糖代谢重编程介导MDSCs免疫抑制功能

糖代谢重编程介导MDSCs免疫抑制功能演讲人01糖代谢重编程介导MDSCs免疫抑制功能02MDSCs的生物学特性：从髓系分化到免疫抑制功能的获得03糖代谢重编程：MDSCs适应肿瘤微环境的代谢重塑04糖代谢重编程介导MDSCs免疫抑制功能的机制目录01糖代谢重编程介导MDSCs免疫抑制功能糖代谢重编程介导MDSCs免疫抑制功能1.引言：MDSCs在肿瘤免疫逃逸中的核心地位与代谢重编程的兴起在肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的复杂调控网络中，髓源性抑制细胞（Myeloid-DerivedSuppressorCells,MDSCs）作为一类异质性免疫抑制细胞，通过多重机制抑制T细胞、NK细胞等效应免疫细胞的功能，成为肿瘤免疫逃逸的关键“帮凶”。MDSCs主要包括两类亚群：粒细胞样MDSCs（GranulocyticMDSCs,PMN-MDSCs，表型为CD11b⁺Ly6G⁺Ly6Cˡᵒʷ）和单核细胞样MDSCs（MonocyticMDSCs,M-MDSCs，表型为CD11b⁺Ly6G⁻Ly6Cʰⁱ）。在生理状态下，髓系细胞分化为成熟的巨噬细胞、树突状细胞（DCs）或中性粒细胞，参与免疫防御和组织修复；但在病理状态下（如肿瘤、慢性炎症、感染），髓系细胞的分化被阻滞，异常扩增并聚集为MDSCs，获得强大的免疫抑制活性。糖代谢重编程介导MDSCs免疫抑制功能近年来，随着肿瘤免疫治疗的快速发展，MDSCs的免疫抑制机制已成为研究热点。早期研究聚焦于MDSCs通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和活性氧（ROS）等分子直接抑制T细胞功能，或通过表达PD-L1等分子诱导T细胞耗竭。然而，这些机制难以完全解释MDSCs在肿瘤微环境中“持久且高效”的免疫抑制特性——因为免疫抑制功能的维持需要持续的能量供应和信号分子合成，而这恰恰依赖于细胞代谢状态的改变。代谢重编程（MetabolicReprogramming）是细胞适应微环境变化的核心策略，Warburg效应（即即使在氧气充足条件下也以糖酵解为主要供能方式）的发现首次揭示了代谢与功能的紧密联系。对于MDSCs而言，肿瘤微环境中的缺氧、营养匮乏（如葡萄糖、氨基酸限制）、酸性pH值等代谢压力，糖代谢重编程介导MDSCs免疫抑制功能迫使MDSCs重塑其代谢网络，尤其是糖代谢途径。这种糖代谢重编程不仅是MDSCs存活和扩增的基础，更是其免疫抑制功能的核心调控机制——通过改变代谢物浓度、能量供应模式及信号转导，直接或间接调控MDSCs的表型分化和效应功能。本文将从MDSCs的生物学特性入手，系统阐述糖代谢重编程的具体表现及其调控机制，深入分析糖代谢中间产物如何介导MDSCs的免疫抑制功能，并探讨靶向糖代谢通路逆转MDSCs免疫抑制的潜在临床价值。通过整合最新研究进展，我们旨在揭示“代谢-免疫”调控轴在肿瘤微环境中的核心作用，为肿瘤免疫治疗提供新的理论依据和干预靶点。02MDSCs的生物学特性：从髓系分化到免疫抑制功能的获得1MDSCs的来源与分化调控MDSCs起源于骨髓中的造血干细胞（HSCs）和髓系祖细胞（CommonMyeloidProgenitors,CMPs）。在正常生理状态下，CMPs分化为粒细胞-单核细胞祖细胞（GMPs），进而分化为成熟的中性粒细胞、单核细胞或DCs；但在肿瘤微环境中，多种因素（如肿瘤细胞分泌的细胞因子、代谢物）干扰了髓系细胞的正常分化程序：-细胞因子失衡：肿瘤细胞和基质细胞大量分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子，通过JAK2/STAT3信号通路激活髓系祖细胞的增殖，同时抑制其向成熟细胞分化。例如，STAT3的持续激活可上调C/EBPβ的表达，阻滞GMPs向中性粒细胞和单核细胞的分化，使其停滞在未成熟状态并扩增为MDSCs。1MDSCs的来源与分化调控-代谢压力诱导分化阻滞：肿瘤微环境中的低葡萄糖、低氧（Hypoxia）和酸性代谢产物（如乳酸）可直接作用于髓系祖细胞的代谢传感器（如HIF-1α、AMPK），改变其代谢模式，促进MDSCs的生成。例如，缺氧通过HIF-1α上调糖酵解关键酶（如LDHA），增强糖酵解活性，同时抑制线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），这种代谢状态与MDSCs的未成熟表型密切相关。2MDSCs的亚群异性与功能特点PMN-MDSCs和M-MDSCs在形态、来源和免疫抑制机制上存在显著差异，这与其糖代谢重编程的特征密切相关：-PMN-MDSCs：形态与中性粒细胞相似，主要来源于骨髓中的中性粒细胞前体，在肿瘤微环境中数量占比更高（可达MDSCs的80%以上）。其免疫抑制机制主要依赖于ROS和过氧化物（H₂O₂）的产生——通过NADPH氧化酶（NOX2）催化氧分子生成ROS，直接损伤T细胞受体（TCR）和CD8分子，或诱导T细胞凋亡。