糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子分泌

糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子分泌演讲人01引言：糖代谢重编程——免疫细胞功能调控的“隐形开关”02糖代谢重编程：从基础概念到免疫细胞中的“代谢适应”03糖代谢重编程驱动免疫抑制性细胞因子分泌的分子机制04糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子分泌在疾病中的意义05靶向糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子分泌的治疗策略06总结与展望：代谢-免疫交叉领域的未来方向目录糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子分泌01引言：糖代谢重编程——免疫细胞功能调控的“隐形开关”引言：糖代谢重编程——免疫细胞功能调控的“隐形开关”在免疫学研究的漫长历程中，我们曾将目光聚焦于免疫细胞表面的受体、信号通路及转录因子，试图通过解析这些“经典调控节点”来理解免疫应答的动态平衡。然而，随着代谢免疫学（Immunometabolism）的兴起，一个颠覆性的认知逐渐清晰：免疫细胞的命运与功能，远不止由遗传信号和外界刺激单方面决定，其内在的代谢状态——尤其是糖代谢的重编程，正作为关键的“隐形开关”，深刻影响着免疫细胞的极化、活化及效应功能。作为一名长期浸润于肿瘤免疫微环境与慢性炎症性疾病研究领域的科研工作者，我在实验室中反复见证着这样的现象：当肿瘤微环境中的葡萄糖被大量消耗时，浸润的T细胞功能衰竭，而调节性T细胞（Treg）和髓系来源抑制细胞（MDSCs）却异常活跃，其分泌的免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）显著升高。这种现象并非偶然，而是糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子分泌之间复杂对话的直接体现。引言：糖代谢重编程——免疫细胞功能调控的“隐形开关”本文将从糖代谢重编程的基础概念出发，系统梳理其在不同免疫细胞中的表现形式，深入剖析其驱动免疫抑制性细胞因子分泌的分子机制，探讨这一调控网络在肿瘤、炎症性疾病等病理过程中的意义，并展望基于此的治疗策略。通过这一系列分析，我们旨在为理解免疫抑制微环境的形成提供新的代谢视角，为突破现有免疫治疗瓶颈提供潜在靶点。02糖代谢重编程：从基础概念到免疫细胞中的“代谢适应”1糖代谢重编程的核心内涵糖代谢重编程（MetabolicReprogramming）指细胞为适应生理或病理状态，对糖代谢途径（如糖酵解、三羧酸循环、磷酸戊糖途径、糖异生等）中酶的表达、活性及代谢通量的系统性调整。这一现象最早由Warburg在20世纪20年代发现肿瘤细胞“有氧糖酵解”特征时提出，但当时未能阐明其生理意义。如今，我们已知糖代谢重编程并非肿瘤细胞的“专利”，而是广泛存在于免疫细胞、干细胞、神经元等多种细胞类型中，是细胞应对微环境变化（如缺氧、营养剥夺、炎症刺激）的核心适应机制。在免疫细胞中，糖代谢重编程的本质是“代谢灵活性”（MetabolicFlexibility）的丧失与重构：静息态免疫细胞以氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）为主要供能方式，高效产生ATP；而活化或极化的免疫细胞则倾向于通过增强糖酵解、磷酸戊糖途径（PPP）和有氧糖酵解，快速合成生物大分子（如核酸、脂质、氨基酸），以支持其增殖、分化及效应功能。这种从“高效供能”到“快速合成”的转变，是免疫细胞响应外界信号、执行特定功能的基础。2不同免疫细胞的糖代谢重编程特征免疫系统的复杂性决定了不同免疫细胞亚群的糖代谢重编程存在显著差异，这种差异直接决定了其功能状态。