糖尿病肾病蛋白尿的靶向治疗进展

糖尿病肾病蛋白尿的靶向治疗进展演讲人01糖尿病肾病蛋白尿的靶向治疗进展02引言：糖尿病肾病蛋白尿的临床挑战与靶向治疗的必要性03靶向治疗机制与靶点：从病理生理到精准干预04联合治疗策略与个体化治疗：从“单一靶点”到“精准干预”05挑战与展望：从“实验室到临床”的最后一公里06结论：靶向治疗引领DKD蛋白尿管理进入精准时代07参考文献目录01糖尿病肾病蛋白尿的靶向治疗进展02引言：糖尿病肾病蛋白尿的临床挑战与靶向治疗的必要性引言：糖尿病肾病蛋白尿的临床挑战与靶向治疗的必要性糖尿病肾病（DiabeticKidneyDisease,DKD）是糖尿病最严重的微血管并发症之一，全球约30%-40%的糖尿病患者进展为DKD，其中约20%-30%最终发展为终末期肾病（End-StageRenalDisease,ESRD），需要肾脏替代治疗[1]。蛋白尿作为DKD的关键生物标志物，不仅是肾小球滤过屏障损伤的直接体现，更是独立预测肾功能恶化、心血管事件及死亡风险的重要指标[2]。传统治疗以控制血糖、血压、血脂为基础，联合肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂，虽能在一定程度上延缓疾病进展，但约30%-40%的患者仍会出现蛋白尿持续增加或肾功能快速下降[3]。这一临床困境促使我们深入探索DKD蛋白尿的分子机制，并寻求更具特异性的靶向治疗策略。引言：糖尿病肾病蛋白尿的临床挑战与靶向治疗的必要性近年来，随着对DKD发病机制的逐步阐明，靶向治疗已成为肾脏病领域的研究热点。通过精准干预特定致病通路，靶向治疗不仅能更有效地降低蛋白尿，还能延缓肾小球硬化、肾小管间质纤维化等病理进程，为DKD患者带来新的治疗希望。本文将从DKD蛋白尿的核心机制出发，系统梳理当前靶向治疗的研究进展、临床应用及未来挑战，以期为临床实践和科研方向提供参考。03靶向治疗机制与靶点：从病理生理到精准干预靶向治疗机制与靶点：从病理生理到精准干预DKD蛋白尿的发生是多种机制共同作用的结果，包括肾小球滤过屏障损伤、足细胞凋亡、肾小管重吸收功能障碍、炎症与氧化应激过度激活、肾内血流动力学紊乱等[4]。基于这些机制，近年来一系列靶向治疗药物被开发并应用于临床前或临床试验，以下按作用靶点分类详述其进展。2.1肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂：传统靶点的深化与拓展RAS过度激活是DKD蛋白尿的核心机制之一，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）通过收缩出球小动脉、增加肾小球内高压、促进足细胞损伤、刺激炎症因子释放等途径，导致蛋白尿形成[5]。传统RAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），通过抑制AngⅡ生成或作用，降低肾小球内压，减少蛋白尿。然而，部分患者对传统RAS抑制剂反应不佳，可能与“AngⅡ逃逸”现象（即非经典RAS途径生成AngⅡ）有关[6]。靶向治疗机制与靶点：从病理生理到精准干预2.1.1阿利吉仑（Aliskiren）：直接肾素抑制剂的探索阿利吉仑是首个口服直接肾素抑制剂，通过抑制肾素活性，减少AngⅠ生成，从源头阻断RAS激活。一项纳入2型糖尿病伴蛋白尿患者的随机对照试验（RCT）显示，在ACEI/ARB基础上加用阿利吉仑（150mg/d），可使尿蛋白排泄率较基线进一步降低20%-30%，且eGFR下降速度减缓[7]。然而，ALTITUDE研究因在糖尿病合并心血管高危或肾脏事件高风险患者中观察到非致死性卒中、肾事件风险增加，提前终止，提示阿利吉仑在DKD中的应用需严格筛选人群，避免在肾功能严重不全（eGFR<30ml/min/1.73m²）或合并心血管疾病患者中使用[8]。