在糖代谢方面，PMN-MDSCs表现出更强的糖酵解活性，依赖快速生成ATP和NADPH支持ROS的产生。2MDSCs的亚群异性与功能特点-M-MDSCs：形态与单核细胞相似，来源于骨髓中的单核细胞前体，具有较强的分化潜能（可分化为肿瘤相关巨噬细胞TAMs或DCs）。其免疫抑制机制主要依赖于ARG1和iNOS：ARG1分解精氨酸（T细胞增殖的必需氨基酸），iNOS催化L-精氨酸生成一氧化氮（NO），抑制T细胞增殖和细胞因子分泌。在糖代谢方面，M-MDSCs同时依赖糖酵解和OXPHOS，但其糖酵解活性受HIF-1α和mTOR信号通路的调控更为显著。值得注意的是，MDSCs的亚群可塑性（Plasticity）是其功能多样性的重要基础——在特定微环境信号（如IFN-γ、TGF-β）作用下，PMN-MDSCs可向M-MDSCs转化，或分化为促肿瘤的TAMs，而糖代谢重编程在亚群转化中发挥关键作用：例如，乳酸可通过GPR81受体上调M-MDSCs中STAT3的表达，促进其向PMN-MDSCs转化，增强免疫抑制功能。3MDSCs在肿瘤微环境中的募集与活化MDSCs从骨髓向外周淋巴器官和肿瘤组织的募集依赖于趋化因子及其受体的相互作用：肿瘤细胞分泌CCL2、CCL5、CXCL12等趋化因子，与MDSCs表面的CCR2、CCR5、CXCR4受体结合，通过PI3K/AKT信号通路促进MDSCs的迁移。到达肿瘤微环境后，MDSCs的活化受多种因素的调控：-炎症信号：Toll样受体（TLR）配体（如LPS）、TNF-α等可通过NF-κB信号通路增强MDSCs中ARG1、iNOS的表达；-代谢信号：葡萄糖浓度通过HIF-1α和mTORC1信号通路调控MDSCs的糖酵解活性，进而影响其免疫抑制功能；-氧化应激：ROS不仅作为免疫抑制分子，还可通过激活MAPK信号通路促进MDSCs的扩增和存活。3MDSCs在肿瘤微环境中的募集与活化这些信号通路共同构成了MDSCs“募集-分化-活化”的调控网络，而糖代谢重编程则是连接这些信号与MDSCs功能的核心纽带——正如我们后续将详细阐述的，糖代谢的改变不仅是MDSCs适应微环境的被动结果，更是其主动发挥免疫抑制功能的主动策略。03糖代谢重编程：MDSCs适应肿瘤微环境的代谢重塑糖代谢重编程：MDSCs适应肿瘤微环境的代谢重塑3.1糖酵解途径的增强：Warburg效应在MDSCs中的强化Warburg效应是肿瘤细胞最典型的代谢特征，而MDSCs作为肿瘤微环境中的“代谢适应者”，同样表现出显著的糖酵解增强，这一现象被称为“类Warburg效应”。具体表现为：-葡萄糖转运体上调：葡萄糖进入细胞的主要载体GLUT1（SLC2A1）在MDSCs中表达显著升高，其受HIF-1α和STAT3的直接调控——缺氧通过HIF-1α结合GLUT1启动子，促进其转录；IL-6通过JAK2/STAT3通路增强GLUT1的表达。在临床样本中，晚期肿瘤患者外周血MDSCs的GLUT1表达水平与肿瘤负荷呈正相关，且与患者预后不良显著相关。糖代谢重编程：MDSCs适应肿瘤微环境的代谢重塑-糖酵解关键酶激活：己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和乳酸脱氢酶A（LDHA）等糖酵解关键酶在MDSCs中活性增强。例如，HK2催化葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸（G6P），是糖酵解的限速步骤之一；LDHA催化丙酮酸转化为乳酸，维持糖酵解的持续进行。值得注意的是，PKM2在MDSCs中以二聚体形式存在，其酶活性较低，但可进入细胞核与转录因子（如HIF-1α、STAT3）相互作用，促进免疫抑制相关基因的表达，形成“代谢-转录”正反馈环路。-乳酸大量分泌：糖酵解终产物乳酸在MDSCs中大量积累并分泌到微环境中，导致肿瘤局部pH值下降（酸性pH）。乳酸不仅作为代谢废物，更是一种重要的信号分子——通过GPR81受体激活MDSCs中ERK1/2信号通路，促进其扩增和免疫抑制功能；同时，乳酸可通过组蛋白乳酸化修饰（如H3K18la）调控基因表达，增强MDSCs的稳定性。糖代谢重编程：MDSCs适应肿瘤微环境的代谢重塑3.2氧化磷酸化（OXPHOS）的抑制：线粒体功能的“重编程”尽管糖酵解增强是MDSCs代谢重编程的主要特征，但OXPHOS并非完全被抑制，而是处于“低活性”状态，这种“有控制的OXPHOS抑制”是MDSCs适应肿瘤微环境低氧和营养匮乏的关键策略：-线粒体质量下降：MDSCs中线粒体DNA（mtDNA）拷贝数减少，线粒体膜电位（ΔΨm）降低，提示线粒体功能受损。这种改变与肿瘤微环境中的ROS和炎症因子有关——ROS可直接损伤线粒体DNA，而TNF-α可通过Caspase-8通路诱导线粒体凋亡，进而抑制OXPHOS。