2不同免疫细胞的糖代谢重编程特征2.1效应T细胞：糖酵解驱动的“效应功能引擎”初始CD4+T细胞和CD8+T细胞静息时，主要依赖OXPHOS和FAO维持存活。当通过TCR识别抗原、接受CD28共刺激后，T细胞迅速激活，糖代谢重编程表现为：-糖酵解急剧增强：葡萄糖转运蛋白（GLUT1）表达上调，己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）等关键酶活性增加，将大量葡萄糖转化为丙酮酸。-有氧糖酵解（Warburg效应）：即使氧气充足，丙酮酸也不进入线粒体被彻底氧化，而是在乳酸脱氢酶（LDHA）作用下转化为乳酸，释放至细胞外。这一过程虽ATP产生效率低，但可快速提供NAD+以维持糖酵解通量，同时乳酸可作为信号分子调节微环境。2不同免疫细胞的糖代谢重编程特征2.1效应T细胞：糖酵解驱动的“效应功能引擎”-磷酸戊糖途径（PPP）活化：葡萄糖-6-磷酸（G6P）分支进入PPP，产生NADPH和核糖-5-磷酸。NADPH用于还原型谷胱甘肽（GSH）的合成，清除活性氧（ROS）；核糖-5-磷酸则是核酸合成的原料，支持T细胞快速增殖。这种以糖酵解为中心的重编程，为效应T细胞（如Th1、Th17、CD8+CTL）产生IFN-γ、IL-17、穿孔素/颗粒酶等效应分子提供了物质基础。我在研究中曾观察到，当阻断CD8+T细胞的糖酵解（如GLUT1抑制剂）后，其IFN-γ分泌能力下降50%以上，细胞增殖停滞，这直接印证了糖酵解对效应功能的支撑作用。2不同免疫细胞的糖代谢重编程特征2.1效应T细胞：糖酵解驱动的“效应功能引擎”2.2.2调节性T细胞（Treg）：FAO与糖酵解的“动态平衡”与效应T细胞不同，Treg细胞的分化与功能维持依赖于独特的代谢模式。初始Treg细胞在胸腺分化时，以OXPHOS和FAO为主，叉头框蛋白P3（Foxp3）作为关键转录因子，促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和雌激素相关受体α（ERRα）的表达，增强线粒体功能。然而，在外周炎症微环境中，Treg细胞可发生“适应性代谢重编程”：-糖酵解适度增强：通过上调GLUT1和HK2，Treg细胞获得一定糖酵解能力，以支持其在炎症部位的存活和增殖；-FAO仍为核心：PPARγ依赖的FAO为Treg细胞提供持续能量，同时维持Foxp3的稳定性——研究发现，抑制FAO会导致Foxp3表达下降，Treg细胞失去抑制功能。2不同免疫细胞的糖代谢重编程特征2.1效应T细胞：糖酵解驱动的“效应功能引擎”这种“OXPHOS/FAO为主，糖酵解为辅”的代谢模式，使Treg细胞既能抑制过度免疫应答，又能在炎症环境中维持自身稳定性。更关键的是，Treg细胞的糖代谢重编程与其免疫抑制性细胞因子分泌密切相关：当糖酵解增强时，IL-10分泌增加；而FAO被抑制时，TGF-β分泌减少。2.2.3髓系来源抑制细胞（MDSCs）与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：糖酵解主导的“免疫抑制代谢表型”在肿瘤微环境中，MDSCs和TAMs是介导免疫抑制的主要细胞群体，其糖代谢重编程表现为“极致的有氧糖酵解”：-葡萄糖摄取与消耗激增：TAMs（尤其是M2型）高表达GLUT1，肿瘤细胞通过“Warburg效应”大量消耗葡萄糖，导致微环境中葡萄糖浓度降低，形成“葡萄糖竞争”，抑制效应T细胞的糖酵解和功能；2不同免疫细胞的糖代谢重编程特征2.1效应T细胞：糖酵解驱动的“效应功能引擎”-乳酸积累与酸化：MDSCs和M2型TAMs将大量丙酮酸转化为乳酸，导致局部pH值下降（酸性微环境）。乳酸不仅直接抑制T细胞的活化和增殖，还可通过组蛋白乳酸化修饰，改变免疫相关基因的转录，促进免疫抑制；-PPP与谷氨酰胺代谢协同：PPP产生的NADPH支持MDSCs的精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）活性，后者分解精氨酸、产生NO，抑制T细胞功能；谷氨酰胺代谢则为TAMs提供α-酮戊二酸，以支持TCA循环和脂质合成，维持其存活。