细胞因子治疗对肿瘤免疫微环境的重塑作用

202XLOGO细胞因子治疗对肿瘤免疫微环境的重塑作用演讲人2026-01-07CONTENTS肿瘤免疫微环境的组成与功能特征细胞因子的分类及其在免疫调节中的作用机制细胞因子治疗重塑肿瘤免疫微环境的具体途径临床研究进展与挑战未来展望目录细胞因子治疗对肿瘤免疫微环境的重塑作用作为肿瘤免疫治疗领域的研究者，我们始终致力于破解肿瘤免疫逃逸的机制，而肿瘤免疫微环境（TumorImmuneMicroenvironment,TME）的复杂性正是这一难题的核心。TME并非肿瘤细胞的“孤岛”，而是由免疫细胞、基质细胞、细胞因子、代谢产物等多组分构成的动态网络，其免疫抑制状态是肿瘤发生、发展及治疗抵抗的关键。细胞因子作为免疫调节的“信使分子”，通过介导细胞间通讯、调控免疫细胞功能，在TME的重塑中扮演着不可替代的角色。本文将从TME的组成特征入手，系统阐述细胞因子的分类与作用机制，深入分析细胞因子治疗如何通过多维度干预重塑TME，并结合临床研究进展与挑战，展望其未来的发展方向。01肿瘤免疫微环境的组成与功能特征1免疫细胞组分：TME中的“双刃剑”TME中的免疫细胞是抗肿瘤免疫应答的主要执行者，但其表型与功能常受肿瘤微环境的“驯化”，呈现出促肿瘤与抗肿瘤的双重特性。-T淋巴细胞：作为适应性免疫的核心，CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）通过穿孔素/颗粒酶途径直接杀伤肿瘤细胞，而CD4+辅助性T细胞（Th1、Th17等）通过分泌细胞因子增强CTLs功能。然而，在慢性抗原刺激下，T细胞易发生“耗竭”（Exhaustion），表现为表面抑制性受体（如PD-1、TIM-3、LAG-3）高表达、细胞因子（IFN-γ、TNF-α）分泌能力下降，以及增殖能力受损。调节性T细胞（Tregs）则通过分泌IL-10、TGF-β及消耗IL-2等机制，抑制效应T细胞功能，是TME中重要的免疫抑制细胞。1免疫细胞组分：TME中的“双刃剑”-髓系细胞：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TME中丰度最高的免疫细胞之一，根据极化状态分为M1型（抗肿瘤，分泌IL-12、iNOS）和M2型（促肿瘤，分泌IL-10、TGF-β、VEGF）。在肿瘤进展过程中，TAMs多向M2型极化，通过促进血管生成、抑制T细胞活性、诱导上皮-间质转化（EMT）等途径促进肿瘤转移。髓系来源抑制细胞（MDSCs）则通过产生精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）及活性氧（ROS）等分子，抑制T细胞、NK细胞功能，并促进Treg分化，是TME中主要的免疫抑制细胞群。-自然杀伤（NK）细胞与树突状细胞（DCs）：NK细胞通过识别肿瘤细胞的MHCI类分子下调及应激分子，发挥自然杀伤活性，其功能受TME中IL-15、IL-12等细胞因子的调控。DCs作为抗原呈递细胞（APC），通过加工并呈递肿瘤抗原启动T细胞免疫应答，但在TME中，DCs常因IL-10、TGF-β的作用而成熟障碍，呈递抗原能力下降，导致免疫耐受。2非免疫细胞组分：构建TME的“骨架”除免疫细胞外，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞、细胞外基质（ECM）等非免疫细胞共同构成TME的“结构性骨架”，通过物理屏障与信号调控影响免疫细胞浸润。-CAFs：被肿瘤细胞激活后，CAFs通过分泌ECM蛋白（如胶原蛋白、纤连蛋白）、基质金属蛋白酶（MMPs）及生长因子（如HGF、FGF），形成致密的纤维化基质，阻碍免疫细胞浸润；同时，CAFs可通过分泌IL-6、TGF-β等细胞因子，诱导MDSCs、Tregs浸润，促进血管生成，形成免疫抑制性微环境。