-电子传递链（ETC）复合物活性降低：ETC复合物Ⅰ（NADH脱氢酶）和复合物Ⅳ（细胞色素c氧化酶）的活性在MDSCs中显著下降，导致ATP生成减少。然而，MDSCs通过增强糖酵解补偿ATP的不足，维持基本的能量需求。糖代谢重编程：MDSCs适应肿瘤微环境的代谢重塑-脂肪酸氧化（FAO）的代偿作用：在糖酵解和OXPHOS受抑制的情况下，MDSCs可增强FAO以生成ATNADPH和乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）。FAO的关键酶如肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）在MDSCs中表达上调，其受PPARγ信号通路的调控。FAO不仅为MDSCs提供能量，还可通过生成NADPH支持ROS的清除，增强MDSCs在氧化应激环境中的存活能力。3磷酸戊糖途径（PPP）的激活：还原力与核苷酸的供应PPP是糖代谢的重要分支，其功能是生成还原型辅酶Ⅱ（NADPH）和核糖-5-磷酸（R5P）。在MDSCs中，PPP活性显著增强，主要受以下因素调控：-G6PD上调：G6PD是PPP的限速酶，其表达受Nrf2信号通路的调控——氧化应激通过Keap1-Nrf2通路解除Nrf2的抑制，促进G6PD转录。NADPH作为PPP的主要产物，不仅用于维持细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）的还原状态（清除ROS），还为ARG1和iNOS提供电子供体（ARG1催化精氨酸分解为鸟氨酸和尿素，需要NADPH；iNOS催化精氨酸分解为NO和瓜氨酸，同样需要NADPH）。-R5P的合成需求：MDSCs的快速增殖和免疫抑制分子的合成（如ARG1、iNOS）需要大量核苷酸，而PPP是R5P的唯一来源。因此，PPP的激活为MDSCs的增殖和功能维持提供了物质基础。4糖异生与糖原代谢：微环境营养匮乏下的“自救”机制在肿瘤微环境中，葡萄糖浓度通常低于正常组织（约2-5mM），这种“葡萄糖限制”迫使MDSCs激活糖异生（Gluconeogenesis）和糖原代谢（GlycogenMetabolism）以维持葡萄糖稳态：-糖异生增强：MDSCs中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）等糖异生关键酶表达上调，其底物主要来源于乳酸、谷氨酰胺和甘油。乳酸通过乳酸脱氢酶（LDH）转化为丙酮酸，进入线粒体经丙酮酸羧化酶（PC）转化为草酰乙酸，再经PEPCK转化为磷酸烯醇式丙酮酸（PEP），最终生成葡萄糖。这一过程称为“乳酸-葡萄糖循环”，不仅为MDSCs提供葡萄糖，还可消耗乳酸，缓解酸性pH对细胞的损伤。4糖异生与糖原代谢：微环境营养匮乏下的“自救”机制-糖原合成与分解：MDSCs可将多余的葡萄糖合成为糖原储存，在葡萄糖匮乏时通过糖原磷酸化酶（GP）分解为葡萄糖-1-磷酸，再转化为葡萄糖-6-磷酸进入糖酵解途径。糖原代谢的动态平衡使MDSCs能够应对营养波动，维持稳定的能量供应。综上所述，MDSCs的糖代谢重编程是一个“多途径协同、动态调控”的过程：糖酵解增强提供快速能量和中间产物，OXPHOS抑制避免ROS过度产生，PPP激活提供还原力和核苷酸，糖异生和糖原代谢则增强其对营养匮乏的适应能力。这种代谢重塑不仅是MDSCs存活和扩增的基础，更是其免疫抑制功能的核心调控机制——正如我们接下来将深入探讨的，糖代谢中间产物和信号分子直接介导了MDSCs对T细胞、NK细胞等效应免疫细胞的抑制。04糖代谢重编程介导MDSCs免疫抑制功能的机制糖代谢重编程介导MDSCs免疫抑制功能的机制MDSCs的免疫抑制功能并非由单一分子或通路实现，而是通过糖代谢重编程产生的代谢物、能量和信号分子，形成“多维度、多靶点”的调控网络。本部分将从代谢物直接抑制、代谢信号调控表型、代谢竞争效应及表观遗传调控四个层面，系统阐述糖代谢重编程如何介导MDSCs的免疫抑制功能。1代谢物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫杀手”1.1乳酸：酸性微环境与T细胞功能的双重抑制乳酸是糖酵解的终产物，在MDSCs中大量分泌（浓度可达10-40mM），是肿瘤微环境中酸性pH的主要来源（pH≈6.5-6.8）。乳酸对免疫细胞的抑制主要通过以下机制：-抑制T细胞增殖与功能：乳酸通过抑制T细胞中的组蛋白去乙酰化酶（HDACs），增加组蛋白乙酰化水平，下调IL-2受体（CD25）的表达，阻断IL-2信号通路，从而抑制T细胞增殖。此外，乳酸还可通过抑制T细胞中mTORC1的活性，减少糖酵解关键酶（如HK2、PFK1）的表达，削弱T细胞的糖酵解能力，导致ATP生成不足，影响T细胞的效应功能（如IFN-γ分泌、细胞毒性颗粒释放）。1代谢物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫杀手”1.1乳酸：酸性微环境与T细胞功能的双重抑制-诱导T细胞耗竭与凋亡：高浓度乳酸可上调T细胞中PD-1、TIM-3等抑制性受体的表达，促进T细胞耗竭。