纳米载体突破血脑屏障递送策略

纳米载体突破血脑屏障递送策略演讲人纳米载体突破血脑屏障递送策略01传统BBB递送策略的局限与困境02血脑屏障的结构与功能：理解递送障碍的生物学基础03纳米载体突破BBB的递送策略：机制、类型与应用进展04目录01纳米载体突破血脑屏障递送策略纳米载体突破血脑屏障递送策略1引言：血脑屏障——中枢神经系统治疗的“天然堡垒”在神经科临床一线工作十余年，我见过太多因药物无法抵达病灶而延误病情的患者：阿尔茨海默病患者的认知功能逐渐衰退，帕金森病患者的运动症状持续加重，胶质瘤患者因化疗药物无法入脑而面临复发风险……这些病例背后，都有一个共同的“拦路虎”——血脑屏障（Blood-BrainBarrier,BBB）。BBB是维持中枢神经系统（CNS）稳态的关键生理结构，却也构成了药物治疗CNS疾病的主要障碍。作为药物递送领域的研究者，我深知突破BBB不仅需要技术创新，更需要对BBB生物学特性的深刻理解和对递送策略的系统优化。本文将从BBB的结构与功能入手，剖析传统递送策略的局限，并系统阐述纳米载体突破BBB的递送策略、机制与挑战，以期为CNS疾病治疗提供新思路。02血脑屏障的结构与功能：理解递送障碍的生物学基础1BBB的解剖结构与细胞组成BBB并非单一的“屏障”，而是由脑微血管内皮细胞（BrainMicrovascularEndothelialCells,BMECs）、基底膜（BasementMembrane,BM）、周细胞（Pericytes）、星形胶质细胞末端（AstrocyteEndfeet）及小胶质细胞（Microglia）共同构成的“神经血管单元”（NeurovascularUnit,NVU）。其中，BMECs是BBB的核心功能细胞，通过特殊的细胞间连接和转运系统调控物质进出；周细胞嵌入基底膜，参与血管形态维持和屏障功能调节；星形胶质细胞末端包裹血管，通过分泌细胞因子（如血管内皮生长因子、转化生长因子-β）影响BMECs的紧密连接和转运蛋白表达；小胶质细胞作为免疫哨兵，参与屏障功能的动态调控。2BBB的生理功能与选择性通透机制BBB的核心功能是“选择性通透”，即允许营养物质（如葡萄糖、氨基酸）和代谢废物选择性通过，同时阻止大多数外源性物质（包括药物）进入脑组织。这种选择性依赖于三大机制：2.2.1紧密连接（TightJunctions,TJs）TJs是BMECs间的“密封结构”，由跨膜蛋白（如ocludin、claudin-5）、连接黏附分子（JAMs）和胞质锚定蛋白（如ZO-1、ZO-2）组成。其中，claudin-5是BBB特异性表达的蛋白，其“密封带”结构限制了旁细胞途径（ParacellularPathway）的物质扩散，分子量通常小于400-500Da的小分子物质可能被动扩散通过，而大分子物质则被完全阻挡。2BBB的生理功能与选择性通透机制2.2.2跨细胞转运（TranscellularTransport）BMECs的跨细胞转运包括被动扩散、主动转运和受体介导的转胞吞（Receptor-MediatedTranscytosis,RMT）。被动扩散仅适用于脂溶性高、分子量小的物质（如氧、二氧化碳），而大多数药物因极性较强或分子量较大无法通过；主动转运依赖转运体（如葡萄糖转运体GLUT1、氨基酸转运体LAT1），可逆浓度梯度转运特定营养物质；RMT则是大分子物质（如胰岛素、转铁蛋白）通过受体-配体结合内化进入细胞，再经胞吐作用释放到脑组织的关键途径。2BBB的生理功能与选择性通透机制2.2.3外排转运系统（EffluxTransportSystems）BMECs基底侧膜上表达多种外排转运蛋白，如P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）、多药耐药相关蛋白（MRPs）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。