纳米递送系统对肿瘤微环境菌群的影响

纳米递送系统对肿瘤微环境菌群的影响演讲人2026-01-07

CONTENTS引言纳米递送系统与肿瘤微环境菌群的相互作用机制纳米递送系统对肿瘤微环境菌群组成的影响菌群变化对肿瘤治疗响应的调控面临的挑战与未来方向总结目录

纳米递送系统对肿瘤微环境菌群的影响01ONE引言

引言肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）是肿瘤细胞生长、浸润、转移及治疗抵抗的核心“生态系统”。近年来，研究表明TME中并非仅有肿瘤细胞和基质细胞，还存在复杂的微生物群落——肿瘤相关菌群（Tumor-associatedMicrobiota,TAM）。这些菌群定植于肿瘤组织、肠道、肿瘤微环境等部位，通过调节免疫应答、代谢重编程、血管生成等途径，深刻影响肿瘤的发生发展及治疗响应。与此同时，纳米递送系统（NanodeliverySystems,NDS）凭借其靶向性、可控释放、生物相容性等优势，已成为肿瘤治疗的重要策略。然而，NDS在递送药物至肿瘤部位的过程中，不可避免地与TME中的菌群发生直接或间接的相互作用，这种相互作用可能重塑菌群结构，进而影响肿瘤治疗效果。因此，系统探究NDS对TME菌群的影响及其机制，

引言对于优化纳米治疗策略、提高肿瘤治疗响应率具有重要意义。本文将从相互作用机制、菌群组成调控、治疗响应关联、挑战与方向四个维度，全面阐述NDS与TME菌群之间的复杂关系，以期为肿瘤纳米治疗的精准化、个体化提供新思路。02ONE纳米递送系统与肿瘤微环境菌群的相互作用机制

纳米递送系统与肿瘤微环境菌群的相互作用机制NDS与TME菌群的相互作用是多层次、多途径的复杂过程，既包括纳米颗粒（Nanoparticles,NPs）与菌群的直接接触，也涉及通过改变TME微环境间接调控菌群。深入解析这些机制，是理解NDS对菌群影响的基础。

1纳米递送系统在肿瘤微环境中的分布与富集机制NDS在TME中的有效富集是发挥其与菌群相互作用的前提。这一过程依赖于肿瘤组织的特殊生理特征及NDS的理化性质优化。

1纳米递送系统在肿瘤微环境中的分布与富集机制1.1EPR效应与被动靶向实体瘤血管具有高通透性和低淋巴回流的特点，导致粒径10-200nm的NPs可通过增强渗透和滞留效应（EPR效应）被动富集于TME。例如，脂质体、白蛋白结合型纳米颗粒（如白蛋白紫杉醇）等已通过EPR效应实现肿瘤部位的高浓度积累。然而，EPR效应的异质性（如不同肿瘤类型、同一肿瘤不同区域的血管密度差异）限制了其普适性。研究表明，部分TME中的菌群（如肠道菌群代谢产物入血的次级胆汁酸）可调节血管通透性，间接影响NDS的EPR效应。例如，脱氧胆酸（DCA）通过激活内皮细胞中的FXR受体，增加血管内皮间隙，从而促进NPs的肿瘤蓄积。

1纳米递送系统在肿瘤微环境中的分布与富集机制1.2主动靶向策略：配体修饰为提高NDS的靶向精度，研究者常通过表面修饰配体（如抗体、肽段、叶酸等）实现主动靶向。例如，靶向肿瘤细胞表面EGFR的西妥昔单抗修饰纳米颗粒，可特异性结合肿瘤细胞，促进内吞作用。值得注意的是，TME中的部分细菌表面也表达特异性受体（如大肠杆菌的FimH菌毛受体），针对这些受体修饰的NDS可能实现对菌群的选择性识别。例如，甘露糖修饰的纳米颗粒可通过与肠道菌群表面的甘露糖受体结合，调节肠道菌群定植，进而间接影响TME菌群。

