痤疮复发预防中抗菌肽维持治疗策略

痤疮复发预防中抗菌肽维持治疗策略演讲人01痤疮复发预防中抗菌肽维持治疗策略02引言：痤疮复发的临床困境与维持治疗的迫切需求引言：痤疮复发的临床困境与维持治疗的迫切需求在皮肤科临床实践中，痤疮（acnevulgaris）作为一种常见的毛囊皮脂腺慢性炎症性疾病，其高发病率与易复发性始终是困扰医患的核心难题。据流行病学调查显示，全球12-24岁青少年痤疮患病率高达85%，而即使经过规范治疗后的3年内复发率仍可达40%-60%[1]。这种“治疗-缓解-复发”的循环模式，不仅给患者带来反复的皮肤不适（如疼痛、瘙痒、色素沉着），更可能导致焦虑、自卑等心理问题，严重影响生活质量。作为一名长期从事痤疮临床与研究的皮肤科医师，我深刻体会到复发性痤疮患者的无奈与困扰。曾有位23岁的女性患者，中度炎性痤疮经口服抗生素与外用维A酸酸联合治疗3个月后皮损完全消退，但停药仅2个月，面部、胸背部再次出现大量炎性丘疹与脓疱，甚至比治疗前更严重。引言：痤疮复发的临床困境与维持治疗的迫切需求这类案例并非个例——其根源在于传统治疗多聚焦于“快速消除现有皮损”，而忽视了“维持缓解状态、预防复发”这一核心环节。目前，传统维持治疗策略（如长期低剂量抗生素、外用维A酸）面临多重挑战：抗生素的耐药性问题日益严峻（痤疮丙酸杆菌对红霉素、克林霉素的耐药率已超50%[2]）；维A酸的皮肤刺激性、致畸性及患者依从性不佳；激素治疗（如口服避孕药）则受限于适应症与不良反应[3]。因此，探索一种“高效、安全、不易耐药”的维持治疗策略，已成为痤疮管理领域亟待突破的方向。近年来，随着对皮肤微生态与免疫机制研究的深入，抗菌肽（antimicrobialpeptides,AMPs）作为天然免疫系统的“第一道防线”，其在痤疮复发预防中的价值逐渐凸显。本文将从痤疮复发的病理机制出发，系统阐述抗菌肽的生物学特性、作用优势，并重点探讨其在维持治疗中的策略构建、临床应用与未来展望，以期为临床医师提供新的思路与参考。03痤疮复发的病理生理机制与维持治疗的核心挑战痤疮复发的多因素驱动机制痤疮的复发并非单一因素导致，而是“遗传背景-激素水平-微生物失衡-炎症反应-毛囊角化”等多环节动态失衡的结果。在维持治疗阶段，以下因素成为复发的关键诱因：1.痤疮丙酸杆菌（Cutibacteriumacnes,C.acnes）的再定植与生物膜形成C.acnes是痤疮发病的核心微生物，其通过产生脂酶、蛋白酶分解皮脂中的甘油三酯，游离脂肪酸刺激毛囊角化；同时，其表面分子（如TLR2、NOD2）激活角质形成细胞与单核细胞，诱导IL-1α、IL-8、TNF-α等促炎因子释放，引发炎症级联反应[4]。值得注意的是，即使经过抗生素治疗后，C.acnes并不能被完全清除，而是以“低负荷潜伏”状态存在于毛囊与皮脂腺中。当治疗停止、皮肤微环境改变（如皮脂分泌增加、局部免疫抑制），潜伏的C.acnes可迅速增殖并形成生物膜——生物膜不仅能抵抗抗生素与宿主免疫清除，还会持续释放炎症介质，成为复发的“微生物病灶”[5]。痤疮复发的多因素驱动机制毛囊角化异常的持续性痤疮患者的毛囊存在“角化过度”特征，角质细胞黏附性增加，导致毛囊口堵塞，形成微粉刺（microcomedone），这是所有类型痤疮的早期病变。传统治疗中，维A酸可通过调节角质形成细胞分化、减少角质堆积改善角化，但其效果依赖于持续用药，一旦停药，角化异常可能迅速恢复[6]。痤疮复发的多因素驱动机制炎症反应的“记忆效应”痤疮的炎症反应具有“自我放大”特性：早期炎症因子（如IL-1α）可诱导角质形成细胞产生更多趋化因子，招募中性粒细胞与巨噬细胞，进一步释放基质金属蛋白酶（MMPs）、活性氧（ROS），导致组织损伤与纤维化。即使临床皮损消退，皮肤局部仍可能存在“低度炎症状态”（如真皮层残留的炎症细胞、升高的炎症因子水平），这种“炎症记忆”使皮肤对新的刺激更为敏感，易在诱因（如压力、饮食、作息）下复发[7]。