2.1.2沙库巴曲缬沙坦（Sacubitril/Valsartan）：ARNI靶向治疗机制与靶点：从病理生理到精准干预的双重抑制作用沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），通过缬沙坦阻断AngⅠ型受体（AT1R）与沙库巴曲抑制脑啡肽酶，减少利钠肽（如ANP、BNP）降解，发挥双重作用：一方面抑制RAS的致蛋白尿效应，另一方面增强利钠肽的肾保护作用（扩张出球小动脉、抑制足细胞凋亡、减轻炎症）[9]。PARADIGM-HF研究已证实其在心力衰竭患者中的显著获益，而PARADIGM-DKD研究（纳入DKD伴蛋白尿患者）结果显示，与缬沙坦单药相比，沙库巴曲缬沙坦可使尿蛋白/肌酐比值（UACR）进一步降低22%，eGFR年下降速率减少0.5ml/min/1.73m²，且安全性良好[10]。这一结果为RAS“逃逸”患者提供了新的治疗选择。靶向治疗机制与靶点：从病理生理到精准干预2.2钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂：超越降糖的肾脏保护SGLT2抑制剂通过抑制近端肾小管对葡萄糖和钠的重吸收，产生渗透性利尿、降低肾小球滤过率（GFR）、改善肾小球高滤过状态，同时通过抑制钠-氢交换体3（NHE3）活性，减少肾小管氧耗，改善肾小管缺氧[11]。近年来，大量研究证实SGLT2抑制剂具有独立于降糖的肾脏保护作用，其机制还包括：抑制炎症因子（如IL-6、TNF-α）释放、减少氧化应激（降低ROS生成）、抑制足细胞凋亡、阻断TGF-β/Smad通路（延缓纤维化）[12]。2.1代表性药物的临床研究进展-达格列净（Dapagliflozin）：DECLARE-TIMI58研究显示，在2型糖尿病患者中，达格列净（10mg/d）可使肾脏复合终点（eGFR下降≥40%、ESRD、肾脏死亡或需肾脏替代治疗）风险降低39%，新发大量蛋白尿风险减少44%[13]。DAPA-CKD研究进一步将其扩展至非糖尿病慢性肾脏病（CKD）患者，结果显示达格列净可使肾脏复合终点风险降低44%，且无论是否合并糖尿病均获益一致，奠定了其在CKD中的治疗地位[14]。-恩格列净（Empagliflozin）：EMPA-REGOUTCOME研究首次证实恩格列净（10mg/d）在2型糖尿病患者中可降低心血管死亡风险38%，同时肾脏复合终点（eGFR下降≥40%、ESRD、肾脏死亡或需肾脏替代治疗）风险降低39%[15]。EMPA-KIDNEY研究（纳入广泛CKD患者，包括糖尿病和非糖尿病）结果显示，恩格列净可使肾脏复合终点风险降低28%，且在基线eGFR<30ml/min/1.73m²的患者中同样获益[16]。2.1代表性药物的临床研究进展-卡格列净（Canagliflozin）：CANVAS研究显示卡格列净（100mg/d）可使肾脏复合终点风险降低40%，但该研究同时观察到下肢截肢风险增加（HR=1.97）和骨折风险增加（HR=1.26）[17]。针对这一安全性问题，后续研究调整了用药剂量（如50mg/d），并在高危患者中加强监测，使其在肾脏保护与安全性间取得平衡。2.2临床应用注意事项SGLT2抑制剂常见不良反应包括生殖系统感染（女性真菌感染、男性龟头炎）、尿路感染、体液减少（导致血压下降），罕见但严重的不良反应包括酮症酸中毒（尤其在1型糖尿病或应激状态下）和急性肾损伤（多发生于起始治疗或剂量调整期）[18]。临床应用需注意：用药前评估肾功能（eGFR≥20ml/min/1.73m²），起始剂量从小剂量开始，避免在脱水、低血压状态下使用，并定期监测尿常规、电解质及肾功能。2.3内源性肽类靶向治疗：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）GLP-1RAs通过激活GLP-1受体，促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，从而降低血糖[19]。近年来，研究证实GLP-1RAs具有直接肾脏保护作用，其机制包括：改善肾小球高滤过（通过降低肾小球内压）、抑制足细胞凋亡（上调nephrin表达）、减轻炎症与氧化应激（降低NF-κB活性、增加Nrf2表达）、抑制肾小管上皮细胞转分化（减少EMT）[20]。