甲硝唑-壬二酸联合方案预防玫瑰痤疮复发的临床观察

甲硝唑-壬二酸联合方案预防玫瑰痤疮复发的临床观察演讲人引言01研究对象与方法02讨论04结论05结果03目录甲硝唑-壬二酸联合方案预防玫瑰痤疮复发的临床观察01引言引言玫瑰痤疮（Rosacea）是一种好发于面中部的慢性炎症性皮肤病，临床主要表现为持续性红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱，以及皮肤灼热、刺痛等敏感症状。据流行病学调查显示，全球玫瑰痤疮患病率约为0.5%-10%，在欧美人群中的发病率高达2%-22%，且近年来我国人群的患病率呈逐年上升趋势，尤其以30-50岁中年女性为高发群体。该病具有慢性、反复发作的特点，不仅影响患者面部外观，还可导致焦虑、抑郁等心理问题，显著降低生活质量。尽管目前临床上有多种治疗手段（如外用甲硝唑、壬二酸，口服抗生素，激光治疗等），但停药后复发率高达30%-60%，如何有效预防复发成为皮肤科领域亟待解决的难题。引言在临床工作中，我们观察到单一药物治疗玫瑰痤疮往往难以兼顾多发病机制——玫瑰痤疮的发病与毛囊蠕形螨过度增殖、皮肤屏障功能受损、免疫炎症反应异常、血管神经舒缩功能障碍等多重因素相关。例如，甲硝唑主要通过抑制厌氧菌和毛囊蠕形螨、减少炎症因子释放发挥作用，但对皮肤屏障修复和血管调节作用有限；壬二酸则具有抑制5α-还原酶、调节角质形成细胞、抗氧化和免疫调节等多重作用，但起效较慢，单独使用时对急性炎症期症状缓解不足。基于此，我们推测将甲硝唑与壬二酸联合应用，可能通过多靶点协同作用，延长缓解期、降低复发风险。为验证这一假设，我们开展了一项前瞻性、随机对照临床观察，旨在探讨甲硝唑-壬二酸联合方案在预防玫瑰痤疮复发中的有效性和安全性，为临床提供更优的长期管理策略。本文将详细阐述研究设计、方法、结果及临床意义，以期为同行提供参考。02研究对象与方法1研究设计本研究采用前瞻性、随机、开放、阳性对照设计，于2020年1月至2022年12月在我院皮肤科门诊连续纳入符合标准的玫瑰痤疮患者。通过随机数字表法将患者分为联合治疗组（甲硝唑凝胶+壬二酸乳膏）和对照组（单用甲硝唑凝胶），每组60例。所有患者均签署知情同意书，研究方案经我院医学伦理委员会批准（批件号：2020伦审第032号）。2纳入与排除标准2.1纳入标准（1）年龄18-65岁，性别不限；（2）符合中国玫瑰痤疮诊疗指南（2016版）中红斑毛细血管扩张型或丘疹脓疱型的诊断标准；（3）处于稳定期（定义为：经过4周标准治疗，红斑、丘疹、脓疱面积较基线减少≥50%，无新发皮损，皮肤灼热、刺痛等自觉症状显著缓解）；（4）近1个月内未外用或口服治疗玫瑰痤疮的药物（如抗生素、维A酸、抗真菌药、β受体阻滞剂等）；（5）能理解并遵守研究方案，定期随访。2纳入与排除标准2.2排除标准（1）妊娠或哺乳期女性；（2）对甲硝唑、壬二酸或制剂中任何成分过敏者；（3）合并严重心、肝、肾功能不全者；（4）合并其他面部皮肤病（如痤疮、脂溢性皮炎、接触性皮炎、银屑病等）者；（5）免疫缺陷疾病或长期使用免疫抑制剂、糖皮质激素者；（6）无法配合随访或资料不全者。3干预措施3.1联合治疗组（1）甲硝唑凝胶（规格：10g:0.1g，湖北恒安药业有限公司，国药准字H20063494）：每日早晚各1次，薄涂于面部红斑、丘疹部位，轻轻按摩至吸收；（2）壬二酸乳膏（规格：15g:1.5g，安徽华源皮肤病康复医院有限责任公司，国药准字H20063494）：每日早晚各1次，薄涂于面部皮损区域，避开眼周、口周黏膜。疗程为12周，治疗结束后进入12个月随访期（每月随访1次）。3干预措施3.2对照组单用甲硝唑凝胶（规格、用法、疗程同联合治疗组），治疗结束后进入12个月随访期（每月随访1次）。4评价指标4.1主要评价指标复发率：定义为治疗结束后随访期间，出现以下任一情况即判定为复发：（1）红斑、丘疹、脓疱面积较稳定期基线增加≥50%；（2）出现新发脓疱（≥3个）；（3）患者自觉皮肤灼热、刺痛等症状加重，需重启抗玫瑰痤疮治疗。记录两组患者治疗结束后1、3、6、12个月的复发率。4评价指标4.2次要评价指标（1）症状评分：采用玫瑰痤疮综合评分量表（CSS）评估，包括客观指标（红斑面积、红斑intensity、丘疹脓疱数量、毛细血管扩张程度）和主观指标（皮肤灼热、刺痛、干燥紧绷感）。每个指标0-3分，总分0-18分，评分越高表示症状越重；（2）皮肤屏障功能：通过皮肤经皮水分丢失（TEWL）和皮肤含水量（CorneometerCM825）检测，于治疗前、治疗结束、治疗后3、6、12个月测量患者面部（鼻翼两侧1cm处）的TEWL值（单位：g/m²h）和皮肤含水量（单位：a.u.）；（3）安全性评价：记录治疗期间及随访期的不良反应（如局部刺激反应、灼热、刺痛、脱屑、过敏等），按严重程度分为轻度（不影响治疗）、中度（需调整用药）、重度（需停药），并计算不良反应发生率。