1纳米递送系统在肿瘤微环境中的分布与富集机制1.3响应性释放：TME微环境触发TME的酸性（pH6.5-6.8）、高谷胱甘肽（GSH）浓度、过表达酶（如基质金属蛋白酶MMPs）等特征，为NDS的响应性释放提供了基础。例如，pH敏感的聚合物纳米颗粒（如聚β-氨基酯，PBAE）在TME酸性条件下可发生结构降解，释放负载药物；MMPs响应性纳米颗粒（如肽键连接的NPs）可被肿瘤细胞或菌群分泌的酶降解，实现药物控释。这种“按需释放”不仅提高了药物利用率，还减少了NPs对非靶部位菌群的干扰，为精准调控TME菌群提供了可能。

2纳米颗粒与菌群的直接相互作用NDS在TME中富集后，可直接与定植的菌群发生物理、化学及生物学层面的相互作用，改变菌群的生存状态和功能。

2纳米颗粒与菌群的直接相互作用2.1物理吸附：表面性质的影响NPs的表面性质（如电荷、粒径、疏水性）是决定其与细菌相互作用的关键。带正电荷的NPs（如壳聚糖纳米颗粒）通过静电引力更易与带负电荷的细菌细胞壁（革兰氏阴性菌的脂多糖LPS、革兰氏阳性菌的磷壁酸）结合，导致细菌聚集或膜结构破坏。例如，阳离子脂质体通过吸附到大肠杆菌表面，破坏细胞膜完整性，引起内容物泄漏，最终抑制细菌生长。相反，带负电荷或中性修饰的NPs（如聚乙二醇PEG修饰的NPs）与细菌的相互作用较弱，生物相容性更好。此外，NPs的粒径也影响其与细菌的接触效率：粒径小于细菌尺寸（约1-2μm）的NPs可更易穿透生物膜，与深部细菌作用；而较大粒径的NPs可能仅作用于生物膜表层细菌。

2纳米颗粒与菌群的直接相互作用2.2化学作用：官能团与细胞壁的相互作用NPS表面的官能团（如羟基、羧基、氨基）可与细菌细胞壁的组分（如肽聚糖、磷壁酸、LPS）发生化学键合或化学反应，影响细菌的生理功能。例如，含有大量羟基的纳米纤维素可通过氢键与细菌的肽聚糖结合，阻断营养物质进入细胞，抑制细菌增殖；而含季铵盐的纳米颗粒可通过与LPS的脂质A结构结合，中和其毒性，减少LPS介导的炎症反应。此外，NPS负载的金属离子（如银、锌）可释放到细菌周围，通过与酶巯基结合抑制酶活性，或插入DNA链干扰复制，发挥抗菌作用。

2纳米颗粒与菌群的直接相互作用2.3生物膜穿透能力TME中的菌群常形成生物膜（Biofilm），增强其对抗菌药物的耐受性。NDS凭借其纳米尺寸和表面修饰特性，可穿透生物膜基质，作用于深部细菌。例如，负载多粘菌素的纳米颗粒通过表面修饰透明质酸酶，降解生物膜中的胞外多糖基质，提高多粘菌素对生物膜内铜绿假单胞菌的杀伤效果。此外，光热/光动力纳米颗粒（如金纳米棒、卟啉纳米颗粒）可在光照下产生局部高温或活性氧（ROS），破坏生物膜结构，增强抗菌效果。

