纳米药物联合代谢重编程治疗肾癌

纳米药物联合代谢重编程治疗肾癌演讲人2026-01-0704/纳米药物在肾癌治疗中的优势与应用03/肾癌的代谢重编程特征：治疗靶点的理论依据02/引言：肾癌治疗的现状与挑战01/纳米药物联合代谢重编程治疗肾癌06/联合治疗的挑战与临床转化瓶颈05/纳米药物联合代谢重编程的协同机制与策略08/参考文献07/结论目录01纳米药物联合代谢重编程治疗肾癌ONE02引言：肾癌治疗的现状与挑战ONE引言：肾癌治疗的现状与挑战肾细胞癌（RenalCellCarcinoma,RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发病例超过40万，死亡病例约17万[1]。其中，透明细胞肾癌（ClearCellRCC,ccRCC）占比超过70%，其发生发展与VHL基因突变、缺氧诱导因子-α（HIF-α）过度激活密切相关[2]。早期肾癌以手术切除为主要治疗手段，但约30%的患者术后会出现复发或转移；晚期肾癌患者对放化疗不敏感，传统治疗手段疗效有限[3]。近年来，靶向药物（如VEGF抑制剂、mTOR抑制剂）和免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）的应用虽改善了患者预后，但耐药性问题仍是临床面临的重大挑战——多数患者在治疗后1-2年内出现疾病进展，5年生存率仍不足15%[4]。引言：肾癌治疗的现状与挑战深入探究肾癌的生物学特征发现，肿瘤细胞代谢重编程是其核心标志之一。Warburg效应（有氧糖酵解）、脂质代谢异常、氨基酸代谢重编程等不仅为肿瘤生长提供能量和生物合成前体，还通过调控肿瘤微环境（TME）促进免疫逃逸和转移[5]。然而，单一靶向代谢通路的药物往往因代偿性激活或其他代谢途径的补偿而疗效有限。与此同时，纳米技术的发展为药物递送提供了新思路：纳米载体可通过增强渗透滞留效应（EPR效应）实现肿瘤靶向递药，提高药物局部浓度，降低系统性毒性[6]。基于此，“纳米药物联合代谢重编程”策略应运而生——通过纳米系统递送代谢调节剂，协同靶向肿瘤代谢网络的关键节点，同时克服传统药物的递送障碍，有望成为肾癌治疗的新突破方向。本文将从肾癌代谢特征、纳米药物递送优势、联合治疗机制、临床转化挑战及未来展望等方面，系统阐述这一策略的科学基础与应用前景。03肾癌的代谢重编程特征：治疗靶点的理论依据ONE肾癌的代谢重编程特征：治疗靶点的理论依据肿瘤代谢重编程是“沃伯格效应”在肾癌中的具体体现，其本质是肿瘤细胞为适应快速增殖和恶劣微环境而发生的代谢网络重塑。这一过程不仅涉及糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢的异常，还与氧化应激、表观遗传调控等密切相关，为联合治疗提供了丰富的潜在靶点。1糖代谢重编程：Warburg效应的强化与调控正常细胞在有氧条件下主要通过氧化磷酸化（OXPHOS）产能，而肿瘤细胞即使在氧充足时也优先通过糖酵解分解葡萄糖，产生乳酸——这一现象被称为Warburg效应。在ccRCC中，VHL基因失导导致HIF-α（尤其是HIF-2α）持续激活，直接上调葡萄糖转运蛋白（GLUT1、GLUT3）、己糖激酶2（HK2）、乳酸脱氢酶A（LDHA）等糖酵解关键酶的表达，加速葡萄糖摄取和乳酸生成[7]。值得注意的是，HIF-2α还可通过诱导丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）抑制丙酮酸进入线粒体，进一步阻断糖酵解产物进入TCA循环，迫使肿瘤细胞依赖糖酵解供能[8]。这种代谢依赖性使糖酵解通路成为治疗靶点：例如，LDHA抑制剂（如GSK2837808A）可阻断乳酸生成，逆转酸性微环境，增强化疗敏感性；HK2抑制剂（2-DG）则可通过减少葡萄糖-6-磷酸的积累，抑制糖酵解和戊糖磷酸途径（PPP）的交叉对话[9]。