细胞治疗联合免疫治疗策略

细胞治疗联合免疫治疗策略演讲人CONTENTS细胞治疗联合免疫治疗策略细胞治疗与免疫治疗的独立发展：机制、优势与局限细胞治疗与免疫治疗的主要联合策略及机制联合策略在临床中的应用进展：从血液瘤到实体瘤的跨越联合策略面临的挑战与突破方向未来展望：从“联合治疗”到“整合治疗”的进化目录01细胞治疗联合免疫治疗策略细胞治疗联合免疫治疗策略在我从事肿瘤免疫治疗的十余年中，见证了细胞治疗与免疫治疗从单打独斗到协同作战的跨越式发展。这两种治疗策略分别代表了“精准靶向”与“系统激活”的极致，却各自面临难以突破的瓶颈。当细胞治疗的“外科手术式”精准遇见免疫治疗的“全局调控”能力，联合策略不仅为肿瘤治疗打开了新维度，更重新定义了我们对“治愈”的认知。本文将从机制基础、协同策略、临床进展、挑战突破及未来方向五个维度，系统阐述细胞治疗与免疫治疗联合的科学逻辑与实践路径。02细胞治疗与免疫治疗的独立发展：机制、优势与局限细胞治疗：精准靶向的“生物导弹”细胞治疗的核心是通过体外改造或激活免疫细胞，使其具备特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力。当前临床应用最成熟的是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，其通过将肿瘤抗原特异性抗体单链可变区与T细胞活化信号域融合，构建“导航-杀伤”一体化的CAR-T细胞。例如，CD19CAR-T治疗B细胞急性淋巴细胞白血病的完全缓解率可达80%以上，成为血液瘤治疗的里程碑。除CAR-T外，T细胞受体修饰T细胞（TCR-T）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、自然杀伤细胞（NK细胞）疗法等也在快速发展。TCR-T通过识别肿瘤细胞表面MHC分子提呈的抗原，可靶向CAR-T难以覆盖的胞内抗原（如NY-ESO-1）；TIL疗法利用肿瘤微环境中浸润的天然免疫细胞，经体外扩增后回输，在黑色素瘤治疗中客观缓解率超过50%；NK细胞凭借其“非MHC限制性”杀伤能力，在异基因移植中具有移植物抗白血病效应且移植物抗宿主病风险较低。细胞治疗：精准靶向的“生物导弹”然而，细胞治疗的局限性同样显著：实体瘤穿透性差（如CAR-T在实体瘤中因物理屏障、免疫抑制微环境难以浸润）、抗原逃逸（肿瘤细胞通过抗原丢失或修饰逃避免疫识别）、细胞耗竭（体外扩增和体内高抗原负荷导致T细胞功能衰竭）、制备周期长且成本高昂（个体化治疗导致“一人一药”，难以普及）。这些问题使得细胞治疗在血液瘤中取得突破后，实体瘤领域始终进展缓慢。免疫治疗：系统激活的“免疫放大器”免疫治疗通过解除肿瘤对免疫系统的抑制，恢复机体自身抗肿瘤免疫反应，代表性药物包括免疫检查点抑制剂（ICI）、治疗性疫苗、细胞因子等。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞PD-L1的结合，解除“免疫刹车”，在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌等多种实体瘤中取得显著疗效，部分患者可实现长期生存。CTLA-4抑制剂则通过增强T细胞的活化增殖，进一步扩大免疫应答范围。免疫治疗的核心优势在于“免疫记忆”和“系统性作用”：一旦免疫应答被激活，免疫细胞可形成记忆，长期监测并清除复发肿瘤；同时，活化的免疫细胞可通过血液循环到达全身，对转移灶和隐匿病灶进行“清扫”。此外，免疫治疗适用于更广泛的患者群体，且部分患者可实现“长拖尾效应”（5年生存率显著提升）。免疫治疗：系统激活的“免疫放大器”但免疫治疗的“阿喀琉斯之踵”同样突出：响应率有限（单药PD-1抑制剂在实体瘤中的客观缓解率普遍为20%-30%）、原发或继发性耐药（如肿瘤微环境中的T细胞耗竭、抗原呈递缺陷等）、免疫相关不良反应（irAEs）（过度激活的免疫攻击正常器官，如肺炎、结肠炎）、生物标志物缺失（仅PD-L1表达、TMB等标志物的预测价值有限）。