这些蛋白利用ATP水解能量将进入细胞的外源性物质（如化疗药物、抗生素）主动泵回血液，进一步降低脑内药物浓度。例如，化疗药物阿霉素、长春新碱均为P-gp底物，即使少量进入BMECs，也会被迅速泵出，导致脑内药物浓度不足。3BBB在病理状态下的动态变化尽管BBB在生理状态下高度“致密”，但在CNS疾病（如脑肿瘤、脑卒中、阿尔茨海默病）中，其结构和功能会发生显著改变：炎症因子（如TNF-α、IL-1β）和血管内皮生长因子（VEGF）的释放会导致TJs蛋白表达下调，紧密连接开放，形成“血脑屏障破坏”（BBBDisruption）；周细胞凋亡和基底膜降解也会增加血管通透性。这种病理状态下的“屏障开放”虽可能增加部分药物的被动扩散，但同时也可能引发血管源性水肿、炎症细胞浸润等继发性损伤，且开放程度和范围难以控制，无法作为可靠的递送策略依赖。03传统BBB递送策略的局限与困境1全身给药策略的“脑靶向盲区”传统药物递送多依赖全身静脉注射，但BBB的存在使绝大多数药物无法有效入脑。据统计，约98%的小分子药物和100%的大分子药物（如抗体、多肽）无法通过BBB进入CNS，即使少数药物（如部分抗菌药、抗癫痫药）因脂溶性较高或分子量较小能被动扩散，其脑内浓度也往往低于治疗阈值。例如，治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐，虽能通过BBB，但脑内药物浓度仅为血药浓度的10%，需长期高剂量给药，易引发外周不良反应（如恶心、肝功能损伤）。2局部给药策略的“临床应用瓶颈”为绕过BBB，临床尝试了多种局部给药策略，包括鞘内注射（IntrathecalInjection）、脑室内注射（IntracerebroventricularInjection）和脑实质内注射（IntraparenchymalInjection）。这些方法虽能直接将药物递送至CNS，但存在显著局限：-有创性：腰椎穿刺或脑室穿刺需侵入性操作，易引发感染、出血、神经损伤等并发症，仅适用于少数危重患者（如真菌性脑膜炎）；-分布局限：鞘内注射的药物主要在脑脊液循环中扩散，难以穿透脑实质深部组织；脑实质内注射则因脑组织的压力梯度，药物扩散范围通常不超过5mm，无法覆盖全脑或大体积病变（如多发性脑转移瘤）；-重复给药困难：多次有创操作会增加患者痛苦和医疗风险，限制了长期治疗的需求（如帕金森病的基因治疗）。3临时开放BBB策略的“安全性质疑”针对BBB的“紧密连接”，研究者开发了临时开放策略，如高渗剂（甘露醇、山梨醇）、缓激肽类似物（RMP-7）、超声微泡（Microbubbles）联合聚焦超声（FUS）。这些方法通过短暂增加BBB通透性促进药物入脑，但存在不可控的安全隐患：-高渗剂：快速静脉输注甘露醇会导致血浆渗透压急剧升高，引发电解质紊乱、肾功能损伤，且开放BBB的时间窗口短（仅30-60分钟），难以同步实现药物递送；-缓激肽类似物：通过激活BMECs上的缓激肽受体开放TJs，但易引发全身性低血压、血管渗漏综合征等不良反应；-超声微泡+FUS：通过微泡在超声场下的振荡机械效应破坏TJs，虽可实现时空可控的BBB开放，但超声能量参数（如声压、频率）的调控难度大，过度开放可能导致血管内皮细胞凋亡、微出血等永久性损伤。3临时开放BBB策略的“安全性质疑”综上所述，传统BBB递送策略在“有效性”与“安全性”间难以平衡，亟需开发新型递送系统以实现药物对CNS的“精准、高效、安全”递送。04纳米载体突破BBB的递送策略：机制、类型与应用进展纳米载体突破BBB的递送策略：机制、类型与应用进展纳米载体（Nanocarriers）是尺寸在1-1000nm的纳米级药物递送系统，因其可设计性（粒径、表面性质、材料组成）、生物相容性和靶向性，已成为突破BBB的研究热点。