2025年第30届欧洲血液学协会（EHA）年会：再生障碍性贫血领域研究进展解读

中央医学事务部血液肿瘤团队·本幻灯片除明确注明的出处以外，所提供的信息和材料的相关知识产权属于演讲者本人。版权所有，未经许可不得使用。海曲泊帕可通过激活PI3K/AKT通路重塑骨髓巨噬细胞极化，恢复·再生障碍性贫血(AA)的发病机制仍不明确。最新证据显示，骨髓(BM)微环境受损与AA的发生有关。巨噬细胞(MDs)作为BM的重要组成细胞，可极化为经典活化的Mos(M1型)和替代性活化的Ms(M2型)。·既往研究发现，M1和M2对巨核细胞(MKs)的生成具有相反的作用，BMMos极化为M2型，可促进巨核细胞的生成通路对此极化过程至关重要。·异常BMMos极化是否参与AA的发生及其潜在的机治疗策略，进而恢复其造血与免疫稳态，尤为重要。■研究目的：确定异常的BMMos极化是否通过影响造血功能和免疫功能，从而参与A√纳入30例AA患者及30例年龄匹配的健康对照组(HC)。通过流式细胞术和原位免疫荧光技术分析BMMos亚群，并通过吞噬实验与√为阐明海曲泊帕对BMMos极化的影响及其对造血和免疫的调控作用，本研究建立了骨髓巨噬细胞造血干细胞(BMMos-HSCs)及ChenyuanLi,etal.202海曲泊帕可通过激活PI3K/AKT通路重塑骨髓巨噬细胞极化，恢复Impaired日研究结论：日研究结论：■本研究首次证实，以M1型巨噬细胞增多、M2型巨噬细胞减少且伴随造血和免疫调节功能受损为特征的异常BMMs极化，参与了AA的发病机制，这与PI3K/AKT通路的下调有关。■海曲泊帕可通过激活PI3K/AKT通路重塑BMMφs极化状态，进而恢复AA患者的多系造血功能和免疫稳态。ChenyuanLi,etal.2025体内表观遗传CRISPR筛选鉴定出Smarca4是自身免疫性骨髓衰竭的关键■研究目的：本研究旨在利用体内CRISPR-Cas9筛选平台来发现AA治疗的潜在靶点。■结果表明，通过体内表观遗传CRISPR-Cas9筛选成功确定了Smarca4是自身免疫性骨髓衰竭的关键靶点，为AA管理提供了新的治疗靶点和策略。LinzhuTian,etal.2025■再生障碍性贫血目前发病机制仍不十分明确，研究表明，以M1型巨噬细胞增多、M2型巨噬细胞减少且伴随造血和免疫调节功能受损为特征的异常BMMφs极化，参与了AA的发病机制，这与PI3K/AKT通路的下调有关。而海曲泊帕可通过激活PI3K/AKT通路重塑BMMDs极化状态，进而恢复AA患者的多系造血功能和免疫稳态。■再生障碍性贫血(AA)目前缺乏有效的靶向治疗策略，通过体内表观遗传CRISPR-Cas9筛选成功确定了Smarca4是自身免疫性骨髓衰竭的关键靶点，为AA管理提供了新的治疗靶点和策略。··一线治疗方案：·HLA相合同胞供者造血干细胞移植HLA相合同胞供者的SAA患者，也可采用替代供者移植，包括：MUD-学会指南(2024年版)》患者年龄合并症患者年龄合并症<40岁>40岁有无HLA相合同胞供者第二次ATG达那唑阿仑单抗新型疗法若急需移植若无合适的同胞供者相合无关供者替代供者若无应答KulasekararajA,etal.BrJHaematol.2024Mar;204(3):784-804.谁是治疗重型再生障碍性贫血的最佳异基因造血干细胞移植供者：■■研究背景：白研究设计&基线特征白研究设计&基线特征Pntga.yon9M◎123Donorrecipiortrettionat3)··2012年3月～2020年12Zheng-LiXu,etal.2025EHAa接受单倍体相合移植或同胞全相合移植患者的临床结局恒瑞·医学Zheng-LiXu,etal.2025EHAabstract#S258.