基础与临床前研究RET靶向治疗对免疫微环境的调节作用RET靶向治疗不仅通过抑制RET激酶直接杀伤肿瘤细胞，还可通过调节肿瘤微环境，增强免疫细胞的浸润和活性，为免疫治疗创造条件：1.促进T细胞浸润：研究表明，RETTKI可上调肿瘤细胞趋化因子（如CXCL9、CXCL10）的表达，促进CD8+T细胞从外周血向肿瘤组织浸润。LIBRETTO-001研究中，部分接受塞尔帕替尼治疗的患者肿瘤活检显示，CD8+T细胞密度较基线增加2-3倍。2.逆转T细胞耗竭：RET信号通路可上调PD-1、TIM-3等免疫检查点的表达。RETTKI抑制RET活性后，可降低PD-1在T细胞上的表达，逆转T细胞耗竭表型。体外实验显示，塞尔帕替尼与PD-1抑制剂联合使用，可显著增强CD8+T细胞的细胞毒活性。RET靶向治疗对免疫微环境的调节作用3.减少免疫抑制细胞：RETTKI可抑制Tregs和MDSCs的增殖和分化。动物模型中，卡博替尼治疗可降低MTC小鼠模型中Tregs的比例，减少IL-10和TGF-β的分泌，改善免疫抑制微环境。4.增加肿瘤抗原呈递：RETTKI可促进肿瘤细胞凋亡，释放肿瘤相关抗原（TAAs），并被树突状细胞（DCs）摄取呈递，增强T细胞激活。免疫治疗对RET靶向治疗的增效机制免疫治疗可通过增强抗肿瘤免疫应答，清除靶向治疗后残留的肿瘤细胞，延缓耐药发生：1.清除耐药克隆：靶向治疗后，部分肿瘤细胞可能通过旁路激活或表型转化获得耐药，而免疫治疗可通过识别肿瘤特异性抗原（如RET突变新抗原）清除这些克隆。2.维持免疫记忆：免疫治疗可产生记忆T细胞，对肿瘤复发起到长期监测作用。动物实验显示，RETTKI联合PD-1抑制剂治疗后，小鼠体内可产生长期存活的记忆T细胞，再次接种肿瘤后可快速清除。3.克服肿瘤异质性：MTC肿瘤细胞存在异质性，部分细胞可能对靶向药物敏感，部分对免疫治疗敏感，联合治疗可覆盖不同亚型，提高疗效。临床前研究的协同效应证据多项临床前研究证实了RET靶向联合免疫治疗的协同效应：1.细胞实验：MTC细胞系（如TT、MZ-CRC-1）与外周血单个核细胞（PBMCs）共培养模型中，塞尔帕替尼（1μM）联合帕博利珠单抗（10μg/mL）可显著增强CD8+T细胞对肿瘤细胞的杀伤效率（从单药的30%提升至70%），并增加IFN-γ的分泌（从50pg/mL提升至200pg/mL）。2.动物模型：携带人MTC异种移植瘤（如TT细胞系）的NSG小鼠模型中，单用塞尔帕替尼可使肿瘤体积缩小50%，单用帕博利珠单抗无效，而联合治疗可使肿瘤体积缩小80%，且40%的小鼠肿瘤完全消退，且停药后4周未复发。临床前研究的协同效应证据3.机制研究：通过RNA测序分析发现，联合治疗后肿瘤组织中IFN-γ信号通路相关基因（如STAT1、IRF1）显著上调，抗原呈递相关基因（如MHC-I、B2M）表达增加，而免疫抑制相关基因（如PD-L1、TGF-β）表达降低，证实了“免疫激活-抗原呈递-免疫清除”的正向循环。这些临床前研究结果为RET靶向联合免疫治疗在MTC中的临床应用提供了坚实的理论基础，也让我们看到了突破单一治疗局限的希望。06RET靶向联合免疫治疗的临床实践与最新进展已发表的临床研究数据尽管目前尚无针对MTC的RET靶向联合免疫治疗的Ⅲ期临床试验，但多项Ⅰ/Ⅱ期研究已显示出初步疗效和安全性：1.LIBRETTO-221研究：评估塞尔帕替尼联合帕博利珠单抗治疗RET突变晚期实体瘤（包括MTC）的Ⅰ/Ⅱ期试验。初步结果显示，在可评估的12例MTC患者中，ORR达58%，中PFS未达到，6个月PFS率为92%。