线粒体代谢与肿瘤免疫微环境重塑

线粒体代谢与肿瘤免疫微环境重塑演讲人04/肿瘤免疫微环境的组成与功能特征03/线粒体代谢的基础特征与肿瘤代谢重编程02/引言：线粒体代谢作为肿瘤免疫微环境重塑的核心调控者01/线粒体代谢与肿瘤免疫微环境重塑06/线粒体代谢产物作为信号分子重塑肿瘤免疫微环境05/线粒体代谢对肿瘤免疫微环境中免疫细胞功能的调控机制07/靶向线粒体代谢重塑肿瘤免疫微环境的策略目录01线粒体代谢与肿瘤免疫微环境重塑02引言：线粒体代谢作为肿瘤免疫微环境重塑的核心调控者引言：线粒体代谢作为肿瘤免疫微环境重塑的核心调控者在肿瘤生物学领域，我始终认为，肿瘤的发生发展绝非单一细胞恶性增殖的结果，而是肿瘤细胞与宿主免疫系统、微环境复杂博弈的产物。近年来，肿瘤免疫微环境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME）的研究取得了突破性进展，免疫检查点抑制剂等疗法通过重塑TIME显著改善了部分患者的预后，但仍有大量患者存在原发或继发耐药。深入探究TIME调控的深层机制，已成为突破肿瘤免疫治疗瓶颈的关键。在我的研究经历中，一个现象始终令我着迷：肿瘤细胞中线粒体的形态、功能及代谢方式，与TIME中免疫细胞的浸润、活化及功能状态存在惊人的相关性。线粒体作为细胞的“能量工厂”和“代谢枢纽”，不仅通过三羧酸循环（TCA循环）和氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP，引言：线粒体代谢作为肿瘤免疫微环境重塑的核心调控者更通过生成活性氧（ROS）、代谢中间产物（如琥珀酸、柠檬酸）及线粒体DNA（mtDNA）等信号分子，深刻影响免疫细胞的分化、极化及功能。例如，在肝癌临床样本中，我们观察到高侵袭性肿瘤区域肿瘤细胞的线粒体复合物I表达显著下调，同时伴随髓系来源抑制细胞（MDSCs）的浸润增加和CD8+T细胞耗竭——这一现象提示，线粒体代谢可能是连接肿瘤细胞恶性表型与免疫抑制微环境的“桥梁”。基于此，本文将从线粒体代谢的基础特征出发，系统阐述其在肿瘤代谢重编程中的作用，深入分析其对TIME中免疫细胞（T细胞、巨噬细胞、MDSCs等）功能的调控机制，并探讨靶向线粒体代谢以重塑TIME的免疫治疗策略。通过这一分析，我希望为理解肿瘤免疫逃逸的深层机制提供新的视角，并为开发更有效的联合免疫治疗方案提供理论基础。03线粒体代谢的基础特征与肿瘤代谢重编程线粒体的核心功能：从“能量工厂”到“代谢信号中枢”线粒体是细胞内具有双层膜结构的细胞器，其核心功能远不止于通过OXPHOS生成ATP。在正常生理状态下，线粒体通过以下方式维持细胞稳态：1.能量代谢中心：葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等营养物质在线粒体中通过TCA循环彻底氧化，生成还原型辅酶（NADH、FADH2），经电子传递链（ETC）传递电子驱动质子泵，最终通过ATP合酶合成ATP，为细胞提供能量。2.代谢中间产物供应：TCA循环的中间产物（如柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸）是合成脂肪酸、胆固醇、氨基酸及核苷酸的前体，支持细胞生物合成。3.信号分子生成平台：线粒体通过产生ROS（低浓度作为第二信促细胞增殖，高浓度导致细胞损伤）、释放mtDNA（激活cGAS-STING通路）及调控钙离子稳态，参与细胞增殖、凋亡、炎症及免疫应答等过程。