同时，乳酸可通过激活T细胞中caspase-3通路，诱导T细胞凋亡。值得注意的是，乳酸还可通过GPR81受体激活MDSCs中NF-κB信号通路，进一步增强ARG1和iNOS的表达，形成“乳酸-MDSCs-T细胞抑制”的正反馈环路。1代谢物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫杀手”1.2ROS：氧化应激与T细胞信号通路的破坏ROS是MDSCs免疫抑制的另一关键分子，主要来源于NADPH氧化酶（NOX2）催化的“呼吸爆发”。MDSCs通过糖酵解生成的NADPH为NOX2提供电子，催化氧分子生成超氧阴离子（O₂⁻），再经超氧化物歧化酶（SOD）转化为过氧化氢（H₂O₂）。ROS对T细胞的抑制机制包括：-直接损伤T细胞受体：高浓度ROS可氧化TCR的CD3ζ链和CD8分子，破坏其结构，阻断抗原呈递信号传导，抑制T细胞活化。-诱导T细胞凋亡：ROS可通过损伤线粒体膜电位，释放细胞色素c，激活caspase-9和caspase-3通路，诱导T细胞凋亡。-抑制DC成熟：ROS可抑制DCs中MHCⅡ类分子和共刺激分子（如CD80、CD86）的表达，降低其抗原呈递能力，间接抑制T细胞活化。1代谢物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫杀手”1.2ROS：氧化应激与T细胞信号通路的破坏值得注意的是，MDSCs自身的抗氧化系统（如GSH、SOD）可清除部分ROS，避免自身受到氧化损伤，而T细胞由于抗氧化能力较弱（如GSH合成不足），更易受到ROS的抑制。1代谢物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫杀手”1.3ATP：能量剥夺与免疫细胞功能衰竭ATP是细胞能量的直接来源，但MDSCs分泌的ATP在微环境中可被分解为腺苷（通过CD39和CD73外切酶），腺苷通过A2A受体抑制T细胞功能：-抑制T细胞增殖：腺苷激活T细胞中A2A受体，通过cAMP-PKA信号通路抑制IL-2的产生，阻断T细胞增殖。-诱导T细胞调节性表型：腺苷可上调T细胞中FoxP3的表达，促进调节性T细胞（Tregs）的分化，增强免疫抑制微环境。-抑制NK细胞活性：腺苷通过A2A受体抑制NK细胞中穿孔素和颗粒酶B的分泌，降低其对肿瘤细胞的杀伤能力。此外，MDSCs通过高糖酵解消耗大量葡萄糖，导致微环境中葡萄糖浓度进一步降低，而T细胞的活化高度依赖糖酵解（如TCR信号激活后，PI3K/AKT/mTOR通路促进GLUT1转位和糖酵解增强），葡萄糖剥夺可导致T细胞ATP生成不足，功能衰竭。1代谢物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫杀手”1.3ATP：能量剥夺与免疫细胞功能衰竭4.2代谢信号调控表型：HIF-1α、mTOR和PKM2的“代谢-转录”环路糖代谢重编程不仅是代谢途径的改变，更是代谢信号与转录网络的交互作用——通过调控转录因子的活性，MDSCs可维持其免疫抑制表型和功能稳定性。1代谢物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫杀手”2.1HIF-1α：低氧与糖酵解的“核心调控器”HIF-1α是低氧诱导因子（HIF）家族的重要成员，在肿瘤微环境的低氧条件下（氧浓度<1%）显著稳定表达。HIF-1α通过调控糖酵解相关基因的表达，促进MDSCs的糖酵解增强和免疫抑制功能：-直接调控糖酵解基因：HIF-1α结合GLUT1、HK2、LDHA等基因的缺氧反应元件（HRE），促进其转录，增强糖酵解活性。例如，LDHA的启动子中含有HRE，缺氧条件下HIF-1α与其结合，显著上调LDHA表达，增加乳酸生成。-抑制线粒体功能：HIF-1α可抑制线粒体体（Mitophagy）的形成，促进线粒体碎片化，减少OXPHOS底物（如丙酮酸）的进入，进一步增强糖酵解依赖。-促进免疫抑制分子表达：HIF-1α可上调iNOS和ARG1的表达，增强MDSCs的免疫抑制功能。例如，HIF-1α结合iNOS启动子中的HRE，促进其转录，增加NO生成，抑制T细胞增殖。1代谢物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫杀手”2.1HIF-1α：低氧与糖酵解的“核心调控器”值得注意的是，HIF-1α的活性不仅受低氧调控，还受代谢物的反馈调节——琥珀酸（TCA循环中间产物）在MDSCs中积累，可抑制脯氨酰羟化酶（PHDs）的活性，减少HIF-1α的泛素化降解，形成“琥珀酸-HIF-1α-糖酵解”的正反馈环路。