近年来，纳米载体通过模拟生理转运机制、结合物理辅助手段、响应病理微环境，逐渐形成了多元化的递送策略。1被动靶向策略：基于EPR效应的“自然富集”1.1EPR效应的机制与局限性EPR效应（EnhancedPermeabilityandRetentionEffect）是指纳米载体在病理状态下（如肿瘤、炎症）通过血管内皮细胞间隙（通透性增加）进入组织，并因淋巴回流受阻（滞留效应）在局部富集的现象。BBB在脑胶质瘤、脑转移瘤等疾病中存在“病理性开放”，血管内皮细胞间隙增大（可达数百纳米），理论上允许纳米载体（粒径10-200nm）通过EPR效应进入肿瘤组织。然而，BBB的EPR效应与外周肿瘤（如肝癌、乳腺癌）存在显著差异：-通透性差异：脑肿瘤血管内皮细胞间的TJs虽部分开放，但周细胞覆盖率较高（可达30%，而外周肿瘤仅5%），限制了纳米载体的外渗；-滞留效应差异：脑组织缺乏传统淋巴管，纳米载体虽能滞留，但易被小胶质细胞吞噬或经脑脊液循环清除；1被动靶向策略：基于EPR效应的“自然富集”1.1EPR效应的机制与局限性-异质性：不同脑肿瘤（如胶质母细胞瘤与脑膜瘤）的BBB开放程度差异显著，同一肿瘤内部的血管通透性也不均匀，导致EPR效应的可重复性差。1被动靶向策略：基于EPR效应的“自然富集”1.2基于EPR效应的纳米载体设计尽管存在局限，EPR效应仍是脑肿瘤靶向递送的重要策略。目前研究较多的纳米载体包括：-脂质体（Liposomes）：由磷脂双分子层构成的封闭囊泡，可包封脂溶性药物（如紫杉醇）和水溶性药物（如阿霉素）。表面修饰聚乙二醇（PEG）形成“长循环脂质体”（StealthLiposomes），可延长血液循环时间，增加脑肿瘤部位的EPR效应。例如，PEG化阿霉素脂质体（Doxil®）在脑胶质瘤模型中，脑内药物浓度较游离药物提高3-5倍，且心脏毒性显著降低；-聚合物纳米粒（PolymericNanoparticles）：以聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚乳酸（PLA）等生物可降解材料为载体，通过乳化-溶剂挥发法制备。PLGA纳米粒的粒径（50-150nm）和表面电荷（近中性）可优化其EPR效应，如负载替莫唑胺（TMZ）的PLGA纳米粒在胶质瘤模型中，肿瘤药物浓度是口服组的2.8倍，中位生存时间延长40%；1被动靶向策略：基于EPR效应的“自然富集”1.2基于EPR效应的纳米载体设计-白蛋白结合纳米粒（Albumin-BoundNanoparticles）：利用白蛋白的天然靶向性（通过gp60受体介导的内吞和SPARC蛋白的富集），如紫杉醇白蛋白结合型纳米粒（Abraxane®），虽未针对BBB设计，但在脑转移瘤模型中显示出一定的脑内递送能力，其脑/血浆药物浓度比值可达0.3（游离紫杉醇仅0.05）。2主动靶向策略：受体介导的“精准跨膜转运”主动靶向策略是纳米载体突破BBB的核心研究方向，通过在纳米载体表面修饰配体（Ligand），与BMECs上高表达的受体结合，触发RMT或吸附介导的转胞吞（Adsorptive-MediatedTranscytosis,AMT），实现药物“主动转运”至脑组织。2主动靶向策略：受体介导的“精准跨膜转运”2.1受体靶点的选择与配体设计理想的BBB靶向受体应满足以下条件：高表达于BMECs（占脑微血管蛋白的10%以上）、介导高效的跨细胞转运、内化后不被溶酶体降解（确保药物释放）、配体与受体亲和力适中（避免受体饱和）。