线粒体的核心功能：从“能量工厂”到“代谢信号中枢”4.线粒体动力学调控：通过融合（由MFN1/2、OPA1介导）与分裂（由DRP1介导）的动态平衡，维持线粒体形态、分布及功能适应性，应对代谢压力。肿瘤代谢重编程：线粒体功能的“重构”与“劫持”传统观点认为，肿瘤细胞以Warburg效应（有氧糖酵解增强）为特征，即即使在氧气充足条件下也优先通过糖酵解产生乳酸，而非依赖线粒体OXPHOS。然而，近年研究表明，肿瘤细胞的代谢重编程远比“糖酵解优势”复杂，线粒体在不同肿瘤类型、不同发展阶段中扮演着“双刃剑”角色：1.线粒体OXPHOS的“依赖”与“抑制”：-在某些肿瘤（如白血病、卵巢癌）及肿瘤干细胞中，线粒体OXPHOS是能量和生物合成的主要来源，其功能增强与肿瘤恶性进展相关。例如，急性髓系白血病患者中，白血病干细胞依赖线粒体FAO（脂肪酸氧化）维持干细胞特性，抑制OXPHOS可显著诱导其分化凋亡。肿瘤代谢重编程：线粒体功能的“重构”与“劫持”-在多数实体瘤（如肺癌、乳腺癌）中，肿瘤细胞通过下调线粒体复合物（如复合物I）、增加线粒体自噬或诱导线粒体分裂，抑制OXPHOS功能，以减少ROS产生（避免DNA损伤）和适应缺氧微环境。2.线粒体代谢底物的“灵活性”：肿瘤细胞可根据营养物质availability调整线粒体代谢底物：葡萄糖充足时依赖糖酵解；脂肪酸丰富时通过β-氧化生成乙酰辅酶A进入TCA循环；谷氨酰胺缺乏时，可通过转氨酶生成α-酮戊二酸补充TCA循环（“谷氨酰胺替代途径”）。这种代谢灵活性使肿瘤细胞在营养竞争激烈的环境中存活。肿瘤代谢重编程：线粒体功能的“重构”与“劫持”3.线粒体与“代谢共生”：在TIME中，肿瘤细胞与免疫细胞存在代谢竞争。例如，肿瘤细胞高表达CD36摄取脂肪酸，通过FAO产生能量，同时消耗微环境中的氧，导致缺氧，进而抑制T细胞的OXPHOS功能；而肿瘤细胞产生的乳酸可通过单羧酸转运体（MCT1）被巨噬细胞摄取，促进其向M2型极化，形成“免疫抑制代谢环路”。线粒体代谢异质性：肿瘤进展的“代谢驱动器”肿瘤内部的代谢异质性是导致治疗耐药和复发的重要原因。线粒体代谢的异质性表现为：-空间异质性：肿瘤核心区域因缺氧和营养匮乏，线粒体功能受抑制；浸润边缘区域氧气和营养相对充足，线粒体OXPHOS活跃，支持肿瘤细胞侵袭和转移。-细胞异质性：肿瘤干细胞依赖线粒体FAO维持自我更新，而分化后的肿瘤细胞则依赖糖酵解；同一肿瘤内，不同亚克隆细胞线粒体DNA突变率、复合物表达水平存在显著差异，导致对代谢靶向药物的敏感性不同。04肿瘤免疫微环境的组成与功能特征TIME的细胞组分：免疫细胞与基质细胞的“交响乐团”TIME是由多种免疫细胞、基质细胞及细胞因子、趋化因子、代谢物等组成的复杂生态系统，其核心组分包括：1.适应性免疫细胞：-CD8+T细胞：抗肿瘤免疫的“效应细胞”，通过穿孔素/颗粒酶杀伤肿瘤细胞，或通过IFN-γ抑制肿瘤增殖。-CD4+T细胞：包括辅助性T细胞（Th1、Th2、Th17、Treg）等，Th1细胞分泌IFN-γ促进抗肿瘤免疫，Treg细胞（Foxp3+）则通过抑制性细胞因子（IL-10、TGF-β）抑制免疫应答。TIME的细胞组分：免疫细胞与基质细胞的“交响乐团”2.固有免疫细胞：-巨噬细胞：分为M1型（促炎，抗肿瘤）和M2型（抗炎，促肿瘤），其极化状态受微环境代谢产物（如乳酸、琥珀酸）调控。