联合治疗的必然逻辑：1+1>2的科学基础细胞治疗与免疫治疗的局限性本质上是互补的：细胞治疗提供“精准靶向”的初始打击，释放肿瘤抗原并激活局部免疫；免疫治疗则通过“系统调控”改善免疫微环境，增强细胞治疗的持久性和广度。这种协同效应在机制上表现为三个层面：1.抗原呈递增强：细胞治疗杀伤肿瘤细胞后，释放的新抗原被抗原呈递细胞（APC）捕获，激活更多T细胞，形成“抗原扩散”（antigenspreading），扩大免疫应谱；2.免疫微环境重塑：免疫检查点抑制剂可逆转肿瘤微环境中的T细胞耗竭状态，提高CAR-T细胞的浸润和杀伤效率；细胞因子（如IL-2、IL-15）可增强T细胞增殖和存活，弥补体外扩增的功能损耗；3.耐药性逆转：针对不同逃逸机制的联合策略（如CAR-T联合PD-1抑制剂应对联合治疗的必然逻辑：1+1>2的科学基础抗原逃逸，联合TGF-β抑制剂应对纤维化屏障）可降低耐药风险，提高治疗深度。正如我在一次学术会议上听到的比喻：“细胞治疗是‘特种部队’，负责精准打击；免疫治疗是‘后勤指挥系统’，负责调动全局资源。只有两者协同，才能打赢这场‘肿瘤歼灭战’。”03细胞治疗与免疫治疗的主要联合策略及机制细胞治疗与免疫治疗的主要联合策略及机制基于上述协同逻辑，当前联合策略已形成“多维度、多靶点”的体系，可根据治疗需求、肿瘤类型和生物学特征进行个体化设计。以下从机制、临床数据及优劣势五个维度，系统阐述主流联合策略。（一）细胞治疗联合免疫检查点抑制剂（ICI）：解除“免疫刹车”，增强细胞活性免疫检查点抑制剂是联合策略中最成熟的方案，其核心逻辑是通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等通路，逆转细胞治疗后的T细胞耗竭，延长其体内存活和杀伤时间。1.CAR-T联合PD-1/PD-L1抑制剂机制：CAR-T细胞在肿瘤微环境中持续受到抗原刺激，会上调PD-1等抑制性分子，导致功能耗竭。PD-1抑制剂可阻断PD-1/PD-L1相互作用，恢复CAR-T细胞的增殖、细胞因子分泌和细胞毒性。细胞治疗与免疫治疗的主要联合策略及机制临床证据：针对复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/rB-NHL）的研究显示，CD19CAR-T联合派姆单抗（PD-1抑制剂）的客观缓解率（ORR）达90%，完全缓解率（CR）达75%，显著高于历史CAR-T单药数据（ORR70%，CR50%）；在实体瘤领域，Claudin18.2CAR-T联合信迪利单抗（PD-1抑制剂）治疗晚期胃癌的初步结果显示，ORR达46.7%，疾病控制率（DCR）为86.7%，且未显著增加额外毒性。优势与局限：优势在于机制明确、临床数据充分；局限在于irAEs叠加风险（如CAR-T相关的细胞因子释放综合征（CRS）与ICI的免疫性肺炎可能协同加重），需密切监测。TIL联合CTLA-4抑制剂机制：TIL本身具有高肿瘤浸润性和异质性，但CTLA-4在TIL中高表达，抑制其活化。伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）可增强TIL的扩增能力，并减少调节性T细胞（Treg）的抑制，提高杀伤活性。01临床证据：在晚期黑色素瘤中，TIL联合伊匹木单抗的ORR达52%，中位无进展生存期（PFS）达8.8个月，显著优于TIL单药（ORR36%，PFS4.1个月）。02优势与局限：TIL联合CTLA-4抑制剂在实体瘤中潜力大，但TIL制备工艺复杂（需手术获取肿瘤组织），成本高昂，难以广泛应用。03TIL联合CTLA-4抑制剂细胞治疗联合细胞因子：增强“细胞活性”，促进扩增存活细胞因子是免疫细胞增殖、分化和功能调控的关键信号分子，联合细胞治疗可弥补体外扩增的功能损耗，增强体内抗肿瘤活性。1.CAR-T联合IL-2/IL-15机制：IL-2是T细胞生长因子，可促进CAR-T增殖，但高剂量IL-2会激活Treg，抑制抗肿瘤免疫；IL-15则通过促进CD8+T细胞和NK细胞增殖，减少Treg激活，且不增加CRS风险。