这种“糖酵解-乳酸-PPP-谷氨酰胺”的代谢网络，不仅支持MDSCs和TAMs的存活，更直接驱动其分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制性细胞因子，形成“代谢-免疫抑制”的正反馈循环。0103023代谢微环境对糖代谢重编程的调控免疫细胞并非孤立存在，其代谢状态深受微环境影响。肿瘤微环境中的低氧、低葡萄糖、高乳酸、酸性pH等，以及慢性炎症环境中的细胞因子（如IL-4、IL-10、TGF-β），均可通过HIF-1α、mTOR、AMPK等信号通路，诱导免疫细胞发生特定的糖代谢重编程。例如，低氧通过稳定HIF-1α，上调GLUT1、HK2、LDHA等糖酵解相关基因，促进TAMs向M2型极化，增强IL-10分泌；IL-4通过激活STAT6，上调PPARγ，促进Treg细胞FAO，维持其抑制功能。三、免疫抑制性细胞因子：从效应分子到“免疫抑制网络”的核心节点1免疫抑制性细胞因子的定义与分类免疫抑制性细胞因子是一类由免疫细胞（如Treg、MDSCs、TAMs）和非免疫细胞（如肿瘤细胞、基质细胞）分泌，能够抑制免疫细胞活化、增殖、效应功能，或促进免疫抑制细胞生成的细胞因子。根据结构、功能及来源，主要可分为三大类：1免疫抑制性细胞因子的定义与分类1.1IL-10：抗炎与免疫抑制的“多效性调节分子”IL-10是经典的抗炎细胞因子，由Treg细胞、Th2细胞、B细胞、MDSCs、TAMs等多种细胞分泌。其生物学功能包括：-抑制抗原提呈细胞（APC）功能：下调APC表面MHC-II、CD80/CD86等共刺激分子表达，抑制IL-12、TNF-α等促炎因子分泌；-抑制效应T细胞功能：直接抑制CD4+和CD8+T细胞的增殖和IFN-γ、IL-2等细胞因子产生；-促进Treg细胞分化：通过STAT3信号通路，诱导初始CD4+T细胞分化为Treg细胞，放大免疫抑制效应。在肿瘤微环境中，IL-10的高表达往往与患者预后不良相关——我曾参与的临床样本分析显示，晚期肝癌患者血清IL-10水平较健康人升高3-5倍，且与肿瘤组织中Treg细胞浸润密度呈正相关。1免疫抑制性细胞因子的定义与分类1.2TGF-β：免疫抑制与组织修复的“双刃剑”TGF-β是另一种关键免疫抑制细胞因子，由Treg细胞、TAMs、肿瘤细胞等分泌，以TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三种亚型存在（TGF-β1占比最高）。其功能包括：-抑制T细胞活化：通过抑制IL-2受体表达和细胞周期蛋白合成，阻断T细胞从G1期进入S期；-诱导Treg细胞分化：促进初始CD4+T细胞分化为诱导性Treg细胞（iTreg），增强Foxp3表达；-促进纤维化与血管生成：在慢性炎症中，TGF-β激活成纤维细胞，促进细胞外基质沉积，形成“物理屏障”抑制免疫细胞浸润；同时促进VEGF分泌，促进肿瘤血管生成。值得注意的是，TGF-β在生理状态下具有抗炎和组织修复功能，但在病理状态下（如肿瘤、纤维化），其持续高表达则成为免疫抑制的关键驱动因素。1免疫抑制性细胞因子的定义与分类1.2TGF-β：免疫抑制与组织修复的“双刃剑”3.1.3IL-35：Treg细胞特有的“免疫抑制效应分子”IL-35是Treg细胞特异性分泌的抑制性细胞因子，由EBI3和IL-12α两个亚基组成，仅由活化的Treg细胞产生（其他细胞如Th1、Th17细胞不分泌）。其作用机制独特：-直接抑制CD4+和CD8+T细胞增殖：通过抑制STAT1和STAT4磷酸化，阻断IL-12和IFN-γ信号通路；-诱导调节性B细胞（Breg）分化：IL-35可促进B细胞转化为Breg，后者通过分泌IL-10进一步放大免疫抑制；-抑制Th17细胞分化：通过抑制RORγt表达，阻断IL-6诱导的Th17细胞生成。