日日研究结果：·中性粒细胞成功植入率96.2%,PLT成功植入率89.0%,Ⅱ-IV级急性GVHD(aGVHD)、Ⅲ-IV级aGVHD、慢性GVHD(cGVHD)NEUengraftmentH-IVacuteGVHD6Zheng-LiXu,etal.2025EHAabs研究结果：研究结果：Dra壁a畅sc05势四6翼别器22³需21280映1840期8批22NT2第留2第留职G32博的日研究结果：日研究结果：0200400608001000120014001600GVHD-free/Failure-free为实现良好的临床结局，供者选择的关键考量因素有：供者年龄、ABO血型匹配程度和人类白细胞抗原(HLA)匹配位点数量等因素。■值得注意的是，年轻的单倍体相合供者较年长的HLA同胞全相合供者(MSD)展现出更优的生存结局。Zheng-LiXu,etal.2025EHAabstract#S258.Zheng-LiXu,etal.2025EHAa■■研究方法：研究旨在确定40-50岁SAA患者的最佳供体来源，同时为40-50岁SAA患者探索替代治疗选择。回顾性比较了2013年至2022年期间中国血液和骨髓移植注册组(CBMTRG)数据中接受来自MSDs(n=106)或HIDs(n=172)的allo-HSCT的40-50岁SAA患者的临床结局。使用1:1倾向得分匹配(PSM)校正了MSD和HIDallo-HSCT之间的临床差异，标准差为0.1。PS匹配后，80个配对(MSD移植患者和HID移植患者的配对)用于匹配分析比较。·HID组VSAA类型患者占比29.7%,MSD组VSAA患者占比·HID组从从诊断到移植的中位延迟较MSD组更长(5个月40-50岁的SAA患者，HLA相合与单倍体相合造血干细胞移植的生ClinicaloutcomeseGVHD,95%CIat3-0.14),而HID100天血小板植入率显著较低·相反，重度(III-IV级)aGVHD和cGVHD发病单倍体相合HCT与HLA相合HCT治疗40-50岁SAA患者的生存结局相当，支持单倍体HCT作为MSD不可及的40-50岁SAA患者的治疗方法。■对于预期IST反应较差的40-50岁SAA患者，可以考虑在早期阶段进行一线单倍体SCT。一线异基因HSCT造血干细胞移植或免疫抑制治疗对再生障碍性贫■■研究背景：特发性再生障碍性贫血(AA)是一种以外周血细胞减少为特征的疾病，治疗方法根据疾病的严重程度和患者的年龄而有所不同，临床常见为异体造血干细胞移植或免疫抑制疗法。■研究目的：通过比较一线异体造血干细胞移植和免疫抑制治疗(IST),分析不同治疗方法的疾病结预后因素，评估AA患者的生存结局。存结果通过Kaplan-Meier估计，并使用log-rank检验进行比较。使用RStudio进行统计分析。白基线特征白基线特征IST组治疗方案(n,%)IST组治疗方案(n,%)2(2.1)-线接受IST治疗(n,%)男性(n,%)女性(n,%)中位年龄(岁，range)HSCT治疗·IST组中，74例(76.2%)采用CSA+马-ATG±艾曲泊帕，23例(23.8%)采用其他IST治疗。MSD-HSCT,2例(2.1%)接受单倍体HSCT,4例(3.2%)接受MUD-HSCT,1例(1.0%)AlfadilHaroon,etal.2025EHAabstract#PS1663.一线异基因HSCT造血干细胞移植或免疫抑制治疗对AA患者生存研究结果：研究结果：·PNH阳性IST组vs.PNH阴性IST组：100%vs.79.6%(P=0.02);·HSCT组中，BM细胞≤10%vsBM细胞>10%:93.2%vs.76.5%(P=0.034);IST组中，BM细胞>10%vsBM细胞≤10%:90AlfadilHaroon,etal.2025EHAabstract#PS1663.AlfadilHaroon,etal.2025EHAabstract#PS1663.