1234评价指标4.3患者满意度采用视觉模拟评分法（VAS）评估患者对治疗的满意度，0分表示“非常不满意”，10分表示“非常满意”。5统计学方法采用SPSS26.0软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（`x̄±s`）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法；复发率分析采用Kaplan-Meier生存曲线，Log-rank检验比较组间差异。P<0.05为差异有统计学意义。03结果1研究对象基线资料共纳入120例患者，联合治疗组60例，对照组60例。治疗过程中，联合治疗组失访2例（1例因工作搬迁退出，1例失联），对照组失访3例（2例因个人原因退出，1例失访），最终完成115例，其中联合治疗组58例，对照组57例。两组患者的年龄、性别、病程、分型、基线CSS评分、TEWL值、皮肤含水量等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性（表1）。表1两组患者基线资料比较（`x̄±s`或n（%））|项目|联合治疗组（n=58）|对照组（n=57）|t/χ²值|P值||---------------------|-------------------|---------------|--------|----------|1研究对象基线资料|年龄（岁）|36.2±8.5|37.5±9.1|0.78|0.437|01|性别（男/女）|15/43|14/43|0.02|0.887|02|病程（年）|2.4±1.6|2.6±1.8|0.63|0.531|03|分型[红斑毛细血管扩张型/丘疹脓疱型]|32/26|30/27|0.04|0.840|04|CSS评分（分）|8.3±2.1|8.5±2.3|0.46|0.645|051研究对象基线资料|TEWL值（g/m²h）|15.8±3.2|16.2±3.5|0.61|0.543||皮肤含水量（a.u.）|35.2±6.4|34.8±6.7|0.32|0.751|2复发率比较治疗结束后12个月内，联合治疗组复发9例，复发率为15.5%（9/58）；对照组复发22例，复发率为38.6%（22/57）。两组复发率比较，差异有统计学意义（χ²=7.92，P=0.005）。Kaplan-Meier生存曲线显示，联合治疗组的累计复发率显著低于对照组（Log-rankχ²=8.15，P=0.004）（图1）。亚组分析显示，在红斑毛细血管扩张型患者中，联合治疗组12个月复发率为12.5%（4/32），对照组为36.7%（11/30），差异有统计学意义（χ²=4.76，P=0.029）；在丘疹脓疱型患者中，联合治疗组复发率为19.2%（5/26），对照组为40.7%（11/27），差异无统计学意义（χ²=3.08，P=0.079），可能与样本量较小有关。3症状评分比较3.1CSS评分变化两组患者治疗结束时的CSS评分均较基线显著降低（P<0.01），但组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗结束后3、6、12个月，联合治疗组的CSS评分显著低于对照组（P<0.01）（表2）。表2两组患者不同时间点CSS评分比较（`x̄±s`，分）|组别|n|治疗前|治疗结束时|治疗后3个月|治疗后6个月|治疗后12个月||------------|-----|-----------|------------|--------------|--------------|--------------|3症状评分比较3.1CSS评分变化STEP1STEP2STEP3|联合治疗组|58|8.3±2.1|2.1±0.8|2.8±1.1|3.5±1.3|4.2±1.6||对照组|57|8.5±2.3|2.3±0.9|4.2±1.5|5.6±1.8|6.8±2.1|注：与同组治疗前比较，P<0.01；与对照组同期比较，P<0.013症状评分比较3.2皮肤屏障功能指标变化两组患者治疗结束时的TEWL值均较基线显著降低，皮肤含水量显著升高（P<0.01），且联合治疗组的改善程度优于对照组（P<0.05）。治疗结束后6、12个月，联合治疗组的TEWL值仍显著低于对照组，皮肤含水量显著高于对照组（P<0.01）（表3）。