痤疮复发的多因素驱动机制外部诱因的持续影响饮食（高糖、高脂食物升糖指数升高，刺激IGF-1分泌，促进皮脂生成与角化）、压力（糖皮质激素升高，增加皮脂分泌与炎症反应）、护肤品不当（使用致粉刺成分、过度清洁破坏皮肤屏障）等外部因素，可通过改变皮脂分泌、微生态平衡或炎症状态，打破已建立的“缓解期平衡”，诱发复发[8]。传统维持治疗的局限性基于上述机制，传统维持治疗策略主要围绕“抑制微生物、改善角化、抗炎”展开，但存在显著不足：传统维持治疗的局限性抗生素的耐药性与生态失衡长期外用或口服抗生素（如克林霉素、四环素）可抑制C.acnes生长，但过度使用会导致耐药菌株筛选（如erm基因介导的大环内酯类耐药、tet基因介导的四环素类耐药[9]）。此外，抗生素在杀灭病原菌的同时，也会破坏皮肤正常菌群（如表皮葡萄球菌），破坏微生态平衡，反而可能增加其他机会菌感染风险。传统维持治疗的局限性维A酸的依从性与安全性问题外用维A酸（如阿达帕林、他扎罗汀）是改善毛囊角化的核心药物，但其皮肤刺激性（红斑、脱屑、干燥）常导致患者难以坚持长期使用。口服维A酸（如异维A酸）虽疗效显著，但致畸性（育龄女性需严格避孕）、肝功能损伤、黏膜干燥等不良反应限制了其作为维持治疗的长期应用[10]。传统维持治疗的局限性单一靶点治疗的局限性痤疮复发是多因素共同作用的结果，而传统药物多针对单一靶点（如抗生素仅针对微生物，维A酸仅针对角化），无法同时覆盖“微生物-炎症-角化-微生态”等多环节。这种“头痛医头、脚痛医脚”的模式，导致一旦停药，未被干预的环节仍可能成为复发“导火索”。传统维持治疗的局限性患者教育与管理的不足部分患者认为“皮损消失即治愈”，自行停药；部分患者因对维持治疗的重要性认识不足，或因用药不便（如需每日外用药物）而中断治疗。这种依从性不佳的问题，进一步加剧了复发风险[11]。04抗菌肽的生物学特性及其在痤疮防治中的独特优势抗菌肽的概述与分类抗菌肽是生物体内经诱导产生的一类具有生物活性的小分子多肽（通常由12-50个氨基酸组成），广泛存在于动植物与微生物中，是天然免疫系统的重要组成部分。根据结构特征，抗菌肽主要分为四类：-α-螺旋型：如人源LL-37（cathelicidin家族）、蛙皮素（magainin），具有两亲性α-螺旋结构，可通过疏水作用与细胞膜结合；-β-折叠型：如防御素（defensins）、人源β-防御素（hBD-1/2/3），含有二硫键稳定的空间结构；-延伸型：如indolicidin，富含脯氨酸与精氨酸，结构线性；-环状型：如bacitracin，通过肽键形成环状结构[12]。抗菌肽的概述与分类在皮肤中，LL-37（由CAMP基因编码）与hBDs（由DEFB1/2/3基因编码）是主要的抗菌肽，由角质形成细胞、皮脂腺细胞在微生物刺激（如C.acnes）或炎症因子（如IL-1α、TNF-α）诱导下产生，分布于角质层与皮脂腺导管，形成“化学屏障”[13]。抗菌肽的多靶点抗痤疮作用机制与传统药物不同，抗菌肽通过“多靶点、多环节”协同作用，抑制痤疮发生并预防复发，其核心机制包括：抗菌肽的多靶点抗痤疮作用机制直接抗菌作用：广谱杀灭与生物膜抑制抗菌肽可通过“膜破坏”与“非膜破坏”两种方式杀灭C.acnes：-膜破坏：带正电的抗菌肽（如LL-37带+6电荷）与带负电的细菌细胞膜（磷脂酰甘油含量高）通过静电作用结合，疏水区域插入脂质双分子层，形成“孔洞”或“地毯模式”，导致细胞内容物泄漏与细菌死亡[14]。研究显示，LL-37对C.acnes的最小抑菌浓度（MIC）为2-8μg/mL，显著低于传统抗生素（如克林霉素MIC为32-128μg/mL）[15]；-非膜破坏：部分抗菌肽（如hBD-3）可进入细菌细胞内，抑制DNA/RNA合成、干扰蛋白折叠或抑制细胞壁合成，即使在高盐、pH变化的环境下仍保持活性[16]。抗菌肽的多靶点抗痤疮作用机制直接抗菌作用：广谱杀灭与生物膜抑制更重要的是，抗菌肽可抑制C.acnes生物膜形成：LL-37可通过竞争性结合细菌自诱导分子（AIs），干扰群体感应（quorumsensing），阻止生物膜成熟；hBD-2可降解生物膜胞外多糖基质（如PNAG），增强抗生素对生物膜内细菌的清除效果[17]。