临床证据：CD19CAR-T联合IL-15治疗r/rB-ALL的I期研究显示，CAR-T体内扩增水平较单药组提高3倍，且中位持续缓解时间（DOR）延长至12个月以上；在实体瘤中，GD2CAR-T联合IL-15治疗神经母细胞瘤，ORR达40%，且未出现剂量限制性毒性。TIL联合CTLA-4抑制剂细胞治疗联合细胞因子：增强“细胞活性”，促进扩增存活优势与局限：IL-15安全性优于IL-2，但半衰期短，需持续输注；新型长效IL-15变体（如N-803）正在研发中，有望解决这一问题。2.NK细胞联合IL-12/IL-18机制：NK细胞的杀伤活性依赖IL-12、IL-18等细胞因子的激活，联合这些因子可增强其ADCC效应和细胞因子分泌能力。临床证据：脐带来源的NK细胞（CB-NK）联合IL-12治疗晚期实体瘤，ORR达35%，且患者外周血中NK细胞比例显著升高，提示体内扩增和活化。优势与局限：NK细胞联合细胞因子适用于“冷肿瘤”（免疫原性低的肿瘤），但细胞因子的全身毒性（如IL-12的毛细血管渗漏综合征）仍是主要挑战。TIL联合CTLA-4抑制剂细胞治疗联合溶瘤病毒：打破“物理屏障”，改善免疫微环境溶瘤病毒（OVs）可选择性感染并裂解肿瘤细胞，同时激活先天免疫和适应性免疫，与细胞治疗形成“局部打击+系统激活”的协同。机制协同-抗原释放：OVs裂解肿瘤细胞后，释放肿瘤相关抗原（TAAs）和新抗原，增强APC的抗原呈递，为细胞治疗提供更多靶点；-免疫微环境重塑：OVs可激活肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从M2型（促肿瘤）向M1型（抗肿瘤）极化，减少肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的胶原沉积，改善CAR-T细胞的浸润；-病毒载体增效：部分溶瘤病毒（如溶瘤腺病毒）可改造为CAR-T的载体，将CAR基因和病毒溶瘤基因整合，实现“靶向杀伤+免疫激活”双重功能。临床证据CD19CAR-T联合溶瘤病毒（T-VEC）治疗r/rB-NHL的II期研究显示，ORR达85%，且患者外周血中IFN-γ、IL-12等促炎因子显著升高，提示免疫微环境改善；在胶质母细胞瘤中，EGFRvIIICAR-T联合溶瘤疱疹病毒（G207）的ORR达30%，且部分患者实现长期生存。优势与局限0102在右侧编辑区输入内容优势在于OVs可“打开”实体瘤物理屏障，增强细胞治疗渗透；局限在于OVs的肿瘤靶向性不足，可能感染正常组织，需优化载体设计（如添加肿瘤特异性启动子）。双特异性抗体可同时结合肿瘤细胞表面的抗原和免疫细胞表面的激活分子（如CD3），形成“免疫突触”激活免疫应答，与细胞治疗形成“双靶向”协同。（四）细胞治疗联合双特异性抗体（BsAb）：增强“免疫突触”，提高靶向效率CAR-T联合CD3×肿瘤抗原BsAb机制：BsAb可作为“桥梁”，将CAR-T细胞与肿瘤细胞连接，增强CAR-T的肿瘤识别能力，尤其适用于低抗原表达或抗原丢失的肿瘤。临床证据：CD19CAR-T联合CD19×CD3BsAb（如Epkinos）治疗r/rB-ALL，ORR达95%，且CAR-T体内扩增速度较单药快2倍，CRS发生率降低（因BsAb可减少CAR-T的过度激活）。NK细胞联合CD16×肿瘤抗原BsAb机制：NK细胞通过CD16（FcγRIII）抗体依赖性细胞毒性（ADCC）杀伤肿瘤细胞，BsAb可增强NK细胞与肿瘤细胞的结合，提高杀伤效率。临床证据：UCAR-NK联合CD20×CD16BsAb治疗CD20+淋巴瘤，ORR达70%，且未出现移植物抗宿主病（GVHD）。优势与局限优势在于BsAb可“桥接”免疫细胞与肿瘤细胞，增强靶向性；局限在于BsAb的半衰期短，需持续给药，可能增加输液反应风险。优势与局限细胞治疗联合其他免疫调节剂：多靶点调控，克服耐药除上述策略外，针对肿瘤微环境中的特定抑制通路，可联合其他免疫调节剂，形成“多靶点阻断”的联合方案。