研究结果：研究结果：图研究结论图研究结论二线治疗。■与IST相比，一线HSCT可改善生存率，尤其是在骨髓细胞结构较低的患者中，尽管GvHD和移植物失败仍然是重大挑战。■小克隆PNH、HLA-DRB1*07:01和*15:01的存在与前期IST治疗时的良好预后相关。■需要进一步的研究来评价HLA-DRB1等位基因对AA生存率的影响。■40-50岁的SAA患者，HLA相合与单倍体相合造血干细胞移植的生存结局对比：单倍体相合HCT与HLA相合HCT治疗■一线异基因HSCT造血干细胞移植或免疫抑制治疗对再生障碍性贫血患者生存对比：当HLA-MSD可用时，HSCT是2441.李燕娟，等器官移植，2023,14(3):442-448.2.第七3.造血干细胞移植登记(2022).4.于伟等.国际输血次全国人口普查公报.及血液学杂志，2014,37(02):130-134.患者比例仅14%2,3根据造血干细胞移植登记数据，1534位AA患者接受HSCT,而第七次全国人口普查数据显示，全国共1443497378人，再根据74/100万人的发病率得出我国AA人口共10682人 2024版AA指南2024版AA2024版AA造血干细胞移植指南²·SAA:①年龄≤50岁：缺乏同胞相合及替代供者的患者推荐ATG+CsA+TPO-RA;②年龄>50岁2017年版AA共识³2022年版AA指南⁴的免疫抑制治疗(IST)1.KulasekararajA,etal.BrJHae3.中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组中华血液学杂志，2017,38(1)-5.4.中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组中华血液学杂志，2022,431):8TPO-RAs在NSAA中的研究进展海曲泊帕联合环孢素A一线治疗NSAA的Ⅱ期临床研究恒瑞·医学■■研究背景：目前NSAA一线治疗方法主要是含CsA的免疫抑制疗法(IST),但疗效有限。海曲泊帕在SAA患者中的疗效和安全性已■研究类型：多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床研究(NCT05797623)·安慰剂(10mg/d)+CsA·安慰剂(15mg/d)+CsA主要研究终点：12周时的CR率·年龄14-75岁分层因素：输血依赖GPR定义为达到PR而未达到CR,同时满足以下标准：ANC>1.0×109L,Hb>80gL,PLT>50×109L口研究共有83例患者入组，包括海曲泊帕10mg+CsA组26例、海曲泊帕15mg+CsA组28例、安慰剂+CsA组29例海曲泊帕10mg+CsA(N=26)海曲泊帕15mg+CsA(N=28)安慰剂+CsA(N=29)中位年龄(范围)性别，n(%)中位BMI,kg/m²22.8(16.8,36.1)血小板计数(×109/L)血红蛋白(g/L)中性粒细胞(×10⁹/L)网织红细胞(×10⁹/L)XZhao,etal.2025EHAabst海曲泊帕联合环孢素自自有效性结果：□主要终点：治疗12周后，与安慰剂组(0%)相比，海曲泊帕组(10mg和15mg)显示出更高的CR率(分别为11.5%和7.1%),中位达CR时间为54.5天(10mg+CsA)和84.5天(15mg+CsA)。·海曲泊帕15mg/d和10mg/d组的PR率(46.4%;53.8%)和OR率(53.6%;65.4%)均高于安慰剂组(PR率及OR率：海曲泊帕(N=26)海曲泊帕 海曲泊帕2(7.1)——————Foure2.Mean(SD)dnedfPTfrembaeineFpue1.Mean自自安全性结果：0000000Asymptomaticbacteriu002(7.1)2(7.1)02(7.1)XZhao,etal.2025EHAabstract#PS1651.