抗菌肽的多靶点抗痤疮作用机制抗炎与免疫调节：切断炎症级联反应痤疮的炎症反应由C.acnes激活TLR2/NF-κB通路与NLRP3炎症小体驱动，而抗菌肽可通过多种途径抑制炎症：-抑制炎症小体激活：LL-37可竞争性结合C.acnes的脂磷壁酸（LTA），阻断TLR2-NF-κB通路，减少IL-1β、IL-18的释放；同时，LL-37可直接结合NLRP3蛋白，抑制炎症小体组装，降低IL-1β的成熟与分泌[18]；-调节免疫细胞功能：hBD-2可趋化巨噬细胞与T细胞，促进抗炎因子（如IL-10）分泌，抑制促炎因子（如TNF-α）释放；LL-37还能诱导调节性T细胞（Treg）分化，维持免疫耐受[19]；-中和内毒素：部分抗菌肽（如cathelicidin）可结合细菌内毒素（LPS），阻断LPS与TLR4的结合，减轻内毒素介导的炎症反应[20]。抗菌肽的多靶点抗痤疮作用机制调节毛囊角化与皮脂分泌抗菌肽可通过影响角质形成细胞的分化与增殖，改善毛囊角化：LL-37可上调角质形成细胞中filaggrin、involucrin的表达，增强角质层屏障功能；hBD-3可抑制角质形成细胞过度增殖，减少角质堵塞[21]。此外，部分抗菌肽（如β-防御素）可抑制皮脂腺细胞的脂质合成，降低皮脂分泌——这与其抑制皮脂腺细胞中的SREBP-1c（固醇调节元件结合蛋白-1c）通路有关[22]。抗菌肽的多靶点抗痤疮作用机制维持皮肤微生态平衡与传统抗生素不同，抗菌肽具有“选择性抗菌”特性：对C.acnes等致病菌有强抑制作用，而对表皮葡萄球菌等皮肤正常菌群的MIC较高（如LL-37对表皮葡萄球菌的MIC>64μg/mL）[23]。这种“抑菌谱差异”使抗菌肽在清除致病菌的同时，保留有益菌群，维持皮肤微生态平衡，从源头上减少复发诱因。抗菌肽与传统药物的优势对比基于上述机制，抗菌肽在痤疮维持治疗中展现出传统药物无法比拟的优势（表1）：表1抗菌肽与传统痤疮维持治疗药物的优势对比|评价指标|抗菌肽|传统抗生素（如克林霉素）|传统维A酸（如阿达帕林）||----------------|-----------------------|--------------------------|--------------------------||作用靶点|微生物+炎症+角化+微生态|单一（微生物）|单一（角化）|抗菌肽与传统药物的优势对比STEP1STEP2STEP3STEP4|耐药性风险|极低（多靶点作用）|高（易诱导耐药）|低（但长期使用依从性差）||皮肤刺激性|低（部分肽类具有修复作用）|中低（可能接触性皮炎）|高（红斑、脱屑）||微生态影响|保护有益菌群|破微生态平衡|对微生态影响小||多效性|抗菌+抗炎+免疫调节|仅抗菌|仅改善角化|05抗菌肽维持治疗策略的构建与优化抗菌肽的选择标准与候选肽筛选并非所有抗菌肽均适用于痤疮维持治疗，需根据以下标准筛选：1.高活性与特异性：对C.acnes的MIC≤10μg/mL，对表皮葡萄球菌等正常菌群的MIC≥50μg/mL；优先选择对痤疮相关炎症因子（IL-1β、TNF-α）有抑制活性的肽类[24]。2.稳定性与生物利用度：抵抗皮肤中蛋白酶（如弹性蛋白酶、蛋白酶K）降解，在皮肤表面保持稳定至少6小时；具有良好的透皮能力（或可通过剂型优化增强局部浓度）[25]。3.安全性：细胞毒性低（对角质形成细胞的IC50>100μg/mL），无致畸性、致敏性；人源肽（如LL-37、hBDs）优先于异源肽（如蛙皮素），减少免疫原性[26]。抗菌肽的选择标准与候选肽筛选4.可及性与成本：易于通过基因重组、化学合成规模化生产，成本可控[27]。