目前研究较多的受体靶点及配体包括：|受体靶点|表达部位|配体类型|递送药物示例||--------------|--------------------|----------------------------|--------------------------------||转铁蛋白受体（TfR）|BMECs基底侧膜（高表达）|转铁蛋白（Tf）、抗TfR单抗（OX26）|阿霉素、多西他赛、GDNF基因载体|2主动靶向策略：受体介导的“精准跨膜转运”2.1受体靶点的选择与配体设计|低密度脂蛋白受体（LDLR）|BMECs腔面膜（高表达）|ApoE、乳铁蛋白（Lf）|多巴胺、神经生长因子（NGF）||胰岛素受体（IR）|BMECs腔面膜（中等表达）|胰岛素、抗IR单抗（83-14）|帕金森病药物（如左旋多巴）||葡萄糖转运体（GLUT1）|BMECs腔面膜（极高表达）|脱氢抗坏血酸（DHA）|抗氧化剂（如谷胱甘肽）||非经典受体（如CD98）|BMECs腔面膜|Arg-Gly-Asp（RGD）肽|抗血管生成药物（如贝伐单抗）|32142主动靶向策略：受体介导的“精准跨膜转运”2.2TfR介导的靶向递送系统TfR是BMECs上表达量最高的受体（每个细胞约10⁵个），其天然配体转铁蛋白（Tf）参与铁离子转运，具有内化效率高、溶酶体逃逸能力强（内化后进入转铁蛋白循环，而非被降解）的优势。基于TfR的靶向策略主要包括：-Tf修饰纳米载体：将Tf共价偶联到脂质体、聚合物纳米粒表面，利用Tf与TfR的结合介导RMT。例如，Tf修饰的阿霉素脂质体在SD大鼠模型中，脑内药物浓度较未修饰组提高8.2倍，且对心肌细胞的毒性降低70%；-抗TfR单抗修饰纳米载体：单抗（如OX26）对TfR的亲和力高于Tf，且不易被内化后降解，可实现更持久的靶向递送。例如，OX26修饰的PLGA纳米粒负载帕金森病药物普拉克索，在MPTP诱导的帕金森模型中，纹状体药物浓度是游离药物的5倍，运动功能改善效果显著；2主动靶向策略：受体介导的“精准跨膜转运”2.2TfR介导的靶向递送系统-TfR抗体片段修饰纳米载体：为减少单抗的免疫原性和大分子带来的肝肾代谢负担，研究者开发了单链可变区片段（scFv）或纳米抗体（Nb）。例如，抗TfR纳米抗体修饰的外泌体，可高效递送miR-124治疗脑缺血，其脑内递送效率较未修饰外泌体提高6倍。2主动靶向策略：受体介导的“精准跨膜转运”2.3LDLR介导的靶向递送系统LDLR是BMECs上另一高表达的受体，其天然配体载脂蛋白E（ApoE）可通过LDLR介导的RMT进入脑组织，且ApoE还具有与脂蛋白结合的能力，有助于疏水性药物包载。例如，ApoE修饰的紫杉醇纳米粒在脑胶质瘤模型中，肿瘤药物浓度是紫杉醇注射液的12倍，且显著延长了小鼠生存时间；此外，乳铁蛋白（Lf）作为LDLR的配体，因其阳离子特性还可通过AMT增强纳米载体与带负电的BMECs膜的结合，如Lf修饰的GDNF脂质体在阿尔茨海默病模型中，海马区GDNF浓度较未修饰组提高3.5倍，有效改善认知功能障碍。2主动靶向策略：受体介导的“精准跨膜转运”2.4多靶点协同靶向策略单一受体靶向存在受体饱和、竞争性内化等问题，而多靶点协同靶向可同时利用多个受体介导的转运通路，提高递送效率。例如，同时修饰Tf和Lf的双配体纳米粒，可同时靶向TfR和LDLR，在体外BMECs模型中的内化效率较单配体组提高2-3倍；此外，“双抗体”策略（如同时靶向TfR和IR）也可通过不同受体的协同作用，增强纳米载体的跨BBB转运能力。4.3吸附介导的转胞吞（AMT）策略：基于静电作用的“非特异性内化”AMT是纳米载体通过表面正电荷与BMECs膜上带负电荷的蛋白多糖（如硫酸乙酰肝素蛋白多糖，HSPGs）静电结合，触发胞吞作用进入细胞的过程。与RMT相比，AMT无需特定受体介导，操作简单，但存在内化效率低、易被溶酶体降解的局限。2主动靶向策略：受体介导的“精准跨膜转运”3.1阳离子纳米载体的设计传统阳离子纳米载体（如聚乙烯亚胺PEI、壳聚糖CS）虽可通过静电作用吸附至BMECs膜，但细胞毒性较高（PEI的季铵基团会破坏细胞膜完整性），且易被血清蛋白吸附（调理效应）而快速清除。