自研究问题讨论：究中进一步确证15mg/d这一剂量在NSAA患者中的疗效。XZhao,eta1.2025EHAabst海曲泊帕联合环孢素一线治疗·年龄≥18岁·治疗前未接受>4周持续次要终点：·16周和24周内血液学高质量缓解·达血液学缓解的时间·生活质量评分改善·海曲泊帕(15mg/d,口服，每日一次)CsA(3-5mg/kg/d,口服，每日两次)PR定义为至少满足以下标准之一：NSAANSAA患者基线特征口从2023年1月到2024年5月，共入组54例患者，6(11.1)日日有效性结果：eNR海曲泊帕联合环孢素一线治疗氨酶升高(14.8%)。未观察到严重不良反应或治疗相关死亡。000000000Gamma-glutamyltransferaseincr06(11.1)00000000000000000000000000000000海曲泊帕联合CsA作为一线治疗NSAA患者，表现出较高的疗效、快速缓解、可控的安全性，为NSAA患者提供了一种有前景的一线治疗选择。在NSAA中的研究进展在SAA中的研究进展海曲泊帕、环磷酰胺联合标准免疫抑制治疗可提高重型再生障碍性·与单独使用标准免疫抑制治疗(IST)相比，海曲泊帕+IST对重型再生障碍性贫血(SAA)患者有益，血液学应答反应更快更好，■研究目的：评估海曲泊帕+CTX+IST一线治疗重型再生障碍性贫血(SAA)/极重型再生障碍性贫血(VSAA)的早期应答率。√环孢素：3-5mg/kg/d,持续给药整个治疗过程；√海曲泊帕：15mg/d,第1天开始，持续6个月；√环磷酰胺(CTX):20mg/kg/d,第29-30天和第43-44天；·3个月总体缓解率·3个月总体缓解率(ORR)·不适合或拒绝异基因造血干细胞移植(HSCT)海曲泊帕、环磷酰胺联合标准免疫抑制治疗可提高重型再生障碍性自研究结果：自研究结果：·3个月和6个月的ORR分别为65.1%(28/43)和69.8%(30/43)。·完全缓解率(CR)从3个月时的9.3%(4/43)提升至6个月时的27.9%(12/43),增幅达3倍；·环磷酰胺相关毒性包括：100%的患者出现了1-2级胃肠道反应，66.7%的患者发生了3-4级中性粒细胞减少(中位持续时间6天，范围：4-33天)。·高质量缓解率(CR+VGPR+GPR)分别为25.6%(11/43)和60.5%·60.5%(26/43)的患者在治疗前3个月内，发生了感染事件，但在此期间未观察到死亡。B个月内不依赖输血。HongPan,etal.2025EHAabstract#PS1656.海曲泊帕与艾曲泊帕分别联合抗胸腺细胞球蛋白和环孢素A一线治疗基线特征日研究设计基线特征日研究设计ACE组(艾曲泊帕+ATG+CsA)(n=77)■主要终点：·3、6、9和12个月时的完全缓解■次要终点：关键入组标准：·年龄18-75岁；P28(30.1)P0.415Severityofaplasiaan海曲泊帕与艾曲泊帕分别联合抗胸腺细胞球蛋白和环孢素A一线治疗白有效性结果：白有效性结果：·OR率无显著差异(ACH组：46.2%、75.2%、85.2%、89.0%、93.8%vs.ACE组：48.1%、75.3%、85.7%、89.6%、94.7%;p=0.91)。口次要终点：两组的2年OS相近(ACH组：92.2%vs.ACE组：97.4%;p=0.27)。3个月6个月9个月12个月24个月3个月6个月9个月12个月24个月JingnanSun,etal.2025EHAabstract#PS166JingnanSun,eta1.2025EHAabstract#PS1660.