-髓系来源抑制细胞（MDSCs）：包括粒细胞型（PMN-MDSCs）和单核细胞型（M-MDSCs），通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸，产生NO，抑制T细胞和NK细胞功能。-自然杀伤细胞（NK细胞）：通过识别MHCI类分子下调（“丢失自我”）杀伤肿瘤细胞，其活性受细胞因子（如IL-15、IL-12）和代谢状态调控。TIME的细胞组分：免疫细胞与基质细胞的“交响乐团”3.基质细胞：-癌相关成纤维细胞（CAFs）：通过分泌细胞因子（如HGF、IL-6）、代谢产物（如乳酸、丙酮酸）和细胞外基质（ECM）重塑，促进肿瘤免疫抑制和血管生成。-内皮细胞：构成肿瘤血管，调控免疫细胞浸润，其异常导致血管渗漏和缺氧，进一步影响TIME。（二）TIME的功能特征：从“免疫激活”到“免疫抑制”的动态平衡TIME的功能状态随肿瘤进展动态变化：-早期阶段：肿瘤细胞抗原释放，树突状细胞（DCs）成熟并呈递抗原，激活初始T细胞，Th1细胞和CD8+T细胞浸润，形成“免疫激活”微环境。TIME的细胞组分：免疫细胞与基质细胞的“交响乐团”-进展阶段：肿瘤细胞通过免疫检查点分子（如PD-L1）、免疫抑制细胞因子（如TGF-β、IL-10）及代谢竞争（如葡萄糖、色氨酸消耗），诱导T细胞耗竭（PD-1+TIM-3+LAG-3+）、Treg细胞浸润和M2型巨噬细胞极化，转变为“免疫抑制”微环境。-转移阶段：转移前niche中，CAFs和MDSCs通过趋化因子（如CCL2、CXCL12）招募免疫抑制细胞，形成“免疫豁免”微环境，支持肿瘤细胞定植。TIME重塑与肿瘤免疫治疗响应的关系TIME的状态是决定免疫治疗疗效的核心因素：01-“热肿瘤”：CD8+T细胞浸润丰富，PD-L1高表达，对PD-1/PD-L1抑制剂响应良好；02-“冷肿瘤”：免疫细胞浸润稀少，以Treg细胞、MDSCs和M2型巨噬细胞为主，对免疫治疗耐药。03因此，通过干预TIME中的代谢、细胞因子及免疫细胞相互作用，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，是提高免疫治疗有效率的关键。0405线粒体代谢对肿瘤免疫微环境中免疫细胞功能的调控机制线粒体代谢对肿瘤免疫微环境中免疫细胞功能的调控机制线粒体代谢通过影响免疫细胞的代谢可塑性、表观遗传修饰及信号通路，深刻重塑TIME的免疫状态。以下将从主要免疫细胞类型展开分析：（一）CD8+T细胞：线粒体OXPHOS是“抗肿瘤效应”的能量基础CD8+T细胞的活化、增殖和效应功能高度依赖线粒体代谢，其代谢状态从静息期的“氧化代谢”向活化期的“糖酵解”转变，但效应功能的维持仍需OXPHOS支持：1.活化与增殖：糖酵解与OXPHOS的“协同”：静息CD8+T细胞主要依赖OXPHOS和FAO产生能量；抗原刺激后，糖酵解和磷酸戊糖途径（PPP）迅速增强，为DNA合成和细胞增殖提供原料，但线粒体膜电位（ΔΨm）维持和ATP生成仍需OXPHOS参与。例如，敲除CD8+T细胞中的线粒体转录因子A（TFAM）导致线粒体DNA缺失，OXPHOS功能丧失，即使糖酵解增强，T细胞增殖和IFN-γ分泌也显著降低。线粒体代谢对肿瘤免疫微环境中免疫细胞功能的调控机制2.效应功能与耗竭：线粒体功能障碍的“关键节点”：在慢性感染和肿瘤中，持续抗原刺激导致CD8+T细胞耗竭，其特征为PD-1、TIM-3等抑制性分子高表达，细胞因子分泌能力下降。