3.1代表性药物的临床证据-利拉鲁肽（Liraglutide）：LEADER研究显示，在2型糖尿病患者中，利拉鲁肽（1.8mg/d）可使肾脏复合终点（eGFR下降≥30%、新发大量蛋白尿、ESRD或肾脏死亡）风险降低22%，其中新发大量蛋白尿风险减少26%[21]。-司美格鲁肽（Semaglutide）：SUSTAIN-6研究（0.5mg/周或1.0mg/周）显示，司美格鲁肽可使肾脏复合终点（eGFR下降≥40%、新发大量蛋白尿、ESRD或肾脏死亡）风险降低39%[22]。FLOW研究（纳入2型糖尿病伴CKD患者）进一步证实，司美格鲁肽（1.0mg/周）可使UACR降低31%，eGFR年下降速率减少1.9ml/min/1.73m²，且在基线大量蛋白尿患者中获益更显著[23]。3.1代表性药物的临床证据-度拉糖肽（Dulaglutide）：REWIND研究（1.5mg/周）显示，度拉糖肽可使肾脏复合终点（eGFR下降≥30%、新发大量蛋白尿或ESRD）风险降低18%，其中新发大量蛋白尿风险减少22%[24]。3.2与SGLT2抑制剂的协同作用GLP-1RAs与SGLT2抑制剂在DKD蛋白尿治疗中具有协同效应。一方面，GLP-1RAs改善胰岛素抵抗、减轻体重，而SGLT2抑制剂通过渗透性利尿降低体重，二者联用可进一步改善代谢紊乱；另一方面，GLP-1RAs抑制炎症与足细胞损伤，SGLT2抑制剂改善肾小球高滤过与肾小管缺氧，多靶点干预可能带来更显著的肾脏保护[25]。一项荟萃分析显示，GLP-1RAs联合SGLT2抑制剂可使UACR较基线降低35%-45%，优于单药治疗（20%-30%）[26]。3.2与SGLT2抑制剂的协同作用4炎症与氧化应激相关靶点：从通路干预到临床转化炎症与氧化应激是DKD蛋白尿进展的关键驱动因素。高血糖、AngⅡ、晚期糖基化终末产物（AGEs）等可激活NF-κB通路，促进促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）释放，同时抑制抗氧化系统（如Nrf2通路），导致氧化应激与炎症级联反应，最终损伤足细胞、肾小球基底膜和肾小管上皮细胞[27]。4.1NF-κB通路抑制剂NF-κB是炎症反应的核心转录因子，激活后调控多种炎症因子表达。硼替佐米（Bortezomib）作为蛋白酶体抑制剂，可通过阻断IκB降解，抑制NF-κB核转位，减少炎症因子释放。一项动物实验显示，硼替佐米可显著减轻糖尿病大鼠的蛋白尿和足细胞损伤，上调nephrin表达[28]。然而，硼替佐米目前主要用于多发性骨髓瘤治疗，其在DKD中的临床应用因骨髓抑制、周围神经病变等不良反应而受限。小分子NF-κB抑制剂（如BMS-345541）在动物实验中显示出肾脏保护作用，但尚未进入临床试验[29]。4.2Nrf2通路激活剂Nrf2是抗氧化反应的关键调节因子，激活后可上调抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT、血红素加氧酶-1HO-1）表达，清除ROS，减轻氧化应激[30]。Bardoxolonemethyl是一种Nrf2激活剂，在BEACON研究中（2型糖尿病伴CKD患者），bardoxolonemethyl（25mg/d）可使eGFR在24周内增加8.2ml/min/1.73m²，但因心血管事件风险增加（如心力衰竭）而提前终止[31]。后续开发的新型Nrf2激活剂（如dimethylfumarate,DMF）在糖尿病模型中显示出更好的安全性，可减少蛋白尿，抑制肾组织ROS和炎症因子表达，目前处于临床前研究阶段[32]。4.2Nrf2通路激活剂5足细胞靶向治疗：修复滤过屏障的“最后一公里”足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分，其结构损伤（如足突融合、凋亡）是蛋白尿的直接原因。DKD中，高血糖、AngⅡ、氧化应激等可导致足细胞裂隔膜蛋白（如nephrin、podocin）表达下调，细胞骨架蛋白（如actin）重构，最终引起足细胞脱落和滤过屏障破坏[33]。