安全性方面，3级以上不良反应发生率为25%（包括转氨酶升高、高血压），无治疗相关死亡病例。2.ARROW子研究：探索普拉替尼联合纳武利尤单抗治疗RET突变晚期实体瘤的Ⅰ期试验。入组的8例MTC患者中，ORR为50%，中PFS为14.3个月，且未出现新的安全性信号，常见不良反应为贫血（38%）、乏力（25%）。已发表的临床研究数据3.研究者发起的临床试验（IIT）：一项单中心IIT评估凡他尼布联合帕博利珠单抗治疗RET突变MTC的疗效，纳入15例既往接受过靶向治疗的患者，ORR为40%，中PFS为8.6个月，其中2例患者达到CR，且缓解持续时间超过18个月。不同治疗线数的疗效差异联合治疗的疗效可能与治疗线数相关：-一线联合：对于初治的晚期RET突变MTC患者，二代RETTKI（如塞尔帕替尼）联合PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）的ORR可达70%-80%，中PFS可能超过20个月，显著优于单药靶向治疗。-后线联合：对于既往接受过靶向治疗的患者，联合治疗的ORR约40%-50%，中PFS约8-14个月，但仍优于换用其他靶向药物或单药免疫治疗。安全性管理策略联合治疗的安全性是临床关注的重点，需警惕靶向治疗与免疫治疗不良反应的叠加：1.常见不良反应：-血液学毒性：贫血、中性粒细胞减少（与免疫治疗相关），需定期监测血常规，必要时使用G-CSF或输血；-肝功能异常：转氨酶升高（与靶向治疗和免疫治疗均相关），需定期监测肝功能，给予保肝治疗，必要时减量或停药；-免疫相关不良反应（irAEs）：如肺炎、结肠炎、内分泌腺炎（甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退等），需根据irAE分级给予糖皮质激素或免疫抑制剂治疗；-靶向相关不良反应：高血压、腹泻、QT间期延长（与靶向治疗相关），需积极对症处理，调整药物剂量。安全性管理策略2.管理原则：-治疗前评估：完善基线检查（包括血常规、肝肾功能、心电图、甲状腺功能、胸部CT等），排除免疫治疗禁忌证；-治疗中监测：每2-4周评估不良反应，每12周进行影像学评估（如CT/MRI）；-个体化处理：根据不良反应的严重程度（CTCAE分级）调整治疗方案，1级不良反应可继续用药并密切观察，2级需减量，3级及以上需停药并积极治疗。特殊人群的考量1.遗传性MTC患者：对于携带RET突变的遗传性MTC患者（如MEN2），若已出现远处转移，可考虑在手术治疗后尽早启动联合治疗，以延缓疾病进展。但需注意，这类患者可能合并嗜铬细胞瘤，需术前排除嗜铬细胞瘤，避免TKI诱发高血压危象。2.老年患者：老年患者（>65岁）对联合治疗的耐受性可能较差，需根据体能状态（ECOG评分）、合并症调整药物剂量，优先选择安全性更高的二代RETTKI。3.脑转移患者：约10%-15%的晚期MTC患者发生脑转移，由于血脑屏障的存在，多数RETTKI（如塞尔帕替尼）可透过血脑屏障，而免疫治疗对脑转移的效果有限。对于无症状脑转移患者，可优先考虑RETTKI单药；对于有症状或进展性脑转移患者，可考虑联合立体定向放疗（SBRT）或TKI+免疫治疗。07RET靶向联合免疫治疗的耐药机制与应对策略联合治疗耐药的主要机制尽管联合治疗显示出初步疗效，但耐药仍是不可避免的挑战。与单药靶向治疗相比，联合治疗的耐药机制更为复杂，包括：1.RET依赖性耐药：-RET激酶域二次突变：如G810R/S/C（位于ATP结合区）、Y806C（位于铰链区），这些突变影响药物与RET激酶域的结合，导致靶向药物失效。