-内皮细胞与血管生成：肿瘤血管结构异常、通透性增加，导致免疫细胞浸润效率降低。血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子不仅促进血管新生，还可通过抑制DC成熟、诱导T细胞耗竭，直接参与免疫抑制。2非免疫细胞组分：构建TME的“骨架”-ECM与代谢产物：ECM的物理屏障作用可阻止T细胞、NK细胞等到达肿瘤灶；代谢产物如乳酸（由肿瘤细胞糖酵解产生）、腺苷（由CD39/CD73通路生成）、犬尿氨酸（由IDO酶催化色氨酸代谢产生）等，通过抑制T细胞增殖、促进Treg分化、诱导M2型巨噬细胞极化，形成“代谢免疫抑制”网络。3细胞因子网络：TME的“调节中枢”细胞因子作为TME中信号传递的核心介质，通过自分泌、旁分泌方式调控免疫细胞功能与肿瘤进展。促炎细胞因子（如IL-2、IL-12、IFN-γ）通常增强抗肿瘤免疫，而免疫抑制细胞因子（如IL-10、TGF-β、IL-35）则促进免疫逃逸。两类细胞因子的平衡状态，决定TME的“免疫冷热”特性，直接影响治疗效果。02细胞因子的分类及其在免疫调节中的作用机制细胞因子的分类及其在免疫调节中的作用机制细胞因子是一类由免疫细胞、基质细胞等分泌的小分子蛋白，根据结构和功能可分为白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、集落刺激因子（CSF）、趋化因子等。其在TME中的作用具有“双刃剑”特性，既可激活抗肿瘤免疫，也可因剂量、时机或微环境不同而促进肿瘤进展。1促炎/抗肿瘤细胞因子：激活免疫应答的“开关”-IL-2：作为首个获批用于肿瘤治疗的细胞因子，IL-2通过结合T细胞、NK细胞表面的IL-2受体（CD25/CD122/CD132），促进T细胞增殖、活化及NK细胞杀伤活性。然而，IL-2也能激活Tregs（高表达CD25），导致免疫抑制；高剂量IL-2还可引发毛细血管渗漏综合征（CLS）等严重毒性，限制其临床应用。-IL-12：由活化的巨噬细胞、DCs分泌，可促进Th0细胞向Th1细胞分化，增强CTLs和NK细胞的IFN-γ分泌能力，同时抑制Treg功能。IL-12还能通过诱导IFN-γ-dependent途径抑制肿瘤血管生成，但全身给药时肝毒性显著，目前多采用瘤内注射或基因治疗策略。1促炎/抗肿瘤细胞因子：激活免疫应答的“开关”-IFN-γ：由活化的T细胞、NK细胞分泌，是抗肿瘤免疫的关键效应分子。其作用包括：①上调肿瘤细胞MHCI类分子表达，增强CTLs识别杀伤；②激活巨噬细胞为M1型，增强吞噬功能；③抑制肿瘤细胞增殖，诱导凋亡；④抑制血管生成，减少肿瘤血供。然而，IFN-γ也可通过上调PD-L1表达，促进T细胞耗竭，形成“代偿性免疫抑制”。-IL-15：结构与IL-2相似，但选择性激活效应T细胞和记忆T细胞（通过IL-15Rα/IL-2Rβ/γc复合物），而不激活Tregs，因此抗肿瘤活性优于IL-2且不易诱导免疫抑制。IL-15还能促进NK细胞增殖和存活，增强其ADCC效应，是肿瘤免疫治疗的重要靶点。2免疫抑制细胞因子：促进免疫逃逸的“帮凶”-TGF-β：由肿瘤细胞、TAMs、Tregs等分泌，是TME中最强的免疫抑制细胞因子之一。其作用包括：①抑制T细胞增殖和IL-2产生，诱导Treg分化；②促进M2型巨噬细胞极化；③刺激CAFs活化，促进ECM沉积和纤维化；④诱导肿瘤细胞EMT，增强侵袭转移能力。-IL-10：由Tregs、M2型巨噬细胞、Breg等分泌，通过抑制DC成熟、降低MHCII类分子和共刺激分子（如CD80/CD86）表达，阻碍抗原呈递；同时抑制IL-12、TNF-α等促炎细胞因子分泌，形成“免疫沉默”状态。