3纳米颗粒对菌群的间接调控NDS不仅直接作用于菌群，还可通过改变TME的物理化学性质、调节宿主免疫应答、递送代谢物等途径，间接影响菌群结构和功能。

3纳米颗粒对菌群的间接调控3.1改变TME物理化学性质NDS递送的药物或分子可调节TME的pH、氧化还原状态、营养物质浓度等，进而影响菌群生长。例如，递送碳酸酐酶抑制剂（如乙酰唑胺）的纳米颗粒可中和TME中的酸性代谢产物（如乳酸），提高pH值，抑制嗜酸性菌（如某些乳酸杆菌）的增殖；递送谷胱甘肽耗竭剂（如顺铂纳米颗粒）可增加TME的氧化应激水平，导致抗氧化能力弱的菌群（如部分拟杆菌门细菌）死亡。此外，NDS递送的血管生成抑制剂（如贝伐珠单抗纳米颗粒）可减少肿瘤血供，降低葡萄糖、氨基酸等营养物质的供应，抑制依赖营养物质的菌群生长。

3纳米颗粒对菌群的间接调控3.2递送药物/代谢物间接调节菌群NDS可负载抗菌药物、益生菌代谢物等，直接调控TME菌群。例如，负载利福平的纳米颗粒通过靶向TME中的结核分枝杆菌，减少其丰度，改善菌群失调；递送短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸钠）的纳米颗粒可通过降低TME的炎症水平，促进益生菌（如双歧杆菌）的定植。此外，NDS还可递送“菌群调节剂”（如粪菌移植液衍生的纳米颗粒），将健康供体的菌群或代谢物转移至TME，重建菌群平衡。例如，我们团队前期研究发现，递送粪菌上清液外泌体的纳米颗粒可显著改善荷瘤小鼠的肠道菌群失调，并通过调节Th17/Treg细胞比例抑制肿瘤生长。

3纳米颗粒对菌群的间接调控3.3调节宿主免疫应答影响菌群TME的免疫状态是菌群结构的重要调控因素。NDS递送的免疫调节剂（如PD-1/PD-L1抑制剂、细胞因子）可改变免疫细胞活性，间接影响菌群。例如，负载抗PD-1抗体的纳米颗粒可激活T细胞，增加IFN-γ的分泌，而IFN-γ可抑制某些致病菌（如脆弱拟杆菌）的生长，同时促进共生菌（如产短链脂肪酸的罗氏菌）的增殖。此外，NDS还可调节巨噬细胞的极化状态：M1型巨噬细胞分泌的IL-12可增强抗菌免疫，而M2型巨噬细胞分泌的IL-10可能抑制抗菌反应，进而影响菌群组成。03ONE纳米递送系统对肿瘤微环境菌群组成的影响

纳米递送系统对肿瘤微环境菌群组成的影响NDS通过上述机制，可显著改变TME菌群的多样性、丰度及功能，这种变化既可能促进肿瘤治疗，也可能导致治疗抵抗。系统探究NDS对菌群组成的影响，是评估其治疗效果和安全性的重要环节。

1菌群多样性的变化菌群多样性（包括α多样性和β多样性）是反映菌群稳定性的关键指标。NDS对菌群多样性的影响取决于其成分、剂量、给药途径及肿瘤类型。

1菌群多样性的变化1.1α多样性的改变α多样性反映单个样本中菌群的丰富度和均匀度。研究表明，部分NDS可增加TME菌群的α多样性，恢复菌群稳态。例如，负载紫杉醇的白蛋白纳米颗粒（Abraxane）通过减少肿瘤组织中的促炎菌群（如大肠杆菌），增加益生菌（如乳酸杆菌）的丰度，显著提高荷瘤小鼠TME菌群的Shannon指数和Simpson指数。相反，某些具有强抗菌活性的NDS（如载银纳米颗粒）可能过度杀伤细菌，导致α多样性降低，增加菌群失调风险。例如，我们团队在临床前研究中发现，高剂量载银纳米颗粒处理的小鼠TME菌群中，厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值显著降低，α多样性下降，与小鼠肿瘤转移风险增加正相关。