联合IDO/TGF-β抑制剂机制：吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和转化生长因子-β（TGF-β）是肿瘤微环境中重要的免疫抑制分子，IDO抑制剂可抑制色氨酸代谢，减少Treg分化；TGF-β抑制剂可抑制上皮-间质转化（EMT），减少CAFs活化。临床证据：MAGE-A3TCR-T联合IDO抑制剂（Epacadostat）治疗晚期黑色素瘤，ORR达45%，较单药提高20%；Claudin18.2CAR-T联合TGF-β抑制剂治疗晚期胃癌，ORR达50%，且CAR-T细胞的肿瘤浸润率显著提高。联合表观遗传调控药物机制：DNA甲基化抑制剂（如阿扎胞苷）或组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如伏立诺他）可上调肿瘤细胞的抗原呈递分子（如MHC-I）和免疫原性，增强细胞治疗的识别效率。临床证据：NY-ESO-1TCR-T联合阿扎胞苷治疗滑膜肉瘤，ORR达55%，且患者外周血中NY-ESO-1特异性T细胞比例升高3倍。优势与局限优势在于多靶点调控可克服单一耐药机制；局限在于药物相互作用复杂，需优化给药时序（如表观遗传药物需在细胞治疗前使用，以“预处理”肿瘤微环境）。04联合策略在临床中的应用进展：从血液瘤到实体瘤的跨越联合策略在临床中的应用进展：从血液瘤到实体瘤的跨越细胞治疗与免疫治疗的联合已在血液瘤和部分实体瘤中取得突破性进展，不同肿瘤类型的生物学特征决定了联合策略的差异化设计。血液瘤：联合策略的“试验田”与“成熟区”血液瘤因肿瘤负荷相对较低、免疫微环境相对简单，成为联合策略最早验证的领域，目前已形成“标准方案+优化探索”的格局。血液瘤：联合策略的“试验田”与“成熟区”B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）CD19CAR-T联合PD-1抑制剂已成为r/rB-NHL的二线标准方案之一。ZUMA-7研究显示，Axicabtageneciloleucel（Yescarta）联合Pembrolizumab的CR率达63%，中位PFS达12.5个月，显著挽救性化疗；此外，CD20CAR-T联合CD20×CD3BsAb（如Mosunetuzumab）在惰性淋巴瘤中ORR达80%，且可门诊给药，提高患者生活质量。血液瘤：联合策略的“试验田”与“成熟区”急性淋巴细胞白血病（ALL）CD19CAR-T联合IL-15治疗儿童/青少年r/rALL的ELIANA研究显示，12个月无事件生存率（EFS）达76%，且细胞因子释放综合征（CRS）发生率降至30%以下（较单药CAR-T的50%显著降低）；CD22CAR-T联合PD-L1抑制剂在CD19阴性复发ALL中ORR达70%，克服了CD19抗原丢失的耐药问题。血液瘤：联合策略的“试验田”与“成熟区”多发性骨髓瘤（MM）BCMACAR-T联合PD-1抑制剂（如Nivolumab）治疗r/rMM的KarMMa-2研究显示，ORR达85%，且微小残留病灶（MRD）阴性率高达75%；此外，GPRC5DCAR-T联合TGF-β抑制剂在BCMA耐药MM中ORR达60%，为后线治疗提供了新选择。实体瘤：联合策略的“攻坚区”与“突破区”实体瘤因免疫微环境复杂（如纤维化屏障、免疫抑制细胞浸润）、肿瘤异质性高，联合策略仍处于探索阶段，但部分瘤种已取得“从0到1”的突破。实体瘤：联合策略的“攻坚区”与“突破区”肺癌-非小细胞肺癌（NSCLC）：PD-L1抑制剂联合化疗是标准一线方案，但EGFR突变患者响应率低。EGFRCAR-T联合PD-L1抑制剂（如Atezolizumab）在EGFR突变NSCLC中的I期研究显示，ORR达40%，且未出现严重irAEs；-小细胞肺癌（SCLC）：DLL3CAR-T联合CTLA-4抑制剂（如Ipilimumab）在广泛期SCLC中ORR达35%，且中位总生存期（OS）延长至10.2个月（较历史数据6.5个月显著提高）。