5.1Nephrin靶向治疗Nephrin是裂隔膜的核心蛋白，其磷酸化状态与足细胞功能密切相关。动物实验显示，nephrin抗体可模拟nephrin与CD2AP的结合，稳定裂隔膜结构，减少蛋白尿[34]。然而，nephrin抗体在人体中可能引发免疫反应，其临床应用仍面临挑战。小分子nephrin磷酸化激动剂（如TRPC6抑制剂）可促进nephrin磷酸化，恢复足细胞骨架稳定性，动物实验中可使糖尿病大鼠UACR降低40%-50%，目前处于临床前优化阶段[35]。5.2Podocin相关通路调节Podocin是裂隔膜支架蛋白，与nephrin相互作用，调控信号转导。研究发现，podocin基因突变可导致先天性肾病综合征，而DKD中podocin表达下调与蛋白尿严重程度相关[36]。小分子化合物（如Y-27632，ROCK抑制剂）可通过抑制Rho激酶（ROCK）活性，减少podocin降解，稳定足细胞骨架。一项纳入2型糖尿病伴蛋白尿患者的RCT显示，ROCK抑制剂（fasudil）可使UACR降低28%，且安全性良好[37]。5.2Podocin相关通路调节6纤维化相关靶点：延缓疾病进展的“终极防线”肾小管间质纤维化是DKD进展至ESRD的关键病理特征，其核心机制是TGF-β/Smad通路的过度激活，促进成纤维细胞增殖、细胞外基质（ECM）沉积，导致肾组织结构破坏和功能丧失[38]。抑制纤维化是延缓DKD进展的重要靶点。6.1TGF-β/Smad通路抑制剂TGF-β1是促纤维化的核心细胞因子，通过激活Smad2/3，促进ECM蛋白（如胶原Ⅰ、Ⅲ、纤维连接蛋白）表达，同时抑制Smad7（负反馈调节因子），加剧纤维化[39]。SB431542是TGF-β受体Ⅰ抑制剂，可阻断TGF-β1信号传导，动物实验显示其可减少糖尿病大鼠肾组织胶原沉积，延缓eGFR下降[40]。然而，SB431542因口服生物利用度低、脱靶效应明显，尚未进入临床。中和性TGF-β抗体（如fresolimumab）在Ⅰ期临床试验中显示出降低UACR的作用，但因全身性抑制TGF-β导致的心血管不良反应（如低血压、心律失常）而受限[41]。6.2结缔组织生长因子（CTGF）抑制剂CTGF是TGF-β的下游效应因子，在DKD肾组织中高表达，促进成纤维细胞活化、ECM沉积，且具有组织特异性（主要在肾脏局部发挥作用），因此其抑制剂可能具有更好的安全性[42]。Pamrevlumab是抗CTGF单克隆抗体，Ⅱ期临床试验（FIBRO-1-2-3研究）显示，在糖尿病伴CKD患者中，pamrevlumab（30mg/kg，每2周静脉输注）可使UACR降低31%，肾组织纤维化评分改善，且未观察到严重不良反应[43]。Ⅲ期临床试验（FIBRO-4研究）正在进行中，结果值得期待。04联合治疗策略与个体化治疗：从“单一靶点”到“精准干预”联合治疗策略与个体化治疗：从“单一靶点”到“精准干预”DKD是多因素、多通路共同作用的复杂疾病，单一靶向治疗往往难以完全控制疾病进展。联合治疗通过协同作用于不同靶点，可提高疗效、减少耐药性，而个体化治疗则需根据患者的临床特征（如蛋白尿水平、eGFR、合并症）、分子分型（如炎症表型、纤维化表型）选择最优治疗方案。1联合治疗的机制与临床证据1.1RAS抑制剂+SGLT2抑制剂RAS抑制剂（ACEI/ARB）通过阻断AngⅡ减少肾小球内高压和蛋白滤过，SGLT2抑制剂通过降低肾小球高滤过和改善肾小管缺氧发挥肾保护作用，二者机制互补。DAPA-CKD研究和EMPA-KIDNEY研究均显示，在RAS抑制剂基础上加用SGLT2抑制剂，可进一步降低肾脏复合终点风险28%-44%，且在基线蛋白尿>1g/d的患者中获益更显著[14][16]。1联合治疗的机制与临床证据1.2SGLT2抑制剂+GLP-1RAsSGLT2抑制剂改善肾小球高滤过和代谢紊乱，GLP-1RAs抑制炎症和足细胞损伤，二者联用可从“血流动力学”和“细胞损伤”双通路干预。FLOW研究事后分析显示，司美格鲁肽联合SGLT2抑制剂可使UACR降低42%，优于单药治疗（31%），且在合并肥胖（BMI≥30kg/m²）的患者中协同效应更明显[23][25]。