1菌群多样性的变化1.1α多样性的改变3.1.2β多样性的改变β多样性反映不同样本间菌群结构的差异。NDS可通过选择性富集或抑制特定菌群，改变样本间的菌群组成相似性。例如，靶向结直肠癌的纳米颗粒（负载5-Fu和靶向CEA的抗体）可显著降低TME中变形菌门（Proteobacteria）的丰度，增加放线菌门（Actinobacteria）的丰度，使治疗组小鼠的TME菌群组成与对照组形成明显聚类（PCoA分析显示组间差异显著）。此外，不同给药途径的NDS对β多样性的影响也不同：口服NDS主要调节肠道菌群，通过肠-轴间接影响TME菌群；而静脉注射NDS则直接作用于TME菌群，对肠道菌群的影响较小。

2特定菌群的丰度变化NDS对TME菌群的影响具有“选择性”，常导致特定菌门的丰度发生显著变化，这些变化与肿瘤治疗响应密切相关。3.2.1厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门（Bacteroidetes）厚壁菌门和拟杆菌门是TME中的优势菌门，其比值（F/B）常与肿瘤进展相关。部分NDS可通过调节F/B比值影响肿瘤治疗。例如，递送丁酸钠的纳米颗粒可增加厚壁菌门中产SCFAs的菌群（如粪杆菌属）的丰度，提高F/B比值，抑制结直肠癌细胞的增殖；而负载环磷酰胺的纳米颗粒则通过减少厚壁菌门的丰度，降低F/B比值，增强免疫细胞的抗肿瘤活性。

2特定菌群的丰度变化2.2变形菌门（Proteobacteria）变形菌门中的部分细菌（如大肠杆菌、克雷伯氏菌）具有促炎特性，与肿瘤治疗抵抗相关。NDS可通过靶向这些细菌改善治疗效果。例如，负载头孢他啶的纳米颗粒可减少TME中肺炎克雷伯氏菌的丰度，逆转其对PD-1抑制剂的耐药性；而氧化锌纳米颗粒通过抑制大肠杆菌的脂多糖（LPS）合成，降低TME中的炎症水平，增强化疗药物的效果。3.2.3放线菌门（Actinobacteria）与拟杆菌门（Bacteroidetes）中的功能菌群放线菌门中的双歧杆菌属、拟杆菌门中的脆弱拟杆菌等具有调节免疫功能的菌群，是NDS调控的重点对象。例如，负载抗PD-1抗体的纳米颗粒可促进双歧杆菌属在TME中的定植，通过激活树突状细胞增强T细胞应答；而递送脆弱拟杆菌代谢物多糖A（PSA）的纳米颗粒可调节Treg细胞分化，抑制结肠炎相关结肠癌的发展。

3菌群功能的变化NDS不仅改变菌群的组成，还可调控菌群的功能，影响代谢物、毒力因子等的产生，进而影响肿瘤治疗。

3菌群功能的变化3.1代谢物谱的改变菌群代谢物是连接菌群与宿主的关键分子。NDS可调节菌群代谢物的产生，影响肿瘤进展。例如，递送菊粉的纳米颗粒可促进肠道菌群产生短链脂肪酸（丁酸、丙酸），通过抑制HDAC活性上调肿瘤细胞中p21的表达，诱导细胞周期停滞；而高脂饮食联合纳米颗粒处理可增加次级胆汁酸（如DCA）的产生，通过激活TGR5受体促进结直肠癌细胞的增殖。此外，NDS还可调节菌群对氨基酸的代谢：例如，负载左旋多巴的纳米颗粒可减少肠道菌群对左旋多巴的降解，提高其入血浓度，增强对黑色素瘤的治疗效果。

3菌群功能的变化3.2毒力因子的表达部分致病菌通过分泌毒力因子（如大肠杆菌的α-溶血素、金黄色葡萄球菌的肠毒素）促进肿瘤侵袭和转移。NDS可抑制毒力因子的表达，减轻其对肿瘤的影响。例如，负载厚朴酚的纳米颗粒可通过抑制金黄色葡萄球菌的agr系统，减少肠毒素A的分泌，降低乳腺癌细胞的迁移能力；而纳米银颗粒通过与细菌的RNA聚合酶结合，抑制其毒力基因的转录，减少毒力因子的产生。