为此，研究者开发了“阳离子-两亲性”纳米载体：-PEG化阳离子脂质体：在阳离子脂质体（如DOTAP）表面修饰PEG，既可减少血清蛋白吸附，又可通过阳离子头部与HSPGs结合。例如，PEG-DOTAP脂质体负载siRNA，在脑缺血模型中，脑内siRNA浓度较裸siRNA提高20倍，有效抑制了炎症因子TNF-α的表达；-pH敏感型阳离子聚合物：如聚β-氨基酯（PBAE），在生理pH（7.4）下呈中性，减少非特异性吸附；在溶酶体酸性环境（pH5.0）下质子化，促进内涵体逃逸，避免药物被降解。2主动靶向策略：受体介导的“精准跨膜转运”3.2细胞穿膜肽（CPPs）的介导作用细胞穿膜肽是一类富含阳离子（如精氨酸、赖氨酸）或两亲性氨基酸的短肽（通常<30aa），可穿过细胞膜进入胞浆，如TAT（GRKKRRQRRRPQ）、Penetratin（RQIKIWFQNRRMKWKK）。CPPs可通过AMT或直接穿膜作用促进纳米载体入脑，但存在组织穿透力弱、易被酶降解的问题。为此，研究者开发了CPP修饰的纳米载体：-TAT修饰的PLGA纳米粒：负载多巴胺治疗帕金森病，在MPTP模型中，纹状体多巴胺浓度较未修饰组提高4倍，运动功能显著改善；-穿透素（Penetratin）修饰的外泌体：外泌体作为天然纳米载体，具有低免疫原性、高生物相容性优势，穿透素修饰后可增强其与BMECs的结合，递送miR-132治疗阿尔茨海默病，其脑内递送效率较未修饰外泌体提高3倍。4物理辅助策略：利用外力“打开血脑屏障的大门”物理辅助策略通过外部能量或机械作用，暂时增加BBB通透性，促进纳米载体入脑，具有“可控、可逆、精准”的优势，尤其适用于EPR效应不显著的疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）。4物理辅助策略：利用外力“打开血脑屏障的大门”4.1聚焦超声（FUS）联合微泡技术FUS是一种低强度、高频率的超声波，可穿透颅骨作用于局部脑组织；微泡（直径1-10μm）是含气体的脂质或白蛋白微球，作为“空化核”在超声场下振荡，产生机械效应（如微流运动、冲击波）暂时破坏TJs，开放BBB。该技术的核心优势在于：-时空可控：通过调整超声换能器的位置和参数（声压、频率、占空比），可精准开放特定脑区的BBB，且开放时间可持续数小时至数天；-可逆性：停止超声后，TJs蛋白（如claudin-5、ZO-1）可在24-48小时内重新表达，BBB功能恢复；-纳米载体协同：开放BBB后，纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒）可顺利通过，实现药物的高效递送。例如，FUS联合微泡开放BBB后，阿霉素脂质体在阿尔茨海默病模型中的脑内药物浓度较未开放组提高10倍，有效减少β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积；此外，FUS还可促进纳米载体的“超声靶向药物释放”（UTMD），即在超声场下微泡破裂，局部释放药物，进一步减少全身毒性。4物理辅助策略：利用外力“打开血脑屏障的大门”4.1聚焦超声（FUS）联合微泡技术4.4.2磁引导技术（MagneticTargeting）磁引导技术是在纳米载体中负载磁性纳米颗粒（如Fe₃O₄、γ-Fe₂O₃），在外部磁场作用下，将纳米载体“牵引”至BBB并促进其跨膜转运。该技术的优势在于：-靶向精准：磁场可聚焦于特定脑区（如基底节、海马），减少纳米载体在非靶组织的分布；-穿透力强：磁场可穿透颅骨和脑组织，不受BBB屏障限制；-协同治疗：磁性纳米颗粒本身具有磁热效应（在交变磁场下产热），可联合热疗治疗脑肿瘤。例如，负载阿霉素和Fe₃O₄的磁性脂质体，在外加磁场引导下，脑胶质瘤模型中的药物浓度是未加磁场组的6倍，且磁热效应可增强肿瘤细胞的药物敏感性，抑制率达85%。