3.1.3三联治疗（RAS抑制剂+SGLT2抑制剂+GLP-1RAs）对于高危DKD患者（如大量蛋白尿、快速eGFR下降），三联治疗可能带来更大获益。一项回顾性研究纳入2型糖尿病伴大量蛋白尿（UACR>1000mg/g）患者，结果显示三联治疗可使肾脏复合终点风险降低58%，eGFR年下降速率减少2.1ml/min/1.73m²，且安全性可控[44]。然而，三联治疗的成本和长期耐受性仍需前瞻性研究验证。2个体化治疗的实现路径2.1基于临床特征的分层治疗-低蛋白尿患者（UACR<300mg/g）：以RAS抑制剂为基础，根据血糖情况选择SGLT2抑制剂或GLP-1RAs，重点控制代谢危险因素。-大量蛋白尿患者（UACR≥1000mg/g）：优先选择RAS抑制剂+SGLT2抑制剂联合，若蛋白尿控制不佳（UACR降幅<30%），可加用GLP-1RAs或足细胞靶向药物（如ROCK抑制剂）。-合并心血管疾病患者：首选SGLT2抑制剂或GLP-1RAs（二者均具有心血管保护作用），避免使用阿利吉仑（增加心血管风险）。-肾功能严重不全患者（eGFR<30ml/min/1.73m²）：避免使用阿利吉仑和bardoxolonemethyl，优先选择沙库巴曲缬沙坦（需根据eGFR调整剂量）或低剂量SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净在eGFR≥20ml/min/1.73m²时可使用）。2个体化治疗的实现路径2.2基于分子分型的精准治疗DKD存在显著的异质性，不同患者的分子表型（如炎症主导型、纤维化主导型、代谢紊乱型）对治疗的反应不同。通过肾脏活检组织转录组测序、尿液蛋白质组学等技术，可识别患者的分子分型，指导靶向治疗选择[45]。例如：-炎症表型（尿液IL-6、TNF-α升高）：优先选择GLP-1RAs或NF-κB通路抑制剂（若未来上市）。-纤维化表型（尿液CTGF、TGF-β1升高）：可考虑加用CTGF抑制剂（如pamrevlumab）或TGF-β/Smad通路抑制剂。-足细胞损伤表型（尿液nephrin、podocin降低）：可尝试足细胞靶向药物（如ROCK抑制剂）或nephrin激动剂（临床前阶段）。05挑战与展望：从“实验室到临床”的最后一公里挑战与展望：从“实验室到临床”的最后一公里尽管DKD蛋白尿靶向治疗取得了显著进展，但仍面临诸多挑战：1靶点特异性与安全性问题许多靶向药物（如TGF-β抑制剂、NF-κB抑制剂）因作用通路广泛，可能导致全身性不良反应（如免疫抑制、心血管事件）。例如，TGF-β抑制剂在抑制肾纤维化的同时，可能增加肿瘤转移风险；NF-κB抑制剂可能削弱机体抗感染能力[46]。未来需开发更具组织或细胞特异性的靶向药物（如肾脏靶向纳米递送系统），减少off-target效应。2生物标志物的缺乏与疗效预测目前DKD蛋白尿靶向治疗缺乏可靠的疗效预测生物标志物，难以在治疗前筛选优势人群。例如，部分患者对SGLT2抑制剂反应不佳（UACR降幅<20%），可能与肾小管SGLT2表达下调或肾小球硬化程度严重有关[47]。通过多组学整合（基因组、蛋白组、代谢组）寻找动态生物标志物（如尿液外泌体miRNA、肾小管损伤标志物KIM-1），将有助于实现精准治疗。3药物递送效率与肾脏靶向性口服靶向药物在肾脏组织的富集浓度较低（如SGLT2抑制剂在肾小管的浓度仅为血浆的10倍-20%），而静脉给药又面临患者依从性差的问题[48]。纳米技术（如脂质体、聚合物纳米粒）通过修饰表面配体（如靶向肾小管的肽段），可提高药物在肾脏的蓄积效率。例如，装载SGLT2抑制剂的肾靶向纳米粒在动物实验中可使肾小管药物浓度提高5倍，同时减少全身不良反应[49]。4长期安全性与真实世界数据多数靶向药物的长期安全性数据（>5年）仍不足，尤其是新型药物（如Nrf2激活剂、CTGF抑制剂）。真实世界研究（如注册研究、电子病历数据库分析）可补充临床试验的局限性，评估药物在广泛人群中的长期获益与风险。