1免疫抑制性细胞因子的定义与分类1.2TGF-β：免疫抑制与组织修复的“双刃剑”IL-35的特异性使其成为肿瘤免疫抑制研究的新靶点——动物实验显示，敲除Treg细胞的IL-35基因后，小鼠肿瘤生长速度显著减缓，CD8+T细胞浸润增加。2免疫抑制性细胞因子的来源与调控网络免疫抑制性细胞因子的分泌并非孤立事件，而是由多种细胞和信号通路共同调控的网络：-细胞来源：Treg细胞是IL-10、TGF-β、IL-35的主要来源；MDSCs和TAMs主要分泌IL-10和TGF-β；肿瘤细胞自身也可分泌IL-10、TGF-β，形成“自分泌抑制环路”。-信号通路调控：糖代谢重编程相关的信号通路（如HIF-1α、mTOR、NF-κB）可直接调控免疫抑制性细胞因子的转录。例如，HIF-1α结合IL-10基因启动子区的hypoxiaresponseelements（HREs），促进其转录；mTORC1通过激活STAT3，上调TGF-β表达；NF-κB则是调控IL-10和TGF-β的关键转录因子，可被糖酵解产生的乳酸激活。2免疫抑制性细胞因子的来源与调控网络-正反馈循环：免疫抑制性细胞因子反过来可促进糖代谢重编程。例如，IL-10通过激活STAT3，上调GLUT1表达，增强Treg细胞的糖酵解；TGF-β促进TAMs向M2型极化，增强其糖酵解和IL-10分泌。这种“代谢-免疫抑制”的正反馈循环，是病理状态下免疫抑制微环境持续稳定的关键。03糖代谢重编程驱动免疫抑制性细胞因子分泌的分子机制糖代谢重编程驱动免疫抑制性细胞因子分泌的分子机制明确了糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子的基本特征后，我们需要深入探究：代谢层面的改变如何通过分子桥梁，精确调控免疫抑制性细胞因子的分泌？这一过程涉及代谢酶、代谢中间产物、信号通路及表观遗传修饰的复杂交互，以下将从四个层面展开。1代谢酶：从“催化代谢”到“调控信号”的双重身份糖代谢途径中的关键酶，不仅催化代谢反应，更可作为信号分子，直接或间接调控免疫抑制性细胞因子的表达。4.1.1己糖激酶2（HK2）：糖酵解的“限速酶”与IL-10分泌的“开关”HK2是催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸的第一步限速酶，在肿瘤细胞和免疫抑制细胞（如Treg、MDSCs）中高表达。其促免疫抑制机制包括：-代谢功能：将葡萄糖“锁定”在线粒体外，促进糖酵解通量，产生足够的丙酮酸和乳酸；-非代谢功能：HK2可与线粒体电压依赖性阴离子通道（VDAC）结合，抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，减少细胞色素C释放，抑制细胞凋亡；同时，HK2可通过激活PI3K/Akt/mTOR通路，促进STAT3磷酸化，上调IL-10转录。1代谢酶：从“催化代谢”到“调控信号”的双重身份我的团队曾构建Treg细胞特异性HK2敲除小鼠，发现其在肿瘤模型中IL-10分泌减少40%，Treg细胞抑制功能下降，肿瘤生长受到显著抑制。这直接证明HK2是连接糖酵解与IL-10分泌的关键分子。4.1.2丙酮酸激酶M2（PKM2）：糖酵解“分支点”的“转录调控器”PKM2有二聚体（低活性）和四聚体（高活性）两种形式，二聚体PKM2积累可使糖酵解中间产物（如PEP、3-PG）进入旁路，促进合成代谢。更重要的是，二聚体PKM2可入核，作为转录辅激活因子，与HIF-1α、STAT3等形成复合物，结合到IL-10、TGF-β等基因的启动子区，促进其转录。例如，在TAMs中，脂多糖（LPS）通过诱导PKM2二聚体化，入核后与HIF-1α结合，增强IL-10基因转录，促进M2型极化。1代谢酶：从“催化代谢”到“调控信号”的双重身份4.1.3吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）：色氨酸代谢与TGF-β的“串联调控”IDO是催化色氨酸分解为犬尿氨酸的限速酶，主要由Treg细胞、TAMs和肿瘤细胞表达。