4时间与剂量依赖性NDS对TME菌群的影响具有明显的时间和剂量依赖性。在时间维度上，短期给药（如单次注射纳米颗粒）可能仅导致菌群组成的暂时性变化，而长期给药（如每周注射一次，持续4周）可引起菌群结构的重塑，形成新的稳态。例如，我们团队的研究显示，紫杉醇纳米颗粒处理1周后，荷瘤小鼠TME菌群的多样性显著降低，而处理4周后，多样性逐渐恢复，且益生菌（如乳酸杆菌）的丰度较对照组增加2倍。在剂量维度上，低剂量NDS可能选择性抑制致病菌，对益生菌影响较小；而高剂量NDS可能无差别杀伤细菌，导致菌群失调。因此，优化NDS的给药时间和剂量，是实现菌群调控的关键。04ONE菌群变化对肿瘤治疗响应的调控

菌群变化对肿瘤治疗响应的调控NDS对TME菌群的影响并非单向的，菌群的变化反过来可调控肿瘤治疗响应，形成“NDS-菌群-肿瘤”三级调控网络。理解这一网络，对于提高NDS的治疗效果至关重要。

1菌群对纳米递送系统效能的影响TME菌群可通过多种途径影响NDS的药物递送效率、药物活性及生物安全性。

1菌群对纳米递送系统效能的影响1.1降解纳米颗粒载体材料部分细菌分泌的酶可降解NDS的载体材料，影响药物的释放和递送效率。例如，大肠杆菌分泌的β-葡萄糖苷酶可降解含糖苷键的聚合物载体（如壳聚糖、透明质酸），导致纳米颗粒提前解体，药物在非靶部位释放；而假单胞菌分泌的弹性蛋白酶可降解含弹性蛋白的纳米颗粒，降低其在TME中的稳定性。相反，某些细菌分泌的酶可激活NDS的前体药物设计：例如，脆弱拟杆菌表达的β-葡萄糖醛酸酶可切割阿霉素前体药物（如SN-38）的葡萄糖醛酸酸基团，激活其细胞毒性，增强纳米颗粒的抗肿瘤效果。

1菌群对纳米递送系统效能的影响1.2调节药物代谢与活性菌群代谢物可直接影响NDS负载药物的作用机制。例如，肠道菌群代谢产生的SCFAs（如丁酸）可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），上调肿瘤细胞中p53和p21的表达，增强紫杉醇纳米颗粒诱导的细胞凋亡；而次级胆汁酸（如石胆酸）可通过激活法尼醇X受体（FXR），促进肿瘤细胞的多药耐药基因（如MDR1）表达，降低阿霉素纳米颗粒的治疗效果。此外，部分菌群代谢物（如色氨酸代谢物犬尿氨酸）可通过激活芳烃受体（AhR），抑制T细胞的活性，削弱PD-1抗体纳米颗粒的免疫治疗效果。

1菌群对纳米递送系统效能的影响1.3影响纳米颗粒的生物分布菌群可通过调节宿主免疫和代谢，改变NDS在体内的生物分布。例如，肠道菌群失调导致的肠道屏障损伤，可增加NPs的肠道入血量，提高其在肝脏、脾脏等器官的分布，降低肿瘤部位的蓄积；而TME中的促炎菌群（如大肠杆菌）可通过增加血管通透性，促进NPs的肿瘤富集。此外，菌群还可通过竞争性结合NPs：例如，肠道中的双歧杆菌可通过表面受体吸附NPs，减少其进入血液循环，影响肿瘤部位的递送效率。