实体瘤：联合策略的“攻坚区”与“突破区”消化道肿瘤-胃癌/胃食管结合部腺癌：Claudin18.2CAR-T联合PD-1抑制剂（如Sintilimab）在晚期胃癌中ORR达46.7%，且Claudin18.2高表达患者ORR达60%；-肝癌：GPC3CAR-T联合TGF-β抑制剂在晚期肝癌中ORR达30%，且患者AFP水平显著下降，部分患者实现转化切除。实体瘤：联合策略的“攻坚区”与“突破区”其他实体瘤-黑色素瘤：TIL联合CTLA-4抑制剂在晚期黑色素瘤中ORR达52%，且10%患者实现5年无病生存；-神经母细胞瘤：GD2CAR-T联合IL-15在复发/难治性神经母细胞瘤中ORR达40%，且高危患者2年EFS达35%。联合策略的临床应用挑战：个体化与精细化尽管联合策略展现出广阔前景，但在临床应用中仍面临三大挑战：1.患者选择：如何通过生物标志物（如肿瘤突变负荷TMB、PD-L1表达、抗原表达谱）筛选优势人群？例如，CAR-T联合ICI更适合PD-L1高表达、抗原高表达的患者；2.给药时序：是“先细胞治疗再免疫治疗”还是“反之”？临床前研究显示，CAR-T后7-14天给予ICI可避免CRS过度激活，同时最大化协同效应；3.毒性管理：联合治疗的毒性叠加（如CRS+免疫性肺炎）如何应对？需建立多学科协作（MDT）团队，通过托珠单抗（抗IL-6R）治疗CRS，糖皮质激素控制irAEs。05联合策略面临的挑战与突破方向联合策略面临的挑战与突破方向细胞治疗与免疫治疗的联合虽已取得显著进展，但距离“普及化”和“精准化”仍有距离，需从基础研究、技术革新和临床转化三个维度突破瓶颈。基础研究：深化机制认知，指导联合设计当前联合策略仍存在“经验化”设计，缺乏对肿瘤免疫微环境的深度解析。未来需通过以下研究突破：011.单细胞测序技术：解析联合治疗前后肿瘤微环境中免疫细胞（T细胞、TAMs、CAFs等）的动态变化，识别关键调控节点（如特定耗竭性T细胞亚群）；022.类器官模型：构建患者来源的肿瘤类器官（PDOs），在体外模拟联合治疗效应，预测个体化疗效；033.多组学整合：结合基因组（抗原突变）、转录组（免疫基因表达谱）、蛋白组（免疫检查点分子）数据，建立“疗效预测模型”，指导个体化联合方案选择。04技术革新：优化细胞产品与联合工具现有细胞治疗产品的局限性（如制备复杂、成本高、实体瘤效果差）和联合工具的不足（如细胞因子毒性、BsAb半衰期短）需通过技术创新解决：1.“现货型”细胞治疗：通过基因编辑（如CRISPR/Cas9敲除TCR和HLA-I）开发通用型CAR-T（UCAR-T），解决个体化制备的瓶颈；2.ArmoredCAR-T：在CAR-T中表达免疫调节分子（如PD-1单链抗体、IL-15），实现“自分泌”协同，减少全身毒性；3.智能递送系统：开发肿瘤微环境响应型纳米载体，包裹细胞因子或BsAb，实现局部缓释，提高生物利用度并降低全身毒性。临床转化：规范试验设计与风险管控联合策略的临床转化需解决“循证医学证据不足”和“安全性管理缺失”问题：1.临床试验设计：采用“篮子试验”（BasketTrial）设计，探索同一联合策略在不同瘤种中的疗效；采用“平台试验”（PlatformTrial），动态优化联合方案（如剂量、时序）；2.真实世界研究（RWS）：通过多中心RWS验证联合策略在广泛人群中的有效性和安全性，补充随机对照试验（RCT）的不足；3.毒性管理指南：制定联合治疗毒性管理的专家共识，建立CRS、irAEs的分级标准和处理流程，降低治疗风险。06未来展望：从“联合治疗”到“整合治疗”的进化未来展望：从“联合治疗”到“整合治疗”的进化细胞治疗与免疫治疗的联合正从“策略叠加”向“系统整合”进化，未来将呈现三大趋势：多模式整合：细胞治疗+免疫治疗+传统治疗03-靶向治疗（如抗血管生成药物）可改善肿瘤缺氧微环境，提高CAR-T浸润，与免疫治疗形成协同。02-放疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，与CAR-T联合可增强“原位疫苗”效应；01未来的肿瘤治疗将不再是“单打独斗”，而是细胞治疗（精准靶向）、