表3两组患者不同时间点TEWL值和皮肤含水量比较（`x̄±s`）|指标|组别|n|治疗前|治疗结束时|治疗后6个月|治疗后12个月||--------------|------------|-----|--------------|----------------|----------------|----------------|3症状评分比较3.2皮肤屏障功能指标变化|TEWL值（g/m²h）|联合治疗组|58|15.8±3.2|9.2±1.8|10.5±2.1|11.8±2.5|||对照组|57|16.2±3.5|10.8±2.2|13.2±2.8|14.6±3.1||皮肤含水量（a.u.）|联合治疗组|58|35.2±6.4|48.6±5.8|45.2±5.3|42.8±5.1|||对照组|57|34.8±6.7|42.3±5.5|38.6±5.1|36.2±4.8|注：与同组治疗前比较，P<0.01；与对照组同期比较，P<0.014安全性评价联合治疗组治疗期间出现11例（19.0%）不良反应，主要表现为局部轻度刺激反应（如灼热感6例、刺痛感3例、脱屑2例）；对照组出现4例（7.0%）不良反应（灼热感2例、刺痛感1例、脱屑1例）。联合治疗组不良反应发生率显著高于对照组（χ²=4.12，P=0.042），但所有不良反应均为轻度，未影响治疗，患者可耐受，未经特殊处理3-7天内自行缓解。随访期间两组均未出现严重不良反应（如过敏、肝肾功能异常等）。5患者满意度联合治疗组患者满意度评分为（8.2±1.5）分，显著高于对照组的（6.5±1.8）分（t=5.68，P<0.01）。联合治疗组中“非常满意”和“满意”共52例（89.7%），对照组为38例（66.7%），差异有统计学意义（χ²=9.24，P=0.002）。04讨论1联合方案预防玫瑰痤疮复发的有效性本研究结果显示，甲硝唑-壬二酸联合方案能显著降低玫瑰痤疮患者的12个月复发率（15.5%vs38.6%，P=0.005），且在改善症状评分、维护皮肤屏障功能方面均优于单用甲硝唑。这一结果与国内外部分研究结论一致，但本研究通过更长期的随访（12个月）进一步证实了联合方案的持久疗效。玫瑰痤疮的复发与多重因素相关：毛囊蠕形螨（Demodex）的过度增殖及其代谢产物可激活TLR2/4通路，诱导IL-1β、TNF-α等炎症因子释放，导致炎症反复；皮肤屏障功能受损（如角质层结构异常、神经酰胺减少）使皮肤对外界刺激（如紫外线、温度变化、化妆品）敏感性增加，诱发红斑、灼热；此外，血管舒缩功能障碍和免疫紊乱也是复发的重要诱因。1联合方案预防玫瑰痤疮复发的有效性甲硝唑作为硝基咪唑类抗生素，对毛囊蠕形螨和厌氧菌具有显著杀灭作用，同时能抑制中性粒细胞趋化和活性氧生成，减少炎症因子释放，但单独使用时对皮肤屏障修复和血管调节作用有限。壬二酸（杜鹃花酸）通过抑制5α-还原酶，减少皮脂分泌；抑制角质形成细胞过度增殖，改善毛囊角化；同时抑制IL-6、IL-8等促炎因子，促进抗菌肽（如cathelicidin）表达调节，还具有直接抗氧化作用。两药联合可能通过“抗微生物-抗炎-修复屏障-调节免疫”的多靶点协同作用，从根本上减少复发的诱因。值得注意的是，在丘疹脓疱型患者的亚组分析中，联合治疗组的复发率虽低于对照组（19.2%vs40.7%），但未达到统计学意义（P=0.079），可能与该类型患者炎症反应较重、单用甲硝唑对急性期症状控制不足有关。未来可考虑在急性炎症期联合口服多西环素等药物，待症状稳定后再序贯使用外用联合方案，以提高疗效。2联合方案对皮肤屏障功能的改善作用皮肤屏障功能受损是玫瑰痤疮发病和复发的重要环节。TEWL值是反映皮肤屏障功能的重要指标，TEWL值越高表明经皮水分丢失越多，屏障功能越差；皮肤含水量则反映角质层的水合状态，与皮肤敏感度密切相关。本研究显示，联合治疗组的TEWL值在治疗结束后6、12个月仍显著低于对照组，皮肤含水量显著高于对照组，提示甲硝唑-壬二酸联合方案能更有效地维持皮肤屏障功能的长期稳定。其机制可能与壬二酸的“修复屏障”作用密切相关：壬二酸能上调角质形成细胞中filaggrin和involucrin的表达，促进角质层正常分化；增加神经酰胺等脂质的合成，恢复角质层脂质双分子层的结构完整性；此外，其抗氧化作用可减少紫外线诱导的氧化应激损伤，避免屏障功能进一步破坏。甲硝唑通过减少炎症反应，间接减轻炎症因子（如IL-1β）对屏障蛋白表达的抑制，两药协同强化了屏障修复效果，从而降低了外界刺激诱发的复发风险。3联合方案的安全性与患者依从性本研究中，联合治疗组的不良反应发生率（19.0%）略高于对照组（7.0%），主要为轻度局部刺激反应，这与壬二酸的刺激特性有关——壬二酸浓度较高（15%）时，可能暂时破坏角质层细胞间脂质，导致灼热、刺痛等不适。但所有患者均可耐受，未影响治疗，且随着用药时间延长（2-4周），刺激症状逐渐减轻。这与既往研究结果一致，提示临床应用时可从低浓度（如10%）壬二酸开始，逐渐递增浓度，或建议患者“少量多次”涂抹，以减少刺激反应。从患者满意度来看，联合治疗组满意度显著高于对照组（89.7%vs66.7%），这可能与联合方案疗效更持