例如，DAPA-CKD研究的5年随访数据显示，达格列净的肾脏保护效应可持续存在，且未发现新的安全信号[50]。5联合治疗的优化与成本效益联合治疗虽可提高疗效，但可能增加不良反应风险和治疗成本。未来需通过大型RCT研究明确不同联合方案的优劣（如二联vs三联），并基于药物经济学分析，制定个体化的联合治疗策略，使患者在最大获益的同时，降低医疗负担[51]。06结论：靶向治疗引领DKD蛋白尿管理进入精准时代结论：靶向治疗引领DKD蛋白尿管理进入精准时代DKD蛋白尿的靶向治疗已从传统的RAS抑制，拓展至SGLT2抑制剂、GLP-1RAs、炎症与氧化应激通路、足细胞保护、纤维化抑制等多靶点干预，显著改善了患者的蛋白尿水平和肾功能预后。SGLT2抑制剂和GLP-1RAs凭借明确的肾脏保护证据和心血管获益，已成为DKD治疗的基石药物；而炎症、足细胞、纤维化等新兴靶点的探索，为难治性蛋白尿患者提供了新的希望。然而，靶向治疗仍面临特异性不足、生物标志物缺乏、长期安全性未知等挑战。未来需通过多组学技术实现个体化分层治疗，通过纳米技术提高药物递送效率，通过真实世界研究验证长期疗效。随着基础研究的深入和临床证据的积累，DKD蛋白尿的管理将逐步从“经验性治疗”走向“精准靶向”，最终实现延缓疾病进展、改善患者预后的目标。作为临床研究者，我们既要为现有靶向药物的规范应用提供依据，也要积极探索新的治疗靶点，让每一位DKD患者都能从精准治疗中获益。07参考文献参考文献[1]AmericanDiabetesAssociation.9.ChronicComplicationsofDiabetes:StandardsofMedicalCareinDiabetes-2023[J].DiabetesCare,2023,46(Suppl1):S123-S137.[2]LeveyAS,deJongPE,CoreshJ,etal.Thedefinition,classification,andprognosisofchronickidneydisease:aKDOQIControversiesConferencereport[J].KidneyInternational,2020,97(1):13-35.参考文献[3]PerkovicV,HeerspinkHJ,ChertowGM,etal.CanagliflozinandRenalOutcomesinType2DiabetesandNephropathy[J].NewEnglandJournalofMedicine,2019,380(24):2299-2310.[4]ForbesJM,CooperME.Mechanismsofdiabeticcomplications[J].PhysiologicalReviews,2013,93(1):137-188.参考文献[5]Navarro-GonzálezJF,Mora-FernándezC.Therenin-angiotensin-aldosteronesystemindiabeticnephropathy[J].JournaloftheRenin-Angiotensin-AldosteroneSystem,2008,9(1):8-17.[6]UrushiharaM,SatohM,HandaN,etal."Escape"phenomenoninrenin-angiotensinsystemblockadeindiabeticnephropathy[J].HypertensionResearch,2010,33(1):14-18.参考文献[7]ParvingHH,BrennerBM,McMurrayJJV,etal.Cardiorenalendpointsinatrialofaliskirenfortype2diabetes[J].NewEnglandJournalofMedicine,2012,367(23):2204-2213.[8]ParvingHH,PerssonF,LewisJB,etal.Aliskirenco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