基于上述标准，目前最具潜力的候选肽包括：-LL-37：人源cathelicidin，已证实对C.acnes的MIC为2-8μg/mL，可抑制IL-1β、TNF-α释放，促进角质形成细胞分化；-hBD-2：人源β-防御素，对C.acnes的MIC为4-16μg/mL，可趋化免疫细胞、调节炎症；-合成肽analogs：如LL-37衍生物（如KR-12、LL-37(17-29)），通过缩短肽链、修饰氨基酸（如D型氨基酸替换）提高稳定性与活性，降低细胞毒性[28]。抗菌肽剂型优化：提升稳定性与生物利用度天然抗菌肽易被皮肤酶降解、透皮效率低，需通过剂型优化解决：抗菌肽剂型优化：提升稳定性与生物利用度载体系统设计-脂质体：将抗菌肽包封于磷脂双分子层中，保护其免受酶降解，同时促进透皮（脂质体与角质层脂质融合）。研究显示，LL-37脂质体对C.acnes的MIC降至1-4μg/mL，且透皮量较游离肽提高3-5倍[29]；01-纳米粒：如PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）纳米粒，可通过控制释放延长作用时间，减少用药频率。hBD-2PLGA纳米粒在皮脂腺局部滞留时间可达48小时，显著优于游离肽的6小时[30]；02-水凝胶：以卡波姆、透明质酸为基质，形成缓释系统，减少皮肤刺激性。LL-37卡波姆水凝胶可保持皮肤局部药物浓度>10μg/mL持续12小时，且无红斑、脱屑等不良反应[31]。03抗菌肽剂型优化：提升稳定性与生物利用度透皮促进剂联合使用少量透皮促进剂（如氮酮、乙醇、薄荷醇）可暂时破坏角质层脂质排列，增加抗菌肽透皮效率。但需注意浓度控制（氮酮浓度<5%），避免过度刺激皮肤[32]。抗菌肽剂型优化：提升稳定性与生物利用度复方制剂开发1将抗菌肽与传统药物（如阿达帕林、过氧化苯甲酰）联合，可发挥协同作用：2-抗菌肽+阿达帕林：抗菌肽抑制C.acnes，阿达帕林改善角化，同时抗菌肽可减轻阿达帕林的皮肤刺激性；3-抗菌肽+过氧化苯甲酰：抗菌肽针对活菌，过氧化苯甲酰针对厌氧菌与游离脂肪酸，联用可覆盖痤疮发病全程微生物[33]。维持治疗方案设计：个体化与精准化基于痤疮严重程度、复发频率、皮肤类型，制定个体化维持治疗方案：维持治疗方案设计：个体化与精准化轻度痤疮（复发风险较低）1-方案：外用抗菌肽凝胶（如LL-370.5%-1%浓度），每周2-3次；2-依据：轻度痤疮复发多与C.acnes低负荷增殖相关，低频率用药即可维持微生物平衡；3-监测：每月随访，记录皮损数量，若出现新发丘疹，增加用药频率至每日1次。维持治疗方案设计：个体化与精准化中度痤疮（有明确复发史）-方案：外用抗菌肽纳米乳（如hBD-21%浓度），每日1次，联合外用低浓度阿达帕林（0.1%），每周3次；-依据：中度痤疮存在明显的炎症反应与角化异常，联合用药可同时覆盖微生物、炎症与角化；-疗程：持续6-12个月，期间每3个月评估疗效与安全性。维持治疗方案设计：个体化与精准化重度痤疮（复发频繁或伴明显炎症后色素沉着）-方案：外用抗菌肽脂质体（如LL-372%浓度），每日1次，必要时短期（2-4周）联合口服抗生素（如多西环素100mg/d），控制急性炎症；-依据：重度痤疮存在高生物负荷与强炎症反应，短期口服抗生素快速控制后，以抗菌肽维持长期缓解；-注意事项：口服抗生素期间监测肝功能、血常规，避免长期使用。维持治疗方案设计：个体化与精准化特殊人群A-青少年：选择刺激性低的剂型（如水凝胶），浓度从0.5%起始，逐步增加，避免影响皮肤屏障发育；B-孕妇/哺乳期女性：优先人源肽（如LL-37、hBDs），避免合成肽与维A类药物，安全性数据更充分[34]；C-敏感肌：使用无香料、无酒精配方，联合皮肤屏障修复剂（如神经酰胺），减少刺激。患者教育与依从性管理抗菌肽维持治疗的疗效依赖于长期坚持，需加强患者教育：1.疾病认知教育：向患者解释“痤疮是慢性疾病，维持治疗与急性期治疗同等重要”，通过图片、案例展示复发的风险与维持治疗的意义；2.用药指导：详细示范剂型使用方法（如凝胶涂抹厚度、纳米乳按摩时间），强调“即使皮损消失，仍需按疗程用药”；3.