-IL-35：由Tregs、Breg分泌，通过抑制T细胞增殖、诱导调节性B细胞（Breg）分化，参与免疫耐受。其在多种肿瘤中高表达，与患者预后不良相关。3调节性细胞因子：平衡免疫应答的“稳压器”-IL-7：由基质细胞分泌，支持T细胞发育和存活，促进记忆T细胞形成，通过增强T细胞库多样性改善抗肿瘤免疫应答。-IL-21：由活化的CD4+T细胞分泌，促进B细胞分化和抗体产生，增强CTLs活性，同时抑制Treg功能，具有抗肿瘤和抗病毒双重作用。03细胞因子治疗重塑肿瘤免疫微环境的具体途径细胞因子治疗重塑肿瘤免疫微环境的具体途径细胞因子治疗通过外源性给予或内源性激活细胞因子，直接或间接调控TME中免疫细胞、基质细胞及代谢产物的相互作用，打破免疫抑制状态，重塑免疫平衡。其重塑作用可概括为“增强免疫应答、抑制免疫抑制、改善微环境”三大维度。1重塑适应性免疫应答：激活T细胞“战斗力”-逆转T细胞耗竭，增强效应功能：细胞因子如IL-2、IL-15、IL-21可通过激活JAK-STAT信号通路，上调T细胞代谢相关基因（如糖酵解、氧化磷酸化），增强其增殖能力和效应分子（IFN-γ、颗粒酶B）分泌。例如，IL-15超级激动剂N-803可显著增加肿瘤浸润CD8+T细胞的比例和功能，逆转PD-1抗体治疗后的T细胞耗竭状态。-调节T细胞亚群平衡，减少免疫抑制：通过选择性激活效应T细胞而抑制Tregs，如IL-2突变体（如“IL-2/抗IL-2抗体复合物”）靶向CD122（IL-2Rβ）阳性的效应T细胞和NK细胞，避免激活CD25高表达的Tregs，从而在增强抗肿瘤免疫的同时减少免疫抑制。IL-21则通过抑制Treg分化，促进Th1细胞极化，改善TME中效应T细胞与Tregs的比例失衡。1重塑适应性免疫应答：激活T细胞“战斗力”3.2调节先天免疫应答：唤醒“天然杀手”-激活巨噬细胞向M1型极化：IFN-γ、GM-CSF、IL-12等细胞因子可诱导巨噬细胞表达MHCII类分子、共刺激分子（CD80/CD86）及促炎细胞因子（IL-12、TNF-α），促进其向M1型极化，增强吞噬肿瘤细胞和呈递抗原的能力。例如，GM-CSF联合GM-CSF基因修饰的肿瘤疫苗（如sipuleucel-T）可激活DCs和巨噬细胞，诱导系统性抗肿瘤免疫。-增强NK细胞杀伤活性：IL-12、IL-15、IL-18通过激活NK细胞的NKG2D、NKp46等活化性受体，上调穿孔素、颗粒酶B的表达，增强其对肿瘤细胞的自然杀伤能力。此外，IL-15可促进NK细胞在肿瘤组织的浸润和存活，与抗体药物（如抗CD20抗体）联用，通过ADCC效应协同杀伤肿瘤细胞。1重塑适应性免疫应答：激活T细胞“战斗力”-促进DCs成熟与抗原呈递：FLT3L、GM-CSF、CD40L等细胞因子可促进DCs前体分化为成熟DCs，上调MHCI/II类分子和共刺激分子（CD40、CD80/CD86），增强其加工和呈递肿瘤抗原的能力，从而有效激活初始T细胞，启动抗肿瘤免疫应答。3改变免疫抑制性微环境：拆除“免疫刹车”-抑制MDSCs和TAMs的功能：IFN-α、IFN-β可抑制MDSCs的增殖，促进其分化为巨噬细胞或DCs，减少ARG1、iNOS等免疫抑制分子的分泌。IL-12则通过诱导IFN-γ依赖途径，减少TAMs的浸润并促其向M1型极化，削弱其促肿瘤作用。-阻断免疫检查点分子的负调控：细胞因子与免疫检查点抑制剂（ICIs）联用可产生协同效应。例如，IFN-γ可上调肿瘤细胞PD-L1表达，增强PD-1抗体的疗效；同时，PD-1抗体可通过逆转T细胞耗竭，增强IL-2、IL-15等细胞因子的抗肿瘤活性，形成“细胞因子-ICI”正反馈循环。-调节血管生成与淋巴管生成：VEGF抑制剂（如贝伐珠单抗）与细胞因子（如IFN-α）联用，可改善肿瘤血管结构异常，促进血管正常化，增加T细胞浸润；同时，IFN-α可抑制淋巴管生成，减少肿瘤细胞转移，形成“免疫-血管”双重调控。