海曲泊帕与艾曲泊帕分别联合抗胸腺细胞球蛋白和环孢素A一线治疗泊帕的肝毒性发生率低于艾曲泊帕(31.2%vs.37.7%;p=0.53)。图研究结论图研究结论■海曲泊帕与艾曲泊帕的OR率在ATG治疗后9-12个月达到平台期，而CR率随着时间推移持续获益，持续至ATG治疗后12-24个月。■需要进行多中心、长期的前瞻性随机试验来验证该治疗方案的持久疗效，尤其是对于TPO-RA减量或停药方案。·将血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)联合免疫抑制治疗(IST),可能提高重型再生障碍性贫血(SAA)患者的治疗应答率。阿≌研究设计≌研究设计月后未获得完全缓解，需满足以下任意一项：a)ANC<0.5×10⁹/L;b)PL·复发性SAA,定义为：既往接受ATG治疗≥6个月并获得血液学应答后，出现以下任意一项：PLT计数调整剂量(不超过60mg/d),持续治疗180天(第180天达PR的患者性克隆演变(ACE)发生率日基线特征/治疗情况：日基线特征/治疗情况：0■基线特征：·基线特征见表1,中位年龄64岁(范围：39-73岁)。■治疗情况：ZoeMcQuilten,etal.2025EHA阿伐曲泊帕治疗R/RSAA,6个月ORR达50%,6个月ACE7%恒瑞·医学ZoeMcQuilten,etal.2025EHA日研究结果：日研究结果：N=22N=20N=17N=13N=11NR.,n(%)14/64)10150)91535138CR,n(%)1(4.5)1(5.0)3(18)3(23)2(18)OR,n(%)8(36)10(50)8(47)8(response,OR-overalEphtm%htm%·中位无事件生存期(含临床复发、死亡或克隆演变)为20个月(95%CI9.1个月-NR)。·死亡病例3例(1例颅内出血；1例脓毒症；1例其他原因)。图研究结论图研究结论■阿伐曲泊帕+IST治疗复发或难治性SAA患者，6个月总体应答率达50%,获得性克隆演变(ACE)发生率为7%。TPOTPO-RA在NSAA治疗进展安全性可控。但需在II期确证性研究中进一步确证15mg/d这一剂量在NSAA患者中的疗效。TPOTPO-RA在SAA治疗进展①【海曲泊帕+IST+环磷酰胺】一线治疗SAA:率与艾曲泊帕相当，但海曲泊帕肝毒性更低。海曲间推移持续获益，持续至ATG治疗后12-③【阿伐曲泊帕】治疗R/RSAA:6个月总体应答率达50%,获得性克隆演变(ACE)发生率为7%。期中分析显示虽未达到预环孢素联合罗特西普对比环孢素单药治疗新诊断NTD-NSAA的疗效和安全性：项前瞻性随机试验安全性：项前瞻性随机试验·NSAA患者接受IST后仅能获得部分血液学缓解或未能表现出红细胞改善。通过红细胞生成素、输血对红细胞改善效果有限。·罗特西普为红细胞成熟剂，通过抑制TGF-B超家族配体促进晚期红细胞成熟。■研究类型：单中心、前瞻性、开放标签、随机、对照研究(NCT05399732)初始阶段关键入组标准：·既往未接受免疫抑制治疗任何剂量的环孢素)周皮下注射一次，剂量可增至1.75主要终点：次要终点：·反应预测因素亿个月评估扩展阶段6个月评估随机1:1日日基线特征/治疗情况：一■基线特征：疗：12个月(范围：7-25)。■治疗情况：·CsA+罗特西普组：罗特西普8个月(范围：2-14),CsA10个月(范围：6-25)Hanoglobin/(g/L),median(raPlatelet/×10⁹L,median(PatientswithPNHclonWithMDS-associatedgene环孢素联合罗特西普对比环孢素单药治疗新诊断NTD-NSAA,展现了自有效性结果：自有效性结果：03monthsofAtthefollew-up