4.2.2mTORC1：营养感知与细胞生长的“代谢开关”mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1）是细胞感知营养状态（如葡萄糖、氨基酸、能量）的核心激酶，在MDSCs的代谢重编程和免疫抑制功能中发挥关键作用：-促进糖酵解增强：mTORC1可通过激活S6K1和4E-BP1，促进GLUT1、HK2和PFKFB3等糖酵解关键蛋白的翻译，增强糖酵解活性。此外，mTORC1还可抑制自噬（Autophagy），减少蛋白质和细胞器的降解，为糖酵解提供底物（如氨基酸）。1代谢物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫杀手”2.1HIF-1α：低氧与糖酵解的“核心调控器”-抑制OXPHOS：mTORC1可通过抑制PPARγ共激活因子-1α（PGC-1α）的表达，减少线粒体生物合成，抑制OXPHOS活性。-促进MDSCs扩增：mTORC1可通过激活STAT3和NF-κB信号通路，促进MDSCs的增殖和存活。例如，mTORC1可磷酸化STAT3的Ser727位点，增强其转录活性，上调C/EBPβ的表达，阻滞髓系细胞分化。在临床研究中，mTOR抑制剂（如雷帕霉素）可显著减少肿瘤小鼠MDSCs的数量，抑制其糖酵解活性，增强T细胞抗肿瘤免疫反应，为靶向mTOR治疗提供了实验依据。1代谢物直接抑制：乳酸、ROS和ATP的“免疫杀手”2.3PKM2：糖酵解与转录调控的“双重身份”蛋白PKM2是糖酵解中催化磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸的关键酶，其在MDSCs中以二聚体形式存在（低酶活性），可进入细胞核发挥转录调控作用：-促进HIF-1α和STAT3的激活：核PKM2可与HIF-1α和STAT3相互作用，促进其与靶基因启动子的结合，增强GLUT1、LDHA、ARG1和iNOS等基因的转录。例如，PKM2可磷酸化STAT3的Tyr705位点，增强其转录活性，形成“PKM2-STAT3-糖酵解”的正反馈环路。-调控表观遗传修饰：PKM2可作为组蛋白激酶，磷酸化组蛋白H3（如H3T11），促进HIF-1α靶基因的转录；同时，PKM2还可与组蛋白去乙酰化酶（HDACs）相互作用，抑制T细胞中IL-2基因的表达，抑制T细胞活化。PKM2的“双重身份”使其成为连接糖酵解和转录调控的关键节点，靶向PKM2（如激活其四聚体形式，提高酶活性）可抑制MDSCs的免疫抑制功能，增强抗肿瘤免疫反应。3代谢竞争效应：葡萄糖剥夺与T细胞功能抑制MDSCs通过高糖酵解消耗微环境中大量的葡萄糖，形成“代谢竞争”（MetabolicCompetition），直接抑制T细胞的糖酵解和功能：-葡萄糖剥夺抑制T细胞活化：T细胞的活化需要糖酵解提供ATP和中间产物（如核糖-5-磷酸用于核酸合成、NADPH用于ROS清除）。MDSCs通过高表达GLUT1，优先摄取葡萄糖，导致微环境中葡萄糖浓度降低，T细胞无法满足糖酵解需求，导致ATP生成不足，IL-2产生减少，增殖能力下降。-乳酸竞争抑制T细胞代谢：MDSCs分泌的乳酸可通过单羧酸转运体（MCTs）进入T细胞，抑制其糖酵解关键酶（如PFK1）的活性，阻断糖酵解途径。此外，乳酸还可通过抑制T细胞中mTORC1的活性，减少糖酵解相关蛋白的表达，形成“乳酸-T细胞糖酵解抑制”的恶性循环。3代谢竞争效应：葡萄糖剥夺与T细胞功能抑制代谢竞争效应是MDSCs免疫抑制的重要机制，尤其是在肿瘤核心区域，由于葡萄糖浓度极低，MDSCs的代谢竞争效应更为显著，导致T细胞功能完全衰竭。4表观遗传调控：代谢物修饰与基因表达的可塑性糖代谢中间产物可作为表观遗传修饰的“底物”，调控MDSCs的基因表达，维持其免疫抑制表型的可塑性（Plasticity）。4.4.1α-酮戊二酸（α-KG）和琥珀酸：组蛋白去甲基化的“调控器”α-KG是TCA循环的中间产物，也是组蛋白去甲基化酶（KDMs）和DNA去甲基化酶（TETs）的辅因子；琥珀酸是α-KG的代谢产物，可竞争性抑制KDMs的活性。在MDSCs中，琥珀酸积累（由于IDH2突变或电子传递链复合物Ⅱ活性抑制）可抑制KDMs的活性，导致组蛋白甲基化水平升高（如H3K4me3、H3K27me3），促进免疫抑制相关基因（如ARG1、iNOS）的表达；而α-KG的减少（由于糖酵解增强，TCA循环中间产物分流）可进一步抑制KDMs的活性，形成“琥珀酸积累-组蛋白甲基化增强-免疫抑制”的正反馈环路。4表观遗传调控：代谢物修饰与基因表达的可塑性4.4.2乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）：组蛋白乙酰化的“供体”Acetyl-CoA是糖酵解和TCA循环的中间产物，也是组蛋白乙酰转移酶（HATs）的底物。在MDSCs中，糖酵解增强导致Acetyl-CoA积累，可促进组蛋白乙酰化（如H3K9ac、H3K27ac），增强免疫抑制相关基因（如IL-10、TGF-β）的表达；同时，Acetyl-CoA还可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性，进一步增加组蛋白乙酰化水平，维持MDSCs的免疫抑制表型。