4影响肿瘤代谢微环境：打破“代谢枷锁”-改善缺氧状态：肿瘤缺氧是TME免疫抑制的重要驱动因素，IFN-γ、IL-12等细胞因子可通过抑制HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）表达，减少VEGF分泌，促进血管正常化，增加氧供，从而改善T细胞功能。-调节代谢产物积累：IL-6中和抗体（如托珠单抗）可减少肿瘤细胞糖酵解，降低乳酸积累，减轻乳酸对T细胞、NK细胞的抑制作用；IDO抑制剂联合IFN-γ可阻断犬尿氨酸生成，恢复色氨酸代谢平衡，增强T细胞增殖能力。此外，腺苷受体（A2AR）拮抗剂与IL-2联用，可拮抗腺苷介导的免疫抑制，改善TME代谢微环境。04临床研究进展与挑战1已获批与临床探索中的细胞因子疗法-高剂量IL-2：1992年获批用于转移性肾细胞癌（mRCC）和黑色素瘤，总缓解率约15-20%，但仅适用于少数体能状态良好的患者，且需密切监测毒性（如CLS、肝肾功能损伤）。-PEG化干扰素：聚乙二醇化修饰的IFN-α-2b（如PEG-IFNα-2b）延长了半衰期，降低了给药频率，在慢性髓细胞白血病（CML）、黑色素瘤中显示一定疗效，但流感样症状、骨髓抑制等不良反应仍较常见。-新型细胞因子药物：IL-15超级激动剂N-803联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤的I期临床试验显示，客观缓解率（ORR）达30%，且安全性良好；IL-12瘤内注射（如NKTR-214）在黑色素瘤、头颈鳞癌中可诱导局部和系统性免疫应答，ORR约25%。此外，IL-2/抗IL-2抗体复合物（如Bempegaldoleucokinalfa）、IL-21融合蛋白等正在临床中探索，有望突破传统细胞因子的毒性瓶颈。2细胞因子治疗面临的主要挑战No.3-全身毒性反应：细胞因子半衰期短、全身分布广，易引发“细胞因子风暴”（CRS）、神经毒性、心血管毒性等严重不良反应。例如，高剂量IL-2治疗中，约30%患者出现3-4级毒性，限制了其广泛应用。-靶向性差与疗效局限：传统细胞因子给药后，仅少量到达肿瘤组织，大部分被正常组织摄取，导致疗效降低而毒性增加。此外，肿瘤细胞可通过上调PD-L1、分泌免疫抑制细胞因子等机制抵抗细胞因子作用，导致原发或继发性耐药。-个体化治疗难度大：TME的异质性导致不同患者甚至同一患者不同病灶对细胞因子的反应差异显著，缺乏有效的疗效预测生物标志物，难以实现“精准治疗”。No.2No.13应对策略与未来方向-工程化改造细胞因子：通过融合蛋白技术（如细胞因子-抗体Fc融合蛋白）、聚乙二醇化修饰、氨基酸突变（如IL-2“沉默突变体”）等手段，提高细胞因子的靶向性和稳定性，降低全身毒性。例如，IL-12-Fc融合蛋白可延长半衰期，减少肝脏毒性，同时增强肿瘤局部药物浓度。-局部给药策略：瘤内注射、区域灌注（如肝动脉灌注）等局部给药方式可提高肿瘤部位药物浓度，减少全身暴露。例如，瘤内给予IL-12质粒联合PD-1抗体，在晚期黑色素瘤中显示出持久的局部和全身控制。-联合治疗优化：细胞因子与ICIs、化疗、靶向治疗、细胞治疗（如CAR-T）联用，可协同重塑TME，克服耐药。例如，IL-15联合CAR-T细胞治疗，可增强CAR-T细胞的增殖、存活和肿瘤浸润能力，改善实体瘤疗效；IL-6抑制剂联合PD-1抗体，可逆转“冷肿瘤”为“热肿瘤”，提高ICIs响应率。3应对策略与未来方向-生物标志物指导的个体化治疗：通过分析TME中免疫细胞浸润特征（如CD8+T细胞/Treg比例）、细胞因子表达谱、基因突变背景等生物标志物，筛选对细胞因子治疗敏感的患者，实现精准分层治疗。例如