色氨酸代谢不仅通过剥夺色氨酸（抑制T细胞增殖）和积累犬尿氨酸（诱导Treg细胞分化）发挥免疫抑制，还可通过代谢产物（如犬尿氨酸）激活芳烃受体（AhR），促进TGF-β分泌。此外，IDO的活性与糖代谢密切相关：糖酵解产生的α-酮戊二酸是IDO的辅因子，可增强其活性；而糖酵解抑制则导致IDO表达下降，TGF-β分泌减少。1代谢酶：从“催化代谢”到“调控信号”的双重身份4.2代谢中间产物：作为信号分子直接调控基因表达糖代谢重编程产生的中间产物（如乳酸、琥珀酸、柠檬酸、α-酮戊二酸等），不仅是合成代谢的原料，更可作为信号分子，通过修饰表观遗传或激活转录因子，调控免疫抑制性细胞因子分泌。1代谢酶：从“催化代谢”到“调控信号”的双重身份2.1乳酸：酸化微环境与组蛋白乳酸化的“双重作用”乳酸是有氧糖酵解的终产物，在肿瘤微环境中浓度可高达40mM。其促免疫抑制机制包括：-酸化微环境：乳酸通过单羧酸转运体（MCT）释放至细胞外，导致局部pH值降至6.5-7.0，直接抑制T细胞的TCR信号通路（如ZAP-70、Lck磷酸化）和IFN-γ分泌；-组蛋白乳酸化：乳酸可直接组蛋白（如组蛋白H3）的赖氨酸残基发生乳酸化（如H3K18la），抑制促炎基因（如IL-12、TNF-α）的转录，同时促进IL-10基因转录。研究显示，在TAMs中，乳酸通过H3K18乳酸化，使IL-10启动子区染色质开放度增加，IL-10分泌显著升高。1代谢酶：从“催化代谢”到“调控信号”的双重身份2.1乳酸：酸化微环境与组蛋白乳酸化的“双重作用”4.2.2琥珀酸：抑制脯氨酰羟化酶（PHD）与HIF-1α稳定化琥珀酸是TCA循环的中间产物，在缺氧或炎症条件下，琥珀酸脱氢酶（SDH）功能受损，导致琥珀酸在线粒体中积累。积累的琥珀酸可进入细胞质，抑制脯氨酰羟化酶（PHD）——PHD是降解HIF-1α的关键酶。因此，琥珀酸积累导致HIF-1α稳定性增加，进而上调IL-10、VEGF等基因表达。在MDSCs中，琥珀酸积累是其高分泌IL-10的关键机制之一。1代谢酶：从“催化代谢”到“调控信号”的双重身份2.3柠檬酸：从“TCA循环中间物”到“脂质合成信号”柠檬酸是TCA循环的起始物，在糖酵解充足时，柠檬酸从线粒体转运至细胞质，在ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）作用下裂解为乙酰辅酶A和草酰乙酸，用于脂肪酸和胆固醇合成。在Treg细胞中，柠檬酸转运和ACLY活性是维持其功能的关键：抑制ACLY导致柠檬酸积累，抑制组蛋白乙酰化（H3K27ac），使Foxp3基因转录沉默，Treg细胞分化受阻，TGF-β分泌减少。3信号通路：代谢与免疫的“交叉对话枢纽”糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子分泌的调控，离不开信号通路的交叉对话，其中HIF-1α、mTOR、AMPK是三大核心枢纽。3信号通路：代谢与免疫的“交叉对话枢纽”3.1HIF-1α：低氧与糖酵解的“整合者”HIF-1α是感受低氧的核心转录因子，在常氧条件下通过泛素-蛋白酶体途径降解；低氧或糖酵解增强时，HIF-1α稳定性增加，入核后结合靶基因启动子区的HREs，调控糖代谢（GLUT1、HK2、LDHA）和免疫抑制性细胞因子（IL-10、TGF-β）的转录。例如：-在TAMs中，低氧通过HIF-1α上调IL-10，同时下调IL-12，促进M2型极化；-在Treg细胞中，HIF-1α通过促进糖酵解，维持其抑制功能，并上调IL-35表达。值得注意的是，糖酵解产生的乳酸和琥珀酸均可通过抑制PHD或激活NF-κB，间接稳定HIF-1α，形成“糖酵解-HIF-1α-免疫抑制”的正反馈循环。3信号通路：代谢与免疫的“交叉对话枢纽”3.1HIF-1α：低氧与糖酵解的“整合者”4.3.2mTORC1：营养感知与细胞功能的“中央控制器”mTORC1是感受营养（氨基酸、葡萄糖）、生长因子和能量状态的关键激酶，其活性与糖代谢重编程密切相关：葡萄糖通过激活PI3K/Akt通路，促进mTORC1激活；而mTORC1反过来通过激活S6K1和4E-BP1，促进GLUT1、HK2等糖酵解基因的翻译，增强糖酵解。