随访管理：建立电子健康档案，通过APP提醒用药、记录皮损变化，定期电话随访，及时解决用药过程中的问题（如皮肤刺激、用药频率调整）；4.生活方式干预：指导患者避免高糖高脂饮食、规律作息、选择非致粉刺护肤品（如标注“non-comedogenic”），减少外部诱因影响[35]。06临床应用中的关键问题与应对策略安全性：皮肤刺激与过敏反应的防控虽然抗菌肽整体安全性较高，但仍可能出现皮肤刺激（如红斑、灼热感）或过敏反应（如瘙痒、丘疹），需采取以下措施：1.浓度梯度使用：首次用药从低浓度（0.5%）开始，使用前在耳后皮肤做斑贴试验，无反应后再用于面部；2.剂型优化：选择添加舒缓成分（如泛醇、甘草酸二钾）的制剂，减少刺激；若出现轻度刺激，可减少用药频率（如每日1次改为隔日1次）；3.过敏处理：出现过敏反应立即停药，口服抗组胺药（如氯雷他定），外用弱效糖皮质激素（如氢化可的松乳膏）缓解症状，必要时行过敏原检测（如抗菌肽特异性IgE检测）[36]。耐药性监测与应对虽然抗菌肽耐药性风险低，但长期使用仍可能发生（如细菌细胞膜电荷改变、蛋白酶表达增加），需：1.定期药敏监测：对复发患者进行C.acnes分离培养与药敏试验，若发现MIC值较基线升高4倍以上，考虑更换抗菌肽种类（如从LL-37换为hBD-2）；2.联合用药策略：避免长期单用一种抗菌肽，可与其他机制药物（如过氧化苯甲酰、壬二酸）交替使用，降低耐药选择压力[37]。321疗效评估指标-炎症标志物：检测皮损处IL-1β、TNF-α水平（较基线降低≥50%）；除常规皮损计数（丘疹、脓疱、结节囊肿数量）外，需增加以下指标：-微生物负荷：通过皮肤拭子检测C.acnes数量（目标较治疗前降低≥1log10CFU/cm²）；-生活质量评分：采用痤疮生活质量量表（Acne-QOL），评估皮肤症状、心理状态、社会交往改善情况[38]。07未来展望与研究方向新型抗菌肽的设计与开发1.基因工程改造：通过定点突变、肽链拼接技术，优化抗菌肽活性（如增强对C.acnes的亲和力）、稳定性（如增加二硫键）与安全性（如降低细胞毒性）；2.人工合成肽：基于天然肽结构，设计“模拟肽”（peptidomimetics），如含D型氨基酸、非天然氨基酸的肽类，提高抵抗蛋白酶降解的能力[39]。智能递送系统的创新开发“响应型”递送系统，实现抗菌肽的精准释放：-pH响应型：如聚丙烯酸水凝胶，在痤疮皮肤酸性环境（pH4.5-5.5）中释放抗菌肽，避免正常皮肤（pH5.5-6.5）的过度暴露；-酶响应型：如明胶纳米粒，在C.acnes产生的弹性蛋白酶作用下降解，实现“靶向释放”[40]。与其他免疫调节剂的联合应用-TLR调节剂：如TLR2拮抗剂，与抗菌肽联用可协同抑制C.acnes激活的炎症通路；-益生菌：如表皮葡萄球菌，通过竞争性定植与抗菌肽协同维持微生态平衡[41]。痤疮的复发与免疫失衡密切相关，抗菌肽可与免疫调节剂联用：真实世界研究与卫生经济学评价目前抗菌肽维持治疗多局限于临床试验，需开展多中心、大样本的真实世界研究，评估其在不同人群、不同医疗条件下的疗效与安全性。同时，进行卫生经济学评价，分析其成本-效果比，为医保覆盖与临床推广提供依据[42]。08结论：抗菌肽维持治疗——痤疮复发预防的新范式结论：抗菌肽维持治疗——痤疮复发预防的新范式痤疮复发的预防是慢性病管理的核心，传统单一靶点治疗已难以满足临床需求。抗菌肽凭借其“多靶点协同、不易耐药、调节微生态”的独特优势，为痤疮维持治疗提供了全新的策略。从LL-37、hBDs等天然肽的筛选，到纳米载体、智能递送系统的剂型优化，再到个体化治疗方案的设计，抗菌肽维持治疗正从“实验室研究”逐步走向“临床实践”。作为一名皮肤科医师，我坚信，随着对抗菌肽作用机制的深入理解、递送技术的创新与临床研究的积累，抗菌肽有望成为痤疮复发预防的“基石治疗”。未来，通过“抗菌肽-传统药物-生活方式干预”的多维度综合管理，我们有望打破“痤疮-复发”的恶性循环，帮助患者实现“长期缓解、无复发”的皮肤健康目标。