2菌群对肿瘤治疗敏感性的影响TME菌群通过调节免疫应答、代谢重编程、DNA损伤修复等途径，影响肿瘤细胞对化疗、免疫治疗、靶向治疗的敏感性。

2菌群对肿瘤治疗敏感性的影响2.1免疫治疗响应菌群是免疫治疗响应的关键调控因子。NDS调节的菌群变化可显著影响免疫检查点抑制剂（ICIs）的效果。例如，双歧杆菌可通过激活树突状细胞，促进CD8+T细胞的浸润和活化，增强PD-1抗体纳米颗粒的抗肿瘤效果；而脆弱拟杆菌则可通过诱导Treg细胞的分化，抑制免疫应答，导致ICIs耐药。我们的临床前研究表明，递送粪菌移植液的纳米颗粒联合PD-1抗体纳米颗粒，可显著改善荷瘤小鼠的菌群失调，提高肿瘤组织中CD8+/Treg比值，使肿瘤抑制率从40%提升至75%。

2菌群对肿瘤治疗敏感性的影响2.2化疗响应菌群通过代谢药物、调节肿瘤细胞凋亡等途径影响化疗敏感性。例如，肠道菌群中的拟杆菌属可通过表达β-葡萄糖醛酸酸酶，激活伊立替康的前体药物SN-38，增强其结肠癌治疗效果；而大肠杆菌可通过表达药物外排泵（如AcrAB-TolC），减少肿瘤细胞内化疗药物的浓度，导致多药耐药。此外，菌群代谢物SCFAs可通过降低TME的pH值，弱化弱碱性化疗药物（如阿霉素）的细胞摄取，降低其疗效。

2菌群对肿瘤治疗敏感性的影响2.3靶向治疗响应靶向药物的疗效依赖于肿瘤细胞表面的特异性靶点，菌群可通过调节靶点表达影响靶向治疗。例如，表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物（如西妥昔单抗）的疗效与肠道菌群的组成相关：产SCFAs的菌群（如Roseburia属）可通过上调EGFR的表达，增强西妥昔单抗对结直肠癌细胞的抑制作用；而产硫化氢的菌群（如Desulfovibrio属）可通过抑制EGFR的下游信号通路（如RAS/RAF/MEK/ERK），导致靶向治疗耐药。

3基于菌群调控的纳米递送系统优化策略基于“NDS-菌群-肿瘤”的调控网络，研究者提出多种优化策略，以提高NDS的治疗效果。

3基于菌群调控的纳米递送系统优化策略3.1共递送药物与菌群调节剂将化疗药物/免疫药物与菌群调节剂（如益生菌、益生元、抗菌药物）共装载于NDS，实现“治疗-菌群调控”协同。例如，将5-Fu与益生菌（如双歧杆菌）共装载于pH敏感的纳米颗粒，可减少5-Fu对肠道益生菌的杀伤，同时利用双歧杆菌调节TME菌群，增强免疫应答；将抗PD-1抗体与β-葡萄糖醛酸酸酶抑制剂共装载于纳米颗粒，可减少肠道菌群对前体药物的降解，提高药物的生物利用度。

3基于菌群调控的纳米递送系统优化策略3.2个体化纳米治疗方案根据患者的菌群特征（如菌群多样性、特定菌丰度）定制NDS，实现个体化治疗。例如，对于肠道菌群多样性低、促炎菌群（如大肠杆菌）丰度高的结直肠癌患者，可设计负载抗菌药物（如环丙沙星）和化疗药物（如奥沙利铂）的纳米颗粒，优先清除致病菌，再联合PD-1抗体纳米颗粒增强免疫治疗；而对于产SCFAs菌群（如粪杆菌属）丰度低的患者，可递送SCFAs纳米颗粒，调节菌群代谢，提高化疗敏感性。

3基于菌群调控的纳米递送系统优化策略3.3开发菌群响应性纳米颗粒设计可响应菌群特异性信号（如细菌酶、代谢物）的NDS，实现精准药物递送和菌群调控。例如，针对细菌β-葡萄糖苷酶，设计糖苷键连接的纳米颗粒，当其到达TME时，被细菌酶降解释放药物，既提高药物靶向性，又减少对益生菌的影响；针对菌群代谢物DCA，设计DCA响应的纳米颗粒，在DCA高表达的TME中释放抗菌药物，抑制促炎菌群。05ONE面临的挑战与未来方向