4表观遗传调控：代谢物修饰与基因表达的可塑性4.3乳酸：组蛋白乳酸化的“新型修饰”乳酸不仅是代谢废物，还可作为一种新型的组蛋白修饰分子——组蛋白乳酸化（如H3K18la）由乳酸和组蛋白赖氨酸残基结合形成，可抑制HATs的活性，减少组蛋白乙酰化，从而抑制免疫相关基因（如IFN-γ）的表达。在MDSCs中，乳酸积累可促进自身组蛋白乳酸化，增强其免疫抑制功能；同时，乳酸还可通过组蛋白乳酸化修饰T细胞组蛋白，抑制其活化相关基因（如IL-2、CD25）的表达，抑制T细胞功能。表观遗传调控使MDSCs能够根据微环境代谢信号动态调整基因表达，维持其免疫抑制表型的稳定性，同时也为“代谢-表观遗传”干预提供了新的靶点——例如，通过抑制组蛋白乳酸化修饰，可逆转MDSCs的免疫抑制功能，增强抗肿瘤免疫反应。4表观遗传调控：代谢物修饰与基因表达的可塑性4.3乳酸：组蛋白乳酸化的“新型修饰”5.糖代谢重编程的调控网络：多信号通路协同作用MDSCs的糖代谢重编程并非由单一信号通路调控，而是由多种信号通路（如JAK2/STAT3、PI3K/AKT/mTOR、HIF-1α、NF-κB）协同作用形成的复杂网络。这些通路通过交叉对话（Cross-talk），共同调控MDSCs的代谢状态和免疫抑制功能。5.1JAK2/STAT3信号通路：炎症与代谢的“桥梁”JAK2/STAT3是MDSCs中最关键的信号通路之一，受肿瘤细胞分泌的IL-6、GM-CSF等细胞因子的激活。STAT3通过以下机制调控糖代谢重编程：-直接调控糖酵解基因：STAT3可结合GLUT1、HK2和LDHA基因的启动子，促进其转录，增强糖酵解活性。例如，STAT3可磷酸化HK2的Ser207位点，增强其酶活性，促进葡萄糖磷酸化。4表观遗传调控：代谢物修饰与基因表达的可塑性4.3乳酸：组蛋白乳酸化的“新型修饰”010203-激活HIF-1α：STAT3可磷酸化HIF-1α的Ser731位点，增强其转录活性和稳定性，形成“STAT3-HIF-1α-糖酵解”的正反馈环路。-抑制自噬：STAT3可通过激活mTORC1抑制自噬，减少线粒体降解，维持线粒体功能（尽管OXPHOS受抑制），为糖酵解提供底物。在临床研究中，STAT3抑制剂（如Stattic）可显著减少肿瘤小鼠MDSCs的数量，抑制其糖酵解活性，增强T细胞抗肿瘤免疫反应，为靶向STAT3治疗提供了实验依据。4表观遗传调控：代谢物修饰与基因表达的可塑性4.3乳酸：组蛋白乳酸化的“新型修饰”5.2PI3K/AKT/mTOR信号通路：营养感知与细胞生长的“核心轴”PI3K/AKT/mTOR信号通路是细胞感知生长因子、营养和能量状态的核心通路，在MDSCs的代谢重编程中发挥重要作用：-激活GLUT1和糖酵解：AKT可通过磷酸化AS160（RabGTPase激活蛋白），促进GLUT1转位到细胞膜，增加葡萄糖摄取；同时，AKT可激活HK2，增强糖酵解活性。-激活mTORC1：AKT可通过抑制TSC1/TSC2复合物，激活mTORC1，促进糖酵解关键蛋白的翻译（如S6K1、4E-BP1），增强糖酵解活性。-抑制FOXO1：AKT可通过磷酸化FOXO1，促进其核输出，抑制FOXO1靶基因（如G6PD）的表达，减少PPP活性，降低NADPH生成，削弱MDSCs的抗氧化能力。4表观遗传调控：代谢物修饰与基因表达的可塑性4.3乳酸：组蛋白乳酸化的“新型修饰”PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活是MDSCs糖代谢重编程的重要原因，靶向该通路（如PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂）可逆转MDSCs的免疫抑制功能，增强抗肿瘤免疫反应。3NF-κB信号通路：炎症与代谢的“协同者”1NF-κB是炎症反应的核心转录因子，受TNF-α、IL-1β等炎症因子的激活。NF-κB通过以下机制调控MDSCs的糖代谢重编程：2-上调糖酵解基因：NF-κB可结合GLUT1、HK2和LDHA基因的启动子，促进其转录，增强糖酵解活性。例如，NF-κB可上调HK2的表达，增加糖酵解通量。3-激活iNOS和ARG1：NF-κB可直接结合iNOS和ARG1基因的启动子，促进其转录，增强MDSCs的免疫抑制功能。4-促进炎症因子分泌：NF-κB可促进MDSCs分泌IL-6、TNF-α等炎症因子，激活JAK2/STAT3和PI3K/AKT信号通路，形成“NF-κB-炎症-代谢”的正反馈环路。3NF-κB信号通路：炎症与代谢的“协同者”NF-κB信号通路与JAK2/STAT3和PI3K/AKT信号通路存在广泛的交叉对话，共同调控MDSCs的代谢和功能。靶向NF-κB（如BAY11-7082）可抑制MDSCs的糖酵解活性和免疫抑制功能，增强抗肿瘤免疫反应。