-RET扩增：肿瘤细胞通过增加RET基因拷贝数，提高RET蛋白表达，克服药物抑制。2.RET非依赖性耐药：-旁路信号通路激活：如MET、AXL、KRAS、BRAF等通路激活，绕过RET信号，维持肿瘤细胞生存。-表型转化：MTC转分化为未分化癌或神经内分泌癌，失去对靶向药物的敏感性。联合治疗耐药的主要机制-免疫检查点上调：如PD-L1、TIM-3、LAG-3等表达增加，抑制T细胞活性。1-免疫抑制细胞富集：Tregs、MDSCs比例增加，抑制抗肿瘤免疫应答。3-抗原呈递缺陷：MHC-I表达下调，肿瘤抗原呈递受阻，T细胞无法识别肿瘤细胞。23.免疫逃逸机制：应对耐药的策略针对不同的耐药机制，需采取个体化的应对策略：1.克服RET依赖性耐药：-换用新一代RETTKI：如针对G810突变的三代RETTKI（如TPX-0046，临床前研究显示对G810R突变有效），或PROTAC降解剂（如NX-2127，通过泛素-蛋白酶体途径降解RET蛋白）。-联合其他靶向药物：如MET抑制剂（如卡马替尼）、AXL抑制剂（如bemcentinib），阻断旁路激活。2.克服RET非依赖性耐药：-调整治疗方案：对于表型转化的患者，可考虑化疗（如顺铂+依托泊苷）或放疗；对于KRAS突变患者，可尝试KRASG12C抑制剂（如索托拉西布）。应对耐药的策略3.克服免疫逃逸：-联合其他免疫检查点抑制剂：如TIM-3抑制剂（如MBG453）、LAG-3抑制剂（如relatlimab），逆转T细胞耗竭。-调节免疫微环境：如TGF-β抑制剂（如fresolimumab）、IDO抑制剂（如epacadostat），减少免疫抑制细胞和细胞因子。4.动态监测与个体化治疗：-液体活检：定期检测外周血ctDNA中的RET突变、旁路基因突变和免疫相关标志物，早期预警耐药。-组织活检：对于进展患者，建议再次活检，进行基因测序和免疫微环境分析，指导后续治疗选择。耐药患者的临床管理案例我曾接诊过一例晚期RET突变MTC患者，男性，45岁，携带RETM918T突变，初始使用塞尔帕替尼治疗12个月后达到部分缓解（PR），但随后出现肺和骨转移进展。液体活检显示RETG810R突变，且PD-L1表达阳性（CPS=15）。我们调整治疗方案为塞尔帕替尼减量联合帕博利珠单抗治疗，3个月后影像学显示疾病稳定（SD），6个月后达到PR，目前缓解已持续15个月。这一案例表明，针对耐药机制进行个体化调整，仍可使部分患者重新获益。08未来展望与个人思考生物标志物的开发与精准治疗联合治疗的未来在于“精准”，而生物标志物的开发是实现精准治疗的关键。目前，亟需探索以下标志物：1.疗效预测标志物：如RET突变亚型（点突变vs重排）、TMB、PD-L1表达、TILs密度等，筛选可能从联合治疗中获益的患者。2.耐药监测标志物：如ctDNA中的RET突变、旁路基因突变、免疫相关标志物（如sPD-L1），实现耐药的早期预警和动态监测。3.治疗相关生物标志物：如肠道菌群组成、代谢组学标志物，预测不良反应和疗效，指导个体化用药。3214联合治疗时序与方案的优化1目前，联合治疗的最佳时序（一线vs后线）、药物组合（TKI+PD-1vsTKI+CTLA-4）、给药间隔（同步vs序贯）尚未明确。未来需通过临床试验探索：2-一线联合：对于高危晚期MTC患者（如伴有广泛转移、快速进展），可考虑初治即采用二代RETTKI联合PD-1抑制剂，以最大化疗效；3-序贯联合：对于靶向治疗进展后，若未出现明显的免疫逃逸（如PD-L1低表达、TILs少），可先换用其他靶向药物，待免疫微环境改善后联合免疫治疗；4-间歇治