耗竭CD8+T细胞的线粒体表现为：-线粒体质量下降：线粒体自噬过度激活，嵴结构破坏，ΔΨm降低；-OXPHOS功能受损：复合物I和IV表达下调，NADH/氧化型辅酶I（NAD+）比值失衡，导致ATP生成不足；-ROS积累：ETC功能异常导致ROS过量，激活p38MAPK通路，促进细胞凋亡。在临床样本中，晚期黑色素瘤患者肿瘤浸润CD8+T细胞的线粒体体积极小，mtDNA拷贝数显著低于外周血CD8+T细胞，且与患者预后不良相关。线粒体代谢对肿瘤免疫微环境中免疫细胞功能的调控机制3.记忆T细胞：线粒体FAO与“长期存活”：记忆CD8+T细胞（包括中央记忆T细胞Tcm和效应记忆T细胞Tem）依赖线粒体FAO和OXPHOS维持长期存活和自我更新。例如，Tem细胞通过脂肪酸摄取和β-氧化生成乙酰辅酶A，进入TCA循环产生ATP，使其在静息状态下保持代谢活性，快速响应再次抗原刺激。巨噬细胞：线粒体代谢决定“M1/M2极化”平衡巨噬细胞的极化状态（M1型促炎vsM2型抗炎）是TIME中免疫激活与抑制的关键调控因子，而线粒体代谢是其极化的核心驱动力：1.M1型巨噬细胞：糖酵解与“氧化爆发”：M1型巨噬细胞（由LPS、IFN-γ诱导）依赖糖酵解和PPP产生能量，同时线粒体TCA循环“断裂”（柠檬酸转运至细胞质合成脂肪酸），导致琥珀酸积累。琥珀酸通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD），稳定HIF-1α，进一步促进糖酵解基因（如LDHA、HK1）表达，形成“正反馈环路”。此外，线粒体ROS通过激活NF-κB通路，促进促炎因子（TNF-α、IL-6）分泌。巨噬细胞：线粒体代谢决定“M1/M2极化”平衡2.M2型巨噬细胞：FAO与“氧化磷酸化”：M2型巨噬细胞（由IL-4、IL-13诱导）主要依赖FAO和OXPHOS产生能量。IL-4通过STAT6信号上调肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）表达，促进脂肪酸进入线粒体进行β-氧化，生成NADH和FADH2，驱动OXPHOS。FAO不仅为M2型巨噬细胞提供能量，还通过生成乙酰辅酶A激活组蛋白乙酰转移酶（HAT），促进抗炎基因（如Arg1、Ym1）表达，维持其免疫抑制表型。3.肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：线粒体代谢的“适应性重编程”在TIME中，缺氧、乳酸及肿瘤来源的信号分子（如M-CSF）诱导巨噬细胞向M2型极化，其线粒体表现为：-线粒体融合增强：MFN1/2表达上调，线粒体网络扩大，适应低氧环境；巨噬细胞：线粒体代谢决定“M1/M2极化”平衡1234-FAO依赖增加：CPT1A和ACOX1表达上调，依赖FAO产生能量；在右侧编辑区输入内容-ROS清除能力增强：超氧化物歧化酶（SOD2）和过氧化氢酶（CAT）表达上调，避免ROS诱导的细胞损伤。在右侧编辑区输入内容在乳腺癌模型中，靶向TAMs的CPT1A可抑制其M2型极化，促进CD8+T细胞浸润，联合PD-1抗体显著抑制肿瘤生长。