4代谢传感器：AMPK和SIRT1的“代谢稳态调控器”AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）和SIRT1（沉默信息调节因子1）是细胞内重要的代谢传感器，可感知能量和氧化应激状态，调控MDSCs的代谢重编程：-AMPK：能量感知与代谢抑制：在能量不足（ATP/AMP比值降低）时，AMPK被激活，通过抑制mTORC1减少糖酵解活性，增强OXPHOS和FAO，维持能量稳态。然而，在肿瘤微环境中，AMPK的活性常被抑制（如通过PI3K/AKT信号通路），导致糖酵解增强，OXPHOS抑制。-SIRT1：氧化应激与表观遗传调控：SIRT1是一种NAD⁺依赖的组蛋白去乙酰化酶，可通过去乙酰化PGC-1α促进线粒体生物合成，增强OXPHOS活性；同时，SIRT1可去乙酰化FOXO1，促进其核转位，增强抗氧化基因（如SOD、CAT）的表达，减少ROS积累。在MDSCs中，SIRT1的活性常被抑制（如由于NAD⁺减少），导致线粒体功能受损，糖酵解增强。4代谢传感器：AMPK和SIRT1的“代谢稳态调控器”AMPK和SIRT1的激活可逆转MDSCs的代谢重编程，抑制其免疫抑制功能，增强抗肿瘤免疫反应。例如，AMPK激活剂（如AICAR）可抑制mTORC1活性，减少糖酵解，增强OXPHOS，减少MDSCs的数量和免疫抑制功能。5.5代谢-微生物组交互：肠道菌群对MDSCs代谢的远程调控近年来，肠道菌群与肿瘤免疫的相互作用成为研究热点，肠道菌群可通过代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs、色氨酸代谢物）远程调控MDSCs的糖代谢重编程：-SCFAs（如丁酸、丙酸）：可抑制HDACs的活性，增加组蛋白乙酰化水平，抑制MDSCs中ARG1和iNOS的表达，减少免疫抑制功能；同时，SCFAs可激活AMPK，增强OXPHOS活性，抑制糖酵解。4代谢传感器：AMPK和SIRT1的“代谢稳态调控器”-色氨酸代谢物（如犬尿氨酸）：可通过芳烃受体（AhR）激活MDSCs中IDO1的表达，增加犬尿氨酸生成，抑制T细胞功能；同时，犬尿氨酸可激活STAT3信号通路，促进MDSCs的糖酵解增强。肠道菌群对MDSCs代谢的调控为“微生物组-代谢-免疫”轴提供了新的干预靶点——例如，通过益生菌或粪菌移植（FMT）调节肠道菌群组成，可改善MDSCs的代谢重编程，增强抗肿瘤免疫反应。6.临床意义与干预策略：靶向糖代谢重编程逆转MDSCs免疫抑制MDSCs的糖代谢重编程是肿瘤免疫逃逸的关键机制，靶向糖代谢通路不仅可抑制MDSCs的免疫抑制功能，还可增强现有免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T细胞治疗）的效果。本部分将讨论靶向糖代谢重编程的临床意义和潜在干预策略。1诊断与预后标志物：糖代谢指标的临床价值MDSCs的糖代谢特征可作为肿瘤诊断、预后评估和疗效预测的生物标志物：-GLUT1表达水平：临床研究表明，晚期肿瘤患者外周血和肿瘤组织中MDSCs的GLUT1表达水平显著高于早期患者，且与肿瘤负荷呈正相关。GLUT1高表达患者的中位生存期较短，预后较差。-乳酸浓度：肿瘤微环境中乳酸浓度是MDSCs糖酵解活性的直接反映，可通过磁共振波谱（MRS）或质谱检测。乳酸高浓度患者对免疫治疗的响应率较低，预后较差。-代谢酶活性：HK2、LDHA和G6PD的活性在MDSCs中显著升高，可通过流式细胞术或免疫组化检测。这些代谢酶的高表达可作为MDSCs活化的标志物，预测肿瘤进展和治疗反应。这些糖代谢指标为肿瘤的精准诊断和预后评估提供了新的工具，有助于指导个体化治疗策略的选择。1诊断与预后标志物：糖代谢指标的临床价值6.2靶向糖酵解通路的抑制剂：从实验室到临床靶向糖酵解通路的抑制剂可通过阻断葡萄糖摄取、糖酵解关键酶或乳酸生成，抑制MDSCs的免疫抑制功能，增强抗肿瘤免疫反应：1诊断与预后标志物：糖代谢指标的临床价值2.1GLUT1抑制剂GLUT1是葡萄糖进入细胞的主要载体，其抑制剂（如BAY-876、WZB117）可阻断葡萄糖摄取，抑制MDSCs的糖酵解活性。临床前研究表明，GLUT1抑制剂可显著减少肿瘤小鼠MDSCs的数量，抑制其免疫抑制功能，增强T细胞抗肿瘤免疫反应，联合PD-1抑制剂可显著提高肿瘤清除率。目前，GLUT1抑制剂已进入Ⅰ期临床研究，用于治疗晚期实体瘤。1诊断与预后标志物：糖代谢指标的临床价值2.2HK2抑制剂HK2是糖酵解的限速酶，其抑制剂（如2-DG、Lonidamine）可抑制葡萄糖磷酸化，阻断糖酵解途径。2-DG（2-脱氧-D-葡萄糖）是一种非代谢性葡萄糖类似物，可竞争性抑制HK2活性，减少ATP生成，诱导MDSCs凋亡。临床前研究表明，2-DG可抑制肿瘤小鼠MDSCs的免疫抑制功能，增强CAR-T细胞的杀伤能力。目前，2-DG联合化疗的临床研究正在进行中。1诊断与预后标志物：糖代谢指标的临床价值2.3LDHA抑制剂LDHA催化丙酮酸转化为乳酸，其抑制剂（如GSK2837808A、FX11）可减少乳酸生成，缓解酸性微环境，抑制T细胞功能。