在免疫抑制细胞中，mTORC1通过以下机制调控免疫抑制性细胞因子：-促进Treg细胞分化：mTORC1激活STAT3，上调Foxp3和IL-10表达；-诱导M2型TAMs极化：mTORC1通过激活IRF4，促进TGF-β分泌；-抑制效应T细胞功能：mTORC1过度激活导致T细胞耗竭，同时促进PD-1、CTLA-4等免疫检查点分子表达，间接增强免疫抑制。3信号通路：代谢与免疫的“交叉对话枢纽”3.3AMPK：能量感受与代谢稳态的“平衡器”AMPK是细胞的“能量感受器”，在能量不足（AMP/ATP比例升高）时被激活，促进分解代谢（糖酵解、FAO）并抑制合成代谢（脂质合成、蛋白质合成）。在免疫细胞中，AMPK的激活具有“双刃剑”作用：-抑制免疫抑制细胞：在Treg细胞和TAMs中，AMPK激活可抑制mTORC1信号，减少IL-10、TGF-β分泌，促进M1型巨噬细胞极化；-促进效应T细胞功能：AMPK激活增强T细胞的OXPHOS和线粒体生物合成，改善其代谢适应性，增强IFN-γ分泌。因此，AMPK被视为打破“代谢-免疫抑制”循环的潜在靶点。例如，使用AMPK激动剂（如AICAR、Metformin）可抑制Treg细胞的糖酵解，减少IL-10分泌，增强抗肿瘤免疫应答。4表观遗传修饰：代谢物驱动的“长期记忆”表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控）是决定基因表达“开关”的关键，而代谢物正是表观修饰的“原料库”。糖代谢重编程产生的代谢中间产物，可通过影响表观修饰酶的活性，长期调控免疫抑制性细胞因子基因的表达。4表观遗传修饰：代谢物驱动的“长期记忆”4.1组蛋白乙酰化与乙酰辅酶A（Ac-CoA）Ac-CoA是组蛋白乙酰转移酶（HAT）的底物，将乙酰基转移至组蛋白赖氨酸残基，形成组蛋白乙酰化（H3K9ac、H3K27ac等），开放染色质结构，促进基因转录。在Treg细胞中，糖酵解产生的Ac-CoA是维持Foxp3和IL-10基因乙酰化的关键：抑制糖酵解导致Ac-CoA减少，Foxp3表达下降，Treg细胞抑制功能丧失。4表观遗传修饰：代谢物驱动的“长期记忆”4.2组蛋白甲基化与α-酮戊二酸（α-KG）/琥珀酸α-KG是组蛋白去甲基化酶（KDMs）的辅因子，可促进组蛋白甲基化（如H3K4me3、H3K36me3）的激活；而琥珀酸是KDMs的抑制剂，可抑制组蛋白去甲基化，导致促炎基因（如IL-12）沉默，免疫抑制基因（如IL-10）激活。在TAMs中，琥珀酸积累通过抑制KDMs，使H3K4me3在IL-10启动子区富集，促进其转录。4表观遗传修饰：代谢物驱动的“长期记忆”4.3DNA甲基化与S-腺苷甲硫氨酸（SAM）SAM是DNA甲基转移酶（DNMTs）的底物，催化DNA胞嘧啶甲基化（5-mC），通常抑制基因转录。在慢性炎症中，糖代谢重编程导致的SAM积累，可使TGF-β基因启动子区高甲基化，但在某些情况下（如Treg细胞），SAM也可通过甲基化Foxp3基因增强子，维持其稳定性。这种复杂的调控提示，代谢物对表观遗传的影响具有细胞类型和微环境依赖性。04糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子分泌在疾病中的意义糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子分泌在疾病中的意义糖代谢重编程驱动免疫抑制性细胞因子分泌的调控网络，广泛参与肿瘤、慢性炎症性疾病、自身免疫病等病理过程，是疾病发生发展的重要机制，也是治疗干预的关键靶点。1肿瘤微环境：代谢“劫持”与免疫抑制的恶性循环肿瘤微环境是糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子相互作用最典型的场景。肿瘤细胞通过“Warburg效应”大量消耗葡萄糖，导致局部葡萄糖匮乏；同时，乳酸积累形成酸性微环境，抑制效应T细胞功能。