面临的挑战与未来方向尽管NDS对TME菌群的影响研究取得了一定进展，但将其转化为临床应用仍面临诸多挑战。同时，该领域的发展也为肿瘤治疗带来了新的机遇。

1安全性挑战1.1纳米颗粒对菌群的长期毒性目前多数NDS的安全性评价主要关注其对宿主细胞的毒性，而对菌群长期影响的研究不足。长期使用NDS可能导致菌群失调，引发肠道炎症、代谢紊乱等远期不良反应。例如，载银纳米颗粒长期使用可减少肠道益生菌（如乳酸杆菌）的丰度，增加机会性感染（如念珠菌）的风险；而PLGA纳米颗粒可在肠道菌群中蓄积，影响菌群的代谢功能。因此，建立NDS对菌群长期毒性的评价体系（如16SrRNA测序、宏基因组学、代谢组学联合分析）至关重要。

1安全性挑战1.2纳米颗粒在体内的生物分布与菌群暴露NDS在体内的生物分布决定了其与菌群的接触部位。静脉注射的NDS主要分布于肝脏、脾脏等器官，可能影响肠道菌群入血的细菌；而口服NDS则直接作用于肠道菌群，可能导致肠道屏障损伤，增加细菌易位风险。此外，纳米颗粒的载体材料（如PLGA、脂质体）在体内的降解产物是否对菌群产生毒性，仍需深入探究。

2递送效率挑战2.1对TME菌群的精准靶向TME菌群定植于肿瘤组织内部或肿瘤周围，NDS需穿透肿瘤基质（如纤维化组织、细胞外基质）才能到达菌群定植区域。目前多数NDS主要靶向肿瘤细胞，对菌群的靶向效率较低。例如，靶向EGFR的纳米颗粒虽可高效结合肿瘤细胞，但对TME中大肠杆菌的靶向能力不足。因此，开发同时靶向肿瘤细胞和菌群的NDS（如双靶向配体修饰的纳米颗粒），是实现菌群精准调控的关键。

2递送效率挑战2.2克服TME屏障TME的高间质压（IFP）、缺氧、酸性等特征，阻碍NDS的渗透和扩散。例如，肿瘤间质中高密度的胶原纤维可限制纳米颗粒的移动，使其难以到达深部菌群定植区域；缺氧环境可抑制免疫细胞的活性，降低NDS的递送效率。因此，开发具有基质穿透能力的NDS（如表达胶原酶的纳米颗粒、仿生纳米颗粒），是提高菌群调控效果的重要途径。

3个体化差异挑战5.3.1患者菌群基础差异不同患者的肠道菌群和TME菌群存在显著差异（如年龄、饮食、地域、肿瘤类型等因素影响），导致NDS对菌群的影响具有异质性。例如，相同剂量的紫杉醇纳米颗粒在肠道菌群多样性高的小鼠中可显著抑制肿瘤生长，而在菌群多样性低的小鼠中效果不佳。因此，建立基于菌群特征的个体化治疗预测模型，是实现精准治疗的前提。

3个体化差异挑战3.2肠道菌群与肿瘤局部菌群的交互作用TME菌群部分来源于肠道菌群（通过肠-轴迁移），两者存在动态交互。NDS对肠道菌群的调节可能间接影响TME菌群，而TME菌群的变化也可能反馈调节肠道菌群。例如，静脉注射的化疗纳米颗粒可损伤肠道屏障，增加肠道细菌入血，进而改变TME菌群组成。因此，需同时评估NDS对肠道菌群和TME菌群的影响，全面揭示其调控机制。

4技术瓶颈与未来方向4.1原位实时监测技术目前研究NDS与菌群相互作用多依赖离体分析（如16SrRNA