FX11可通过结合LDHA的活性中心，抑制其酶活性，减少乳酸分泌，增强T细胞增殖和IFN-γ分泌。临床前研究表明，FX11可显著提高肿瘤小鼠对PD-1抑制剂的响应率，延长生存期。目前，LDHA抑制剂已进入Ⅰ期临床研究，用于治疗晚期实体瘤。1诊断与预后标志物：糖代谢指标的临床价值2.4乳酸转运体（MCTs）抑制剂MCTs（如MCT1、MCT4）是乳酸进出细胞的主要载体，其抑制剂（如AZD3965、SR13800）可阻断乳酸转运，减少乳酸积累，缓解酸性微环境。AZD3965是一种选择性MCT1抑制剂，可抑制乳酸从MDSCs中分泌，增加细胞内乳酸浓度，诱导MDSCs凋亡。临床前研究表明，AZD3965可抑制肿瘤小鼠MDSCs的免疫抑制功能，增强T细胞抗肿瘤免疫反应。目前，AZD3965已进入Ⅰ期临床研究，用于治疗晚期实体瘤。6.3靶向代谢信号通路的抑制剂：打破“代谢-转录”正反馈环路靶向代谢信号通路（如JAK2/STAT3、PI3K/AKT/mTOR、HIF-1α）的抑制剂可通过阻断“代谢-转录”正反馈环路，抑制MDSCs的糖代谢重编程和免疫抑制功能：1诊断与预后标志物：糖代谢指标的临床价值3.1JAK2/STAT3抑制剂JAK2/STAT3是MDSCs中最关键的信号通路，其抑制剂（如Ruxolitinib、Stattic）可抑制STAT3的磷酸化，减少糖酵解相关基因的表达，抑制MDSCs的糖酵解活性。Ruxolitinib是一种JAK1/2抑制剂，可显著减少肿瘤小鼠MDSCs的数量，抑制其免疫抑制功能，增强T细胞抗肿瘤免疫反应。临床研究表明，Ruxolitinib联合PD-1抑制剂可提高晚期黑色素瘤患者的客观缓解率（ORR）。1诊断与预后标志物：糖代谢指标的临床价值3.2PI3K/AKT/mTOR抑制剂PI3K/AKT/mTOR信号通路是细胞代谢的核心调控器，其抑制剂（如Idelalisib、Capivasertib、Everolimus）可抑制糖酵解关键蛋白的翻译，减少糖酵解活性。Everolimus是一种mTOR抑制剂，可显著抑制肿瘤小鼠MDSCs的糖酵解活性，减少乳酸分泌，增强T细胞功能。临床研究表明，Everolimus联合PD-1抑制剂可提高晚期肾细胞癌患者的无进展生存期（PFS）。1诊断与预后标志物：糖代谢指标的临床价值3.3HIF-1α抑制剂HIF-1α是低氧和糖酵解的核心调控器，其抑制剂（如PX-478、Acriflavine）可抑制HIF-1α的活性，减少糖酵解相关基因的表达。PX-478是一种小分子HIF-1α抑制剂，可显著抑制肿瘤小鼠MDSCs的糖酵解活性，减少乳酸分泌，增强T细胞抗肿瘤免疫反应。目前，PX-478已进入Ⅰ期临床研究，用于治疗晚期实体瘤。4联合免疫治疗：协同增强抗肿瘤免疫反应靶向糖代谢重编程的抑制剂与现有免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T细胞治疗、疫苗）联合使用，可协同增强抗肿瘤免疫反应：-联合PD-1/PD-L1抑制剂：PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断T细胞的抑制性信号，增强其抗肿瘤活性；而靶向糖代谢的抑制剂通过抑制MDSCs的免疫抑制功能，改善T细胞的代谢状态，两者联合可产生协同效应。例如，GLUT1抑制剂联合PD-1抑制剂可显著提高肿瘤小鼠的肿瘤清除率，延长生存期；LDHA抑制剂联合PD-1抑制剂可提高晚期黑色素瘤患者的客观缓解率。-联合CAR-T细胞治疗：CAR-T细胞的活化高度依赖糖酵解，而MDSCs的代谢竞争可抑制CAR-T细胞的代谢和功能。靶向糖代谢的抑制剂（如GLUT1抑制剂、LDHA抑制剂）可减少MDSCs的代谢竞争，增强CAR-T细胞的代谢活性和杀伤能力。例如，GLUT1抑制剂联合CAR-T细胞可显著提高肿瘤小鼠的CAR-T细胞浸润和肿瘤清除率。4联合免疫治疗：协同增强抗肿瘤免疫反应-联合疫苗治疗：疫苗治疗通过激活抗原呈递细胞（如DCs）和T细胞，增强抗肿瘤免疫反应；而MDSCs可抑制DCs的成熟和T细胞的活化。靶向糖代谢的抑制剂（如HK2抑制剂、LDHA抑制剂）可抑制MDSCs的免疫抑制功能，增强疫苗的疗效。例如，HK2抑制剂联合肿瘤疫苗可显著提高肿瘤小鼠的T细胞增殖和IFN-γ分泌，增强抗肿瘤免疫反应。5微生物组干预：调节肠道菌群改善代谢重编程肠道菌群可通过代谢产物远程调控MDSCs的糖代谢重编程，因此调节肠道菌群组成可改善MDSCs的代谢状态，增强抗肿瘤免疫反应：-益生菌补充：益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌）可产生短链脂肪酸（如丁酸、丙酸），抑制HDACs的活性，增加组蛋白乙酰化水平，抑制MDSCs中ARG1和iNOS的表达，减少免疫抑制功能。临床研究表明，益生菌补充可显著减少肿瘤患者外周血M