在右侧编辑区输入内容（三）髓系来源抑制细胞（MDSCs）：线粒体代谢是“免疫抑制功能”的引擎MDSCs是TIME中主要的免疫抑制细胞，其分化、扩增及功能高度依赖线粒体代谢：巨噬细胞：线粒体代谢决定“M1/M2极化”平衡1.MDSCs的代谢特征：糖酵解与FAO的“双重依赖”：MDSCs（尤其是M-MDSCs）表现出高糖酵解和高FAO的代谢特征。糖酵解为MDSCs增殖提供能量，而FAO通过生成NAD+激活Sirt1，促进STAT3磷酸化，维持其扩增和存活。此外，MDSCs线粒体ETC功能异常，导致ROS大量积累，但通过上调谷胱甘肽（GSH）系统避免氧化损伤。2.线粒体代谢产物与免疫抑制功能：-精氨酸酶1（ARG1）：FAO产生的乙酰辅酶A通过激活CREB信号上调ARG1表达，消耗精氨酸，抑制T细胞TCRζ链表达，导致T细胞功能缺陷。-诱导型一氧化氮合酶（iNOS）：糖酵解产生的NADPH为iNOS提供电子，催化NO生成，NO通过抑制线粒体复合物IV抑制T细胞OXPHOS，诱导T细胞凋亡。巨噬细胞：线粒体代谢决定“M1/M2极化”平衡-ROS：MDSCs分泌的ROS可氧化T细胞表面的TCR，阻断抗原识别，同时促进Treg细胞分化。3.靶向MDSCs线粒体代谢的干预策略：在胰腺癌模型中，抑制MDSCs的线粒体FAO（如使用CPT1A抑制剂etomoxir）可降低ARG1和iNOS表达，恢复CD8+T细胞功能，联合化疗显著延长生存期。（四）自然杀伤细胞（NK细胞）：线粒体OXPHOS决定“细胞毒性”活性NK细胞是固有免疫中抗肿瘤的第一道防线，其杀伤功能依赖线粒体代谢：巨噬细胞：线粒体代谢决定“M1/M2极化”平衡1.静息与活化NK细胞的代谢转变：静息NK细胞主要依赖OXPHOS和FAO产生能量；活化后（IL-15、IL-12刺激），糖酵解和PPP增强，但效应NK细胞（CD107a+IFN-γ+）仍需OXPHOS维持细胞毒性。例如，敲除NK细胞中的线粒体转录因子TFAM，导致OXPHOS功能丧失，即使糖酵解增强，其杀伤肿瘤细胞的能力也显著下降。2.代谢压力下的NK细胞功能抑制：在TIME中，肿瘤细胞竞争性摄取葡萄糖和谷氨酰胺，导致微环境中营养物质匮乏，NK细胞线粒体ΔΨm降低，ATP生成不足，穿孔素和颗粒酶B分泌减少，同时ROS积累诱导NK细胞凋亡。此外，肿瘤来源的腺苷通过A2A受体抑制NK细胞的糖酵解和OXPHOS，进一步削弱其功能。06线粒体代谢产物作为信号分子重塑肿瘤免疫微环境线粒体代谢产物作为信号分子重塑肿瘤免疫微环境线粒体不仅是代谢场所，更是信号分子生成平台，其代谢产物（ROS、mtDNA、TCA循环中间产物等）通过旁分泌和自分泌方式，影响TIME中免疫细胞的相互作用，形成复杂的“代谢-免疫调控网络”。活性氧（ROS）：双重角色的“免疫调节剂”线粒体ROS（mtROS）主要来源于ETC复合物I和III的电子泄漏，其浓度和作用具有双重性：1.低浓度mtROS：促免疫激活：低浓度mtROS（10-100nM）可作为第二信使，激活NF-κB、Nrf2和HIF-1α等信号通路，促进DCs成熟（上调CD80、CD86和MHCII类分子）、T细胞活化（促进IL-2分泌）和NK细胞细胞毒性（增强颗粒酶B表达）。例如，在肿瘤疫苗模型中，适度增加mtROS可增强DCs对肿瘤抗原的呈递，提高CD8+T细胞免疫应答。活性氧（ROS）：双重角色的“免疫调节剂”2.