4物理辅助策略：利用外力“打开血脑屏障的大门”4.3电穿孔技术（Electroporation）电穿孔是通过短暂高压电脉冲在细胞膜上形成可逆的微孔，促进物质进入细胞的技术。针对BBB，研究者开发了“经颅电穿孔”（TranscranialElectroporation），通过头皮电极施加电脉冲，暂时开放BMECs的TJs。该技术的局限在于电场分布不均，易引起正常脑组织损伤；为此，研究者结合纳米载体（如脂质体包封药物），通过电穿孔促进纳米载体入脑，减少电场强度和损伤风险。例如，电穿孔联合GDNF脂质体治疗帕金森病，纹状体GDNF浓度较单纯电穿孔组提高3倍，且未观察到明显的脑组织水肿。4.5智能响应型纳米载体：病理微环境触发的“按需释放”CNS病理微环境（如脑肿瘤的低pH、高谷胱甘肽（GSH）浓度，炎症反应的高活性氧（ROS）水平）为纳米载体的“按需释放”提供了天然触发条件。智能响应型纳米载体可感知这些微环境变化，在特定部位释放药物，提高药物利用度，减少全身毒性。4物理辅助策略：利用外力“打开血脑屏障的大门”5.1pH响应型纳米载体脑肿瘤区域的pH值（6.5-6.8）低于正常脑组织（7.2-7.4），炎症区域的pH值也可降至6.8-7.0。pH响应型纳米载体通过引入pH敏感键（如hydrazone、acetal）或材料（如聚β-氨基酯PBAE、壳聚糖CS），在酸性环境中释放药物。例如，hydrazone键连接的阿霉素-PLGA纳米粒，在pH6.5时药物释放率达80%，而在pH7.4时仅释放20%，在脑胶质瘤模型中，肿瘤抑制率较非pH响应型纳米粒提高40%。4物理辅助策略：利用外力“打开血脑屏障的大门”5.2GSH响应型纳米载体脑细胞内GSH浓度（2-10mM）是细胞外的100-1000倍，且脑肿瘤区域的GSH浓度更高。GSH响应型纳米载体通过二硫键（-S-S-）连接药物和载体，在高GSH环境下断裂，释放药物。例如，二硫键交联的阿霉素白蛋白纳米粒，在GSH浓度为10mM时，药物释放率超过90%，而在GSH浓度为0.01mM时仅释放10%，有效减少药物在血液循环中的premature释放，提高脑内靶向性。4物理辅助策略：利用外力“打开血脑屏障的大门”5.3酶响应型纳米载体CNS病理过程中，基质金属蛋白酶（MMPs，如MMP-2、MMP-9）和神经酰胺酶（Ceramidase）等酶的活性显著升高。酶响应型纳米载体通过酶敏感底物（如MMP-2底肽序列GPLGVRG）连接药物和载体，在酶作用下释放药物。例如，MMP-2敏感肽连接的NGF脂质体，在脑胶质瘤模型中，MMP-2水解底物后释放NGF，促进神经元修复，且肿瘤区域药物浓度是正常脑组织的5倍。5纳米载体突破BBB的挑战与未来展望尽管纳米载体在BBB递送中展现出巨大潜力，但从实验室走向临床仍面临诸多挑战：1安全性质疑：长期毒性与免疫原性纳米载体的长期生物安全性尚未完全明确：-材料毒性：部分合成材料（如PEI、PAMAM树枝状大分子）在体内难以降解，可能引发慢性炎症或器官纤维化；-免疫原性：表面修饰的配体（如抗体、肽类）可能引发免疫反应，如抗药抗体的产生，导致纳米载体被快速清除；-“off-target”效应：靶向纳米载体可能通过与外周组织（如肝、脾）上的同源受体结合，引发非特异性分布和毒性。例如，TfR靶向纳米载体可能通过结合肝细胞上的TfR，导致铁代谢紊乱。2靶向效率瓶颈：受体饱和与异质性010203-受体饱和：高剂量纳米载体可能导致BMECs表面受体饱和，反而降低递送效率；-BBB异质性：不同脑区（如血脑屏障、血脑脊液屏障、血肿瘤屏障）的受体表达和通透性存在差异，同一患者不同病程的BBB状态也不同，难以实现“均一化”靶向；-个体差异：年龄、性别、疾病状态等因素影响BBB的功能，如老年患者的BBB通透性降低，TfR表达减少，导致纳米载体递送效率下降。3