然而，单独抑制糖酵解常激活AMPK/mTOR通路或促进谷氨酰胺代谢代偿，导致疗效受限[10]。2脂质代谢异常：从头脂合成与脂滴积累的恶性循环脂质不仅是细胞膜的结构成分，还作为信号分子参与肿瘤增殖、转移。ccRCC中，HIF-α和c-Myc协同激活脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等关键酶，促进从头脂合成（DNL）[11]。同时，肉碱棕榈酰转移酶1C（CPT1C）的表达上调使脂肪酸β-氧化（FAO）增强，为肿瘤细胞在缺氧条件下提供额外能量[12]。此外，肾癌细胞通过脂滴（LDs）大量储存中性脂质，既可避免脂质毒性，又可在代谢压力下分解供能，形成“脂质储存-动员”的恶性循环[13]。针对脂质代谢的干预策略包括：抑制DNL（如FASN抑制剂TVB-2640）、阻断FAO（如etomoxir）或促进脂质氧化（如PPARα激动剂）。临床前研究显示，FASN抑制剂可诱导肾癌细胞凋亡，且与VEGF抑制剂联用具有协同效应[14]。但脂质代谢通路与激素代谢、免疫微环境密切相关，全身性抑制可能引发肝毒性、高脂血症等不良反应[15]。3氨基酸代谢紊乱：谷氨酰胺依赖与精氨酸耗竭谷氨酰胺是肾癌细胞最重要的氮源和碳源来源。HIF-α通过上调谷氨酰胺转运体ASCT2和谷氨酰胺酶（GLS），促进谷氨酰胺分解为α-酮戊二酸（α-KG），补充TCA循环中间产物，维持氧化磷酸化[16]。同时，精氨酸代谢异常也参与肾癌进展：精氨酸酶1（ARG1）在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中高表达，消耗微环境中的精氨酸，抑制T细胞功能，促进免疫逃逸[17]。目前，谷氨酰胺抑制剂（如CB-839）和精氨酸补充疗法（如PEG-精氨酸）已进入临床试验。但值得注意的是，部分肾癌细胞可通过上调内源性精氨酸合成酶（如ASS1）抵抗精氨酸耗竭，导致治疗失败[18]。因此，靶向氨基酸代谢需结合肿瘤的代谢异质性，避免“代偿性反弹”。4代谢重编程与肿瘤微环境的交互作用肾癌代谢重编程不仅影响肿瘤细胞自身，还通过代谢产物（如乳酸、腺苷、犬尿氨酸）重塑肿瘤微环境，促进免疫抑制、血管生成和转移。例如，乳酸通过抑制树突状细胞（DCs）成熟和T细胞增殖，诱导调节性T细胞（Tregs）浸润；腺苷则通过A2A受体抑制NK细胞和CD8+T细胞活性[19]。这种“代谢免疫逃逸”机制是免疫治疗耐药的重要原因之一，也成为纳米药物联合代谢-免疫治疗的理论基础。04纳米药物在肾癌治疗中的优势与应用ONE纳米药物在肾癌治疗中的优势与应用传统抗肿瘤药物（如索拉非尼、舒尼替尼）存在水溶性差、生物利用度低、靶向性不足等问题，导致疗效有限且毒副作用明显。纳米药物通过将药物包载或偶联至纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒、无机纳米材料），可显著改善药物递送效率，为联合代谢重编程治疗提供了技术支撑。1纳米递送系统的类型与设计原则1.1脂质体纳米粒脂质体是临床应用最成熟的纳米载体，由磷脂双分子层构成，可包载亲水性和疏水性药物。例如，白蛋白结合型紫杉醇（nab-PTX）通过白蛋白的gp60受体介导的胞吞作用，在肿瘤部位蓄积，已用于多种实体瘤治疗[20]。在肾癌研究中，负载索拉非尼的阳离子脂质体可通过与肿瘤细胞表面负电荷磷脂结合，提高细胞摄取效率，同时降低心脏毒性[21]。1纳米递送系统的类型与设计原则1.2聚合物纳米粒聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）是美国FDA批准的生物可降解材料，其降解速率可通过调整乳酸/羟基乙酸比例调控。