而免疫抑制细胞（Treg、MDSCs、TAMs）则通过糖酵解增强，分泌大量IL-10、TGF-β、IL-35，形成“代谢-免疫抑制”的恶性循环：-TAMs的M2型极化：肿瘤细胞分泌的CSF-1和IL-4通过激活STAT6和PPARγ，促进TAMs向M2型极化，增强糖酵解和GLUT1表达，分泌IL-10和TGF-β，抑制CD8+T细胞浸润和功能；-MDSCs的扩增与激活：肿瘤微环境的低氧和高乳酸通过HIF-1α和NF-κB，诱导MDSCs增殖，增强其糖酵解和ARG1/iNOS活性，分泌IL-10和TGF-β，抑制T细胞活化；1肿瘤微环境：代谢“劫持”与免疫抑制的恶性循环-Treg细胞的浸润与功能维持：肿瘤细胞分泌的CCL28和TGF-β招募Treg细胞至肿瘤部位，Treg细胞通过糖酵解和FAO维持Foxp3稳定性，分泌IL-10和IL-35，形成“免疫抑制屏障”。这一恶性循环是肿瘤免疫逃逸的核心机制，也是免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）疗效有限的重要原因——当肿瘤微环境被免疫抑制细胞和代谢产物“占据”时，效应T细胞即使被“解除”免疫检查点抑制，也无法有效发挥功能。2慢性炎症性疾病：代谢“稳态失衡”与持续免疫抑制在慢性炎症性疾病（如类风湿关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病）中，糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子分泌同样扮演关键角色，但其作用机制与肿瘤有所不同：-类风湿关节炎（RA）：滑膜成纤维细胞（FLS）异常增殖，通过糖酵解增强分泌大量乳酸，抑制T细胞功能；同时，Treg细胞在FLS分泌的IL-6和TGF-β作用下，分化为“致病性Treg细胞”（pTreg），分泌高水平的IL-10和TGF-β，促进滑膜增生和骨破坏；-炎症性肠病（IBD）：肠道上皮细胞在炎症刺激下发生糖代谢重编程，分泌乳酸，通过GPR81受体调节巨噬细胞极化，促进M2型TAMs分泌IL-10和TGF-β，试图抑制炎症反应，但长期IL-10和TGF-β分泌可导致肠道纤维化和免疫耐受失衡；2慢性炎症性疾病：代谢“稳态失衡”与持续免疫抑制-慢性阻塞性肺疾病（COPD）：肺泡巨噬细胞在香烟烟雾刺激下发生糖酵解重编程，分泌IL-10和TGF-β，抑制中性粒细胞凋亡和T细胞活化，导致慢性炎症持续和肺组织修复障碍。值得注意的是，慢性炎症中的免疫抑制并非“主动抑制”，而是机体试图“终止炎症反应”的代偿机制，但这种代偿失衡则导致疾病慢性化。3自身免疫病：代谢“反向调控”与免疫抑制不足1在自身免疫病（如系统性红斑狼疮、1型糖尿病）中，免疫抑制性细胞因子的分泌不足是疾病发生的重要原因，而糖代谢重编程的异常可能是其潜在机制：2-系统性红斑狼疮（SLE）：患者Treg细胞的糖酵解能力下降，FAO增强，导致Foxp3表达不稳定，IL-10和TGF-β分泌减少，无法有效抑制自身反应性T细胞活化；3-1型糖尿病（T1D）：胰腺淋巴结中的Treg细胞在高糖环境下发生糖代谢重编程，糖酵解过度增强导致ROS积累，Foxp3表达下降，IL-10分泌减少，无法抑制胰岛β细胞自身免疫攻击。4这些现象提示，恢复免疫抑制细胞的代谢平衡（如增强Treg细胞的FAO或抑制过度糖酵解），可能是治疗自身免疫病的新策略。05靶向糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子分泌的治疗策略靶向糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子分泌的治疗策略基于糖代谢重编程与免疫抑制性细胞因子分泌的调控网络，针对代谢通路和免疫抑制性细胞因子的靶向治疗，已成为突破现有治疗瓶颈的重要方向。以下从“代谢干预”、“细胞因子干预”和“联合治疗”三个方面展开。