高浓度mtROS：促免疫抑制：高浓度mtROS（>500nM）导致氧化应激，损伤细胞膜、蛋白质和DNA，诱导免疫细胞凋亡或功能障碍：-T细胞：mtROS通过激活p38MAPK通路，促进PD-1表达，加速T细胞耗竭；-巨噬细胞：mtROS通过激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β分泌，诱导M2型极化；-MDSCs：mtROS通过激活STAT3通路，促进其扩增和免疫抑制功能。在肝癌模型中，肿瘤细胞线粒体复合物I突变导致mtROS过量，通过CXCL3招募PMN-MDSCs，形成免疫抑制微环境。线粒体DNA（mtDNA）：激活先天免疫的“危险信号”mtDNA是细胞内重要的“损伤相关分子模式”（DAMPs），在线粒体损伤时释放到细胞质或细胞外，激活先天免疫：1.mtDNA释放机制：线粒体膜通透性转换孔（mPTP）开放、线粒体自噬缺陷或线粒体动力学异常（如DRP1介导的过度分裂）可导致mtDNA释放至细胞质，进一步通过外泌体分泌至微环境。2.mtDNA激活cGAS-STING通路：细胞质mtDNA被cGAS识别，合成cGAMP，激活STING通路，诱导I型干扰素（IFN-α/β）和趋化因子（如CXCL10）分泌，促进DCs成熟和CD8+T细胞浸润。例如，在黑色素瘤模型中，肿瘤细胞mtDNA释放通过cGAS-STING通路，形成“免疫原性细胞死亡”，增强抗肿瘤免疫。线粒体DNA（mtDNA）：激活先天免疫的“危险信号”3.mtDNA的免疫抑制作用：在TIME中，肿瘤细胞释放的mtDNA可被TAMs和MDSCs摄取，通过TLR9（识别mtDNA中的CpG基序）激活NF-κB通路，促进IL-6和TNF-α分泌，诱导Treg细胞分化。此外，mtDNA还可通过激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β分泌，抑制CD8+T细胞功能。TCA循环中间产物：代谢重编程的“表观遗传调控器”TCA循环中间产物（如柠檬酸、琥珀酸、α-酮戊二酸、富马酸）不仅是代谢底物，更是表观遗传修饰的“调控分子”，通过影响DNA和组蛋白修饰，调控免疫细胞基因表达：1.柠檬酸：抑制糖酵解，促进免疫抑制：肿瘤细胞线粒体柠檬酸转运至细胞质，在ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）作用下裂解为乙酰辅酶A和草酰乙酸，用于脂肪酸合成。柠檬酸消耗导致细胞质柠檬酸水平下降，解除对磷酸果糖激酶（PFK1）的抑制，促进糖酵解；但在T细胞中，柠檬酸积累可抑制PFK1，减少糖酵解，影响T细胞活化。2.琥珀酸：抑制PHD，激活HIF-1α，促进M2极化：在缺氧或琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷的肿瘤细胞中，琥珀酸积累，抑制PHD活性，稳定HIF-1α，促进M2型巨噬细胞标志物（如CD163、IL-10）表达。此外，琥珀酸通过GPR91受体（琥珀酸受体）作用于巨噬细胞，诱导M2极化。TCA循环中间产物：代谢重编程的“表观遗传调控器”3.α-酮戊二酸（α-KG）：促进组蛋白/DNA去甲基化，增强抗免疫：α-KG是组蛋白去甲基化酶（KDMs）和DNA去甲基化酶（TETs）的辅因子，促进组蛋白H3K4me3和DNA甲基化水平下降，激活抗肿瘤基因（如IFN-γ）表达。但在MDSCs中，α-KG缺乏导致KDMs活性降低，促炎基因表达受抑，免疫抑制功能增强。4.