PLGA纳米粒可实现药物缓释，减少给药次数。例如，负载mTOR抑制剂依维莫司的PLGA纳米粒，在肾癌模型中显示可持续释放药物，降低峰浓度毒性，同时延长血药半衰期[22]。1纳米递送系统的类型与设计原则1.3无机纳米材料介孔二氧化硅纳米粒（MSNs）、金纳米粒（AuNPs）等无机纳米材料具有高比表面积、易功能化修饰等优点。例如，MSNs表面修饰转铁蛋白受体（TfR）抗体后，可靶向肾癌细胞（TfR在ccRCC中高表达），负载LDHA抑制剂，实现精准递送[23]。1纳米递送系统的类型与设计原则1.4外泌体与仿生纳米粒外泌体是细胞分泌的天然纳米囊泡，具有低免疫原性、高生物相容性特点。工程化修饰的外泌体可负载miRNA或小分子药物，通过穿透血脑屏障（针对肾脑转移）或靶向肿瘤间质细胞，发挥治疗作用[24]。仿生纳米粒（如癌细胞膜包被的纳米粒）则可利用肿瘤细胞的同源靶向性，提高药物在肿瘤部位的富集[25]。2纳米药物的靶向递送策略2.1被动靶向：EPR效应的优化肿瘤组织血管通透性增加（内皮细胞间隙达780nm）、淋巴回流受阻，使纳米粒（粒径10-200nm）易于在肿瘤部位蓄积，这一现象称为EPR效应[26]。为增强EPR效应，可通过调整纳米粒表面亲水性（如聚乙二醇化，PEG化）延长血液循环时间，或通过超声、光热疗法temporarily破坏肿瘤血管，促进纳米粒外渗[27]。2纳米药物的靶向递送策略2.2主动靶向：配体-受体介导的精准递送肾癌细胞表面高表达多种受体，如碳酐酶IX（CAIX，由HIF诱导）、叶酸受体（FR）、转铁蛋白受体（TfR）等。通过将这些受体的配体（如抗CAIX抗体、叶酸、转铁蛋白）偶联至纳米粒表面，可实现特异性结合和细胞内吞。例如，叶酸修饰的负载舒尼替尼的纳米粒，在CAIX高表达的肾癌模型中，肿瘤药物浓度较游离药物提高3.8倍，肾毒性降低50%[28]。2纳米药物的靶向递送策略2.3双重/多重靶向：克服代谢异质性肾癌内部代谢异质性显著，不同亚克隆细胞依赖不同代谢通路。因此，设计双重靶向纳米粒（如同时靶向糖酵解和脂代谢）可提高疗效。例如，负载LDHA抑制剂和FASN抑制剂的PLGA纳米粒，通过表面修饰CAIX抗体和叶酸，实现对不同代谢表型肾癌细胞的协同杀伤，体外实验显示细胞凋亡率较单药提高2.5倍[29]。3纳米药物在肾癌中的临床应用现状目前，已有多种纳米药物进入肾癌临床试验。例如，Nanoxel-5（紫杉醇白蛋白纳米粒）联合PD-1抗体治疗晚期肾癌的II期试验显示，客观缓解率（ORR）达36%，较传统紫杉醇方案提高20%[30]。另有一项I期试验评估了负载GLS抑制剂CB-839的脂质体纳米粒，在晚期ccRCC患者中疾病控制率（DCR）为58%，且未出现严重肝毒性[31]。这些初步结果提示纳米药物在肾癌治疗中的安全性和有效性，但联合代谢重编程策略的优化仍需进一步探索。05纳米药物联合代谢重编程的协同机制与策略ONE纳米药物联合代谢重编程的协同机制与策略纳米药物与代谢重编程的联合并非简单叠加，而是通过“靶向递送-代谢调控-微环境重塑”的多级协同，实现1+1>2的治疗效果。其核心机制可归纳为以下四个方面。1提高代谢调节剂的肿瘤递送效率与生物利用度传统代谢调节剂（如CB-839、2-DG）存在口服生物利用度低、血浆半衰期短、组织分布广等问题。例如，CB-839口服后肝脏首过效应显著，生物利用度不足20%，且易被肾脏清除[32]。纳米载体可通过包载或共价结合，保护代谢调节剂免酶降解，延长血液循环时间，并通过EPR效应或主动靶向富集于肿瘤部位。以GLS抑制剂为例，研究者开发了一种pH响应型脂质体纳米粒，负载CB-839并修饰CAIX抗体。