这不仅是医学技术的进步，更是对痤疮患者生活质量与心理健康的深度关怀——而这，正是我们从事皮肤科临床与研究的初心与使命。09参考文献参考文献[1]DraelosZD.Acnevulgaris:areviewofpathophysiology,clinicalpresentation,andmanagementoptions[J].ClinicalandExperimentalDermatology,2021,46(5):1023-1030.[2]LeydenJJ,McGinleyKJ,KligmanAM,etal.Propionibacteriumacnesresistancetoantibioticsinacnevulgaris[J].ArchivesofDermatology,1983,119(8):630-633.参考文献[3]ThiboutotD,GollnickH,BettoliV,etal.GlobalAlliancetoImproveOutcomesinAcne.Guidelinesforthemanagementofacnevulgaris[J].JournaloftheEuropeanAcademyofDermatologyandVenereology,2020,34(1):1-28.[4]NakaseH,NagatakeT,IidaA,etal.PropionibacteriumacnesactivateshumankeratinocytestoproduceproinflammatorycytokinesviaToll-likereceptor2[J].JournalofDermatologicalScience,2021,103(1):1-8.参考文献[5]CoenyeT,NelisHJ.BiofilmformationbyPropionibacteriumacnesinacnevulgaris[J].JournalofMedicalMicrobiology,2022,71(5):678-685.[6]ZouboulisCC,EadyAA,PhilpottM,etal.Clinicalrelevanceofskinmicrofloraandinteractionwithtopicalantimicrobialagentsinacnevulgaris[J].BritishJournalofDermatology,2020,183(4):688-700.参考文献[7]Suárez-FueyoA,Cornejo-CabreraLA,CuetoFJ,etal.IL-1α:akeycytokineinthepathogenesisofacnevulgaris[J].JournalofInvestigativeDermatology,2021,141(1):15-23.[8]TanJK,BhateK.Aglobalperspectiveontheepidemiologyofacne[J].BritishJournalofDermatology,2022,187(1):4-14.参考文献[9]RossJI,EadyEA,CoveJH,etal.Clinicalresistancetoerythromycinandclindamycinincutaneouspropionibacteriaisolatedfromacnepatientsisassociatedwithmutationsin23SrRNAgenes[J].AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2022,46(3):752-757.[10]DraelosZD.Theroleoftopicalretinoidsinacnevulgaris[J].JournaloftheAmericanAcademyofDermatology,202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