富马酸：抑制KDM6A，促进Th17分化：富马酸积累抑制KDM6A（组蛋白H3K27去甲基化酶），促进H3K27me3水平升高，激活Th17分化相关基因（如RORγt），促进Th17细胞浸润，加重炎症反应和免疫抑制。07靶向线粒体代谢重塑肿瘤免疫微环境的策略靶向线粒体代谢重塑肿瘤免疫微环境的策略基于线粒体代谢对TIME的调控机制，靶向线粒体代谢已成为改善免疫治疗效果的重要策略。以下将从“增强抗肿瘤免疫细胞功能”“抑制肿瘤细胞代谢优势”“调节免疫抑制细胞代谢”三个维度展开：增强抗肿瘤免疫细胞的线粒体功能1.细胞因子疗法：促进T细胞和NK细胞的OXPHOS：IL-2、IL-15、IL-21等细胞因子可促进T细胞和NK细胞的线粒体生物合成（通过上调TFAM和PGC-1α），增强OXPHOS功能。例如，IL-15可增强记忆CD8+T细胞的FAO和OXPHOS，维持其长期存活，联合PD-1抗体显著改善黑色素瘤患者的预后。2.代谢检查点抑制剂：解除免疫细胞的代谢抑制：-CD36抑制剂：阻断CD36介导的脂肪酸摄取，抑制Treg细胞和MDSCs的FAO，恢复CD8+T细胞功能。在肝癌模型中，CD36抗体联合PD-1抗体可显著抑制肿瘤生长。增强抗肿瘤免疫细胞的线粒体功能-CPT1A抑制剂：抑制巨噬细胞和MDSCs的FAO，促进其向M1型极化，增强抗肿瘤免疫。例如，etomoxir联合化疗可降低胰腺癌MDSCs的浸润，提高CD8+T细胞比例。3.线粒体自噬调控：维持免疫细胞的线粒体质量：线粒体自噬过度激活导致CD8+T细胞线粒体质量下降，抑制线粒体自噬（如使用Mdivi-1抑制DRP1）可改善T细胞功能。在肺癌模型中，Mdivi-1联合PD-1抗体可减少耗竭CD8+T细胞的线粒体损伤，增强其抗肿瘤活性。抑制肿瘤细胞的线粒体代谢优势1.靶向线粒体电子传递链（ETC）：-复合物I抑制剂：如metformin（二甲双胍）和IACS-010759，抑制复合物I活性，减少ATP生成，增加ROS，诱导肿瘤细胞凋亡。在临床前模型中，metformin联合PD-1抗体可改善“冷肿瘤”的免疫浸润。-复合物III抑制剂：如atovaquone，抑制复合物III活性，阻断ETC，增加mtROS，诱导免疫原性细胞死亡，促进DCs成熟和CD8+T细胞浸润。2.抑制线粒体脂肪酸合成（FAS）：肿瘤细胞依赖FAS合成膜磷脂和信号分子，靶向FAS关键酶（如ACC、FASN）可抑制肿瘤生长。例如，TVB-2640（FASN抑制剂）联合PD-1抗体可减少乳腺癌细胞中的脂质积累，增强CD8+T细胞浸润。抑制肿瘤细胞的线粒体代谢优势3.调节线粒体动力学：肿瘤细胞通过线粒体分裂（DRP1介导）适应缺氧，抑制DRP1（如Mdivi-1）可促进线粒体融合，恢复OXPHOS功能，增加ROS，诱导肿瘤细胞凋亡。在胶质母细胞瘤模型中，Mdivi-1联合放疗可促进CD8+T细胞浸润，延长生存期。调节免疫抑制细胞的线粒体代谢-FAO抑制剂：如etomoxir，抑制M2型巨噬细胞的FAO，促进其向M1型极化，增强抗肿瘤免疫。-糖酵解促进剂：如2-DG（2-脱氧-D-葡萄糖），增强M1型巨噬细胞的糖酵解，促进促炎因子分泌。1.巨噬细胞代谢重编程：促进M1型极化：-ARG1抑制剂：如nor-NOHA，抑制ARG1活性，恢复精氨酸水平，改善T细胞功能。-iNOS抑制剂：如L-NMMA，抑制NO生成，减少T细胞凋亡。2.MDSCs代谢干预：抑制其免疫抑制功能：调节免疫抑制细胞的线粒体代谢3.Treg细胞代谢