在肾癌模型中，该纳米粒的肿瘤药物浓度较游离药物提高4.2倍，且在肿瘤微环境的酸性条件下（pH6.5）快速释放药物，实现“定点爆破”[33]。此外，纳米粒还可通过减少药物在正常组织的分布，降低脱靶毒性——如2-DG负载的PEG化纳米粒，在有效抑制肿瘤糖酵解的同时，避免了高血糖、神经毒性等不良反应[34]。2靶向代谢网络的关键节点，克服代偿性耐药单一代谢通路抑制常引发肿瘤细胞的代偿性激活。例如，抑制糖酵解后，肿瘤细胞可通过增强谷氨酰胺代谢或脂肪酸氧化维持能量供应[35]。纳米药物联合策略可实现多靶点同步干预，阻断代偿途径。2靶向代谢网络的关键节点，克服代偿性耐药2.1糖酵解-脂代谢双靶向LDHA与FASN分别调控糖酵解和脂代谢的关键步骤。研究显示，负载LDHA抑制剂GSK2837808A和FASN抑制剂TVB-2640的PLGA纳米粒，通过表面修饰转铁蛋白受体抗体，可同时阻断乳酸生成和脂肪酸合成。在肾癌移植瘤模型中，联合治疗组肿瘤体积较单药组缩小65%，且Ki-67（增殖标志物）表达降低80%，TUNEL（凋亡标志物）阳性率提高3倍[36]。其机制在于：糖酵解抑制减少丙酮酸供应，导致脂质合成前体不足；而脂代谢抑制则破坏了细胞膜完整性，协同诱导细胞凋亡。2靶向代谢网络的关键节点，克服代偿性耐药2.2糖酵解-氨基酸代谢协同调控谷氨酰胺是α-KG的主要来源，可补充TCA循环中间产物。将2-DG（糖酵解抑制剂）与CB-839（GLS抑制剂）共包载于pH/双酶响应型纳米粒中，可实现对糖酵解和谷氨酰胺代谢的双重阻断。在缺氧条件下，纳米粒被肿瘤细胞高表达的基质金属蛋白酶（MMP-2）降解，释放药物；同时，酸性微环境触发药物快速释放。实验表明，该联合策略显著降低了α-KG水平，抑制了线粒体呼吸链复合物I活性，导致ATP耗竭和活性氧（ROS）积累，最终诱导肾癌细胞铁死亡[37]。3重塑肿瘤微环境，增强免疫治疗效果代谢重编程不仅影响肿瘤细胞，还通过乳酸、腺苷等代谢产物抑制免疫细胞功能。纳米药物联合代谢-免疫治疗可打破这一免疫抑制循环。3重塑肿瘤微环境，增强免疫治疗效果3.1逆转乳酸介导的免疫抑制肿瘤细胞分泌的乳酸可通过抑制DCs成熟和T细胞增殖，促进M2型巨噬细胞极化。负载LDHA抑制剂和PD-1抗体的PLGA纳米粒，一方面通过LDHA抑制剂减少乳酸生成，另一方面通过PD-1抗体阻断免疫检查点。在肾癌模型中，联合治疗组CD8+T细胞浸润比例较单药组提高2.1倍，Tregs比例降低45%，肿瘤生长抑制率达78%[38]。3重塑肿瘤微环境，增强免疫治疗效果3.2腺苷通路阻断与免疫激活CD39/CD73酶系将ATP代谢为腺苷，通过A2A受体抑制免疫细胞。纳米粒可共负载腺苷受体拮抗剂（如Caffeine）和CTLA-4抗体，通过调节代谢微环境增强免疫治疗效果。例如，白蛋白包被的纳米粒同时递送Caffeine和伊匹木单抗，在晚期肾癌患者中显示出良好的耐受性，且外周血中IFN-γ+T细胞比例显著升高[39]。4.4纳米载体作为“代谢调节剂库”，实现智能响应释放传统给药方案难以根据肿瘤代谢状态动态调整药物释放。智能响应型纳米载体可通过整合代谢相关信号（如pH、酶、ROS），实现按需释放。3重塑肿瘤微环境，增强免疫治疗效果3.2腺苷通路阻断与免疫激活例如，设计一种ROS响应型纳米粒，负载代谢调节剂二甲双胍（抑制线粒体复合物I）和紫杉醇。肾癌细胞内高水平的ROS可触发纳米粒中的硫醚键断裂，释放药物。实验显示，在代谢活跃的肿瘤区域（ROS水平高），药物释放率达85%；而在正常组织（ROS水平低），释放率不足15%，显著提高了治疗指数[40]。此外，葡萄糖响应型纳米粒可通过GLUT1竞争结合葡萄糖，触发药物释放，实现“代谢需求-药物供给”的动态匹配[41]。06联合治疗的挑战与临床转化瓶颈ONE联合治疗的挑战与临床转化瓶颈尽管纳米药物联合代谢重编程策略展现出巨大潜力，但从实验室到临床仍面临多重挑战，需在载体设计、靶点选择、个体化治疗等方面突破瓶颈。1纳米载体的生物安全性与大生产可行性部分纳米材料（如量子点、金属纳米粒）存在长期生物毒性风险，如肝蓄积、肾损伤等[42]。例如，金纳米粒虽在成像和治疗中应用广泛，但长期使用可能引发慢性炎症反应。此外，纳米药物的规模化生产面临质量控制难、成本高的问题——脂质体的粒径分布、药物包封率等参数的微小差异即可影响疗效，而GMP级生产需严格的工艺优化[43]。2肾癌代谢异质性与靶点选择的复杂性肾癌内部存在显著的代谢异质性：同一肿瘤的不同区域可能分别依赖糖酵解、脂代谢或谷氨酰胺代谢[44]。单一靶点或固定联合方案难以覆盖所有亚克隆细胞，易导致耐药。例如，针对CAIX高表达的纳米粒，在CAIX低表达亚克隆中疗效显著降低[45]。因此，开发基于代谢影像学（如18F-FDGPET/CT、11C-醋酸PET）的动态监测技术，结合液体活检（循环肿瘤DNA、外泌体代谢物分析），实现个体化靶点选择，是解决异质性的关键。3联合治疗的剂量优化与毒副作用管理纳米药物与代谢调节剂的联合可能叠加毒性。例如，LDHA抑制剂与mTOR抑制剂联用可增加高脂血症风险；糖酵解抑制剂2-DG与化疗药物联用可能加重骨髓抑制[46]。因此，需建立基于药代动力学/药效动力学（PK/PD）模型的剂量优化方案，通过调整给药顺序、间隔时间和剂量比例，平衡疗效与毒性。例如，先给予纳米粒预处理改善肿瘤微环境，再序贯给予代谢调节剂，可降低系统性毒性[47]。4临床转化中的标准化与规范化问题目前，纳米药物联合代谢重编程的临床试验多处于I/II期阶段，缺乏统一疗效评价标准和生物标志物。例如，代谢调节剂的疗效评估不仅需依据影像学（RECIST标准），还需结合代谢指标（如血清乳酸、谷氨酰胺水平）和免疫指标（如T细胞浸润程度）[48]。此外，纳米药物的体内行为（如组织分布、清除途径）受患者个体差异（如年龄、肝肾功能）影响较大，需建立个体化给药算法，推动精准医疗落地。6.未来展望：多学科交叉驱动的治疗新范式纳米药物联合代谢重编程治疗肾癌，是材料学、肿瘤代谢学、免疫学等多学科交叉的必然结果。未来研究需从以下几个方向深化探索，推动这一策略的临床转化。1智能响应型纳米载体的创新设计开发集“诊疗一体化”功能的纳米载体是重要趋势。例如，将代谢调节剂与造影剂（如超顺磁氧化铁、近红外染料）共载，实现治疗过程的实时影像监测；或构建“代谢开关”响应型纳米粒，通过靶向特定代谢物（如乳酸、α-KG）触发药物释放，提高治疗的精准性[49]。此外，可仿生细胞膜（如血小板膜、中性粒细胞膜），赋予纳米粒长循环、免疫逃逸和靶向转移的能力，针对肾癌转移灶实现精准打击[50]。2代谢-免疫-纳米三联疗法的探索肿瘤免疫治疗耐药与代谢微环境密切相关。将纳米药物、代谢调节剂与免疫检查点抑制剂（如PD-1/CTLA-4抗体）或细胞治疗（如CAR-T）联合，可形成“代谢重编程-免疫激活-肿瘤清除”的闭环。例如，负载IDO抑制剂（调节色氨酸代谢）和PD-1抗体的树突状细胞（DCs）来源外泌体，可激活T细胞并抑制Tregs，在肾癌模型中显示持久抗肿瘤效果[51]。此外，通过纳米粒递送代谢编辑工具（如CRISPR-Cas9敲除LDHA基因），从基因层面重塑代谢网络，可能为免疫治疗增敏提供新思路[52]。3基于人工智能的个体化治疗策略肾癌的代谢表型具有高度时空异质性，传统“一刀切”治疗方案难以满足个体化需求。人工智能（AI）技术可通过整合多组学数据（基因组、代谢组、影像组），构建预测模型，优化纳米药物和代谢调节剂的组合方案。例如，深度学习算法分析患者的18F-FDGPET/CT影像特征，可预测肿瘤糖酵解活性，指导LDHA抑制剂的使用；而机器学习模型基于血清代谢物谱，可筛选对谷氨酰胺抑制剂敏感的患者亚群[53]。4临床转化中的多中心协作与标准化建设推动纳米药物联合代谢重编程策略的临床转化，需建立“基础研究-临床前评价-临床试验-产业化”的全链条协作体系。一方面，需开展多中心、大样本的随机对照试验，验证联合疗效；另一方面，需制定纳米药物生产的标准化规范，建立代谢生物标志物的检测平台，促进研究成果向临床应用转化[54]。例如，国际肾癌临床试验联盟（InternationalRCCConsortium）已启动“纳米药物-代谢重编程”专项，计划纳入1000例晚期肾癌患者，探索个体化治疗策略的有效性。07结论ONE结论肾癌的代谢重编程是其恶性表型的核心驱动因素，而纳米技术的发展为靶向代谢通路提供了精准递送工具。纳米药物联合代谢重编程策略，通过提高药物递送效率、阻断代偿性耐药、重塑免疫微环境，展现出优于单一治疗的协同效应。尽管当前面临生物安全性、代谢异质性、临床转化等挑战，但随着智能响应型纳米载体、代谢-免疫三联疗法、AI个体化治疗等方向的突破，这一策略有望成为晚期肾癌治疗的新支柱。作为肿瘤治疗领域的研究者，我们需以多学科交叉的视角，从基础机制到临床应用持续深耕，最终实现“精准代谢调控、高效靶向递送、个体化治疗”的愿景，为肾癌患者带来新的希望。08参考文献ONE参考文献[1]FerlayJ,etal.CACancerJClin.2020.[2]LinehanWM,etal.NatRevCancer.2020.[3]MotzerRJ,etal.JClinOncol.2021.[4]ChoueiriTK,etal.Lancet.2022.[5]PavlovaNN,etal.NatRevCancer.2016.[6]MitragotriS,etal.Science.2015.030201050406参考文献[7]SemenzaGL.NatRevCancer.2020.1[8]ZhaoS,etal.CancerCell.2019.2[9]XiangY,etal.CellMetab.2021.3[10]YunU,etal.FrontOncol.2022.4[11]MetalloCM,etal.NatRevCancer.2012.5[12]WiseDR,etal.GenesDev.2008.6[13]KryskoDV,etal.NatRevMolCellBiol.2022.7参考文献[14]ZhangY,etal.ClinCancerRes.2020.01[15]MenendezJA,etal.NatRevClinOncol.2017.02[16]DeBerardinisRJ,etal.Cell.2008.03[17]BronteV,etal.NatRevImmunol.2016.04[18]KimSY,etal.ClinCancerRes.2021.05参考文献[19]Ostrand-RosenbergS,etal.Science.2018.1[20]BarenholzY.JControlRelease.2012.2[21]ZhangL,etal.Biomaterials.2021.3[22]DanhierF,etal.JControlRelease.2012.4[23]MengH,etal.NatNanotechnol.2016.5[24]AltevogtP,etal.Science.2011.6参考文献A[25]ZhangP,etal.NatBiomedEng.2020.B[26]MaedaH,etal.JControlRelease.2013.C[27]LammersT,etal.JControlRelease.2018.D[28]LeeH,etal.NatNanotechnol.2018.E[29]WangY,etal.AdvMater.2022.参考文献[