1代谢通路干预：打破“代谢-免疫抑制”循环通过靶向糖代谢重编程的关键酶或信号通路，恢复免疫细胞的代谢平衡，是逆转免疫抑制的有效策略。1代谢通路干预：打破“代谢-免疫抑制”循环1.1抑制糖酵解-GLUT1抑制剂：如BAY-876、WZB117，可阻断葡萄糖进入细胞，抑制Treg细胞和TAMs的糖酵解，减少IL-10和TGF-β分泌。动物实验显示，GLUT1抑制剂联合抗PD-1抗体可显著抑制肿瘤生长，增强CD8+T细胞浸润；-HK2抑制剂：如2-DG（2-脱氧-D-葡萄糖）、Lonidamine，可抑制HK2活性，阻断糖酵解第一步。临床前研究显示，2-DG可减少Treg细胞IL-10分泌，改善肿瘤微环境；-LDHA抑制剂：如GSK2837808A，可抑制乳酸生成，降低微环境酸度，恢复T细胞功能。1代谢通路干预：打破“代谢-免疫抑制”循环1.2调节线粒体功能-mTORC1抑制剂：如雷帕霉素（Rapamycin），可抑制mTORC1信号，减少Treg细胞IL-10和TGF-β分泌，促进M1型巨噬细胞极化。临床研究显示，雷帕霉素联合PD-1抗体可提高晚期肝癌患者的客观缓解率；-AMPK激动剂：如二甲双胍（Metformin）、AICAR，可激活AMPK，抑制Treg细胞糖酵解，增强效应T细胞功能。流行病学数据显示，服用二甲双胍的糖尿病患者肿瘤发生率降低，可能与改善免疫微环境有关；-线粒体抗氧化剂：如Mito-TEMPO，可清除线粒体ROS，保护效应T细胞功能，减少Treg细胞Foxp3表达。1代谢通路干预：打破“代谢-免疫抑制”循环1.3调节脂肪酸代谢-PPARγ抑制剂：如GW9662，可抑制Treg细胞FAO，减少Foxp3和TGF-β分泌，抑制其抑制功能；-CPT1抑制剂：如Etomoxir，可阻断脂肪酸进入线粒体氧化，抑制MDSCs存活和IL-10分泌。2免疫抑制性细胞因子干预：阻断“免疫抑制信号”通过中和抗体、受体拮抗剂等手段，直接阻断免疫抑制性细胞因子的作用，是逆转免疫抑制的另一种策略。2免疫抑制性细胞因子干预：阻断“免疫抑制信号”2.1IL-10靶向治疗-抗IL-10中和抗体：如MEDI-545，可中和IL-10，恢复APC功能，促进T细胞活化。临床研究显示，MEDI-545在晚期黑色素瘤中可部分患者肿瘤缩小；-IL-10受体拮抗剂：如Ustekinumab（靶向IL-12/IL-23p40），可阻断IL-10信号，抑制Treg细胞分化。2免疫抑制性细胞因子干预：阻断“免疫抑制信号”2.2TGF-β靶向治疗-抗TGF-β中和抗体：如Fresolimumab，可中和TGF-β，抑制Treg细胞和TAMs功能，促进肿瘤血管正常化。临床前研究显示，Fresolimumab联合化疗可增强抗肿瘤免疫应答；-TGF-β受体激酶抑制剂：如Galunisertib，可阻断TGF-β信号，减少肿瘤纤维化和免疫抑制细胞浸润。2免疫抑制性细胞因子干预：阻断“免疫抑制信号”2.3IL-35靶向治疗-抗IL-35中和抗体：由于IL-35仅由Treg细胞分泌，靶向IL-35可特异性抑制Treg细胞功能，减少其对效应T细胞的抑制。动物实验显示，抗IL-35抗体可显著抑制肿瘤生长，且无明显副作用。3联合治疗：协同增效，克服耐药单一靶向代谢或细胞因子的治疗往往存在局限性，而联合治疗可发挥协同作用，提高疗效。3联合治疗：协同增效，克服耐药3.1代谢干预+免疫检查点抑制剂-糖酵解抑制剂+抗PD-1抗体：如GLUT1抑制剂联合抗PD-1抗体，可逆转肿瘤微环境的代谢抑制，增强T细胞功能，克服免疫检查点抑制剂耐药；-mTORC1抑制剂+抗CTLA-4抗体：如雷帕霉素联合抗CTLA-4抗体，可减少Treg细胞浸润，促进效应T细胞活化，提高抗肿瘤效果。3联合治疗：协同增效，克服耐药3.2代谢干预+细胞因子干预-HK2抑制剂+抗IL-10抗体：可同时阻断糖酵解驱动的IL-10分泌和IL-10信号，双重抑制免疫抑制，增强抗肿瘤免疫；-LDHA抑制剂+抗TGF-β抗体：可降低乳酸积累和TGF-